ALPHAGAN 0,2 % (2mg/ml), collyre en solution - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ALPHAGAN 0,2 % (2 mg/ml), collyre en solution

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Tartrate de brimonidine (R,R)........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........2,0 mg pour 1 ml de solution.

Quantité correspondant à brimonidine base.........­.............­.............­.............­.............­.............1,3 mg

Excipient(s) à effet notoire : chlorure de benzalkonium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Collyre en solution.

Solution limpide, jaune-vert à légèrement jaune-vert.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Réduction de la pression intraoculaire élevée (PIO) chez les patientsayant un glaucome à angle ouvert ou une hypertension oculaire.

· En monothérapie chez les patients présentant une contre-indication auxbêtabloquants à usage local.

· En association à d'autres traitements diminuant la pression intraoculairedans le cas où une monothérapie ne permet pas d'atteindre la PIO cible (voirrubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Dosage recommandé chez l'adulte (y compris le patient âgé)

La posologie recommandée est d'une goutte d'ALPHAGAN deux fois par jour dansl'œil ou les yeux atteint(s), les deux instillations devant être espacéesd'environ 12 heures. L'utilisation du collyre chez les patients âgés nerequiert aucune adaptation posologique.

Utilisation en cas d'insuffisance rénale ou hépatique

ALPHAGAN n'a pas été étudié chez les patients ayant une insuffisancerénale ou hépatique (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Il n'a pas été conduit d'études cliniques chez les adolescents (12 à17 ans).

ALPHAGAN n'est pas recommandé chez les enfants en dessous de 12 ans et estcontre indiqué chez les nouveau-nés et les nourrissons (moins de 2 ans) (voirrubriques 4.3, 4.4, 4.9). Des effets indésirables sévères ont étérapportés chez les nouveau-nés. Chez les enfants âgés de 2 à 12 ans, lasécurité et l'efficacité d'ALPHAGAN n'ont pas été établies.

Comme c'est le cas avec tous les collyres, afin de réduire une possibleabsorption systémique, il est recommandé de comprimer le sac lacrymal auniveau du canthus interne (point d'occlusion) pendant une minute. Ceci doitêtre fait immédiatement après l'instillation de chaque goutte. Cela pourraitentrainer une diminution des effets indésirables systémiques et uneaugmentation de l'activité locale. Pour éviter la contamination de l'œil oudu collyre, ne laissez pas l'embout du flacon entrer en contact avec unequelconque surface.

En cas d'utilisation de plusieurs produits ophtalmiques à usage local, lesinstillations des différents produits doivent être espacées de 5 à15 minutes.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Nouveau-nés et nourrissons (moins de 2 ans) (voir rubrique 4.8).

· Patients recevant un traitement inhibiteur de la mono-amine oxydase (IMAO)et patients sous antidépresseurs affectant la transmission noradrénergique(par exemple antidépresseurs tricycliques et miansérine).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Troubles cardiaques

Une attention particulière est nécessaire chez les patients atteints d'unemaladie cardio-vasculaire sévère ou instable et incontrôlée.

Troubles oculaires

Lors des essais cliniques, certains patients (12,7 %) ont présenté uneréaction de type allergique oculaire avec ALPHAGAN (voir rubrique 4.8). En casde réactions allergiques, le traitement avec ALPHAGAN doit être arrêté.

Des réactions d’hypersensibilité oculaires retardées ont étérapportées avec ALPHAGAN 0,2 %, certaines étaient associées à uneaugmentation de la pression intra-oculaire.

Troubles vasculaires

ALPHAGAN doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant dedépression, d'insuffisance cérébrale ou coronarienne, de phénomène deRaynaud, d'hypotension orthostatique ou de thromboangéite oblitérante.

Insuffisance rénale et hépatique

ALPHAGAN n’a pas été étudié chez les patients présentant des troubleshépatiques ou rénaux. Une attention particulière est nécessaire en cas detraitement de ces patients.

Chlorure de benzalkonium

Le chlorure de benzalkonium, agent conservateur présent dans ALPHAGAN, estsusceptible d'entraîner une irritation oculaire, des symptômes de sécheresseoculaire et peut endommager le film lacrymal et la surface cornéenne. Lespatients doivent retirer les lentilles de contact avant l’utilisation ducollyre et attendre au moins 15 minutes avant de les remettre. Le chlorure debenzalkonium est susceptible de colorer les lentilles de contact souples. Lespatients doivent éviter la mise en contact avec les lentilles de contactsouples.

ALPHAGAN doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant desécheresse oculaire et chez les patients dont l’état de la cornée pourraitêtre endommagé. Les patients doivent faire l’objet d’un suivi en casd’utilisation prolongée.

Les enfants de deux ans ou plus, en particulier ceux âgés de 2 à 7 anset/ou de poids inférieur ou égal à 20 kg, doivent être traités avecprécaution et étroitement surveillés en raison de l’incidence élevée etde la sévérité de la somnolence (voir rubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

ALPHAGAN est contre-indiqué chez les patients traités par inhibiteurs de lamonoamine oxydase (IMAO) et chez les patients traités par antidépresseur­saffectant la transmission noradrénergique (ex : antidépresseurs tricycliqueset miasérine) (Voir rubrique 4.3).

Bien qu’il n’y ait pas d'étude spécifique des interactionsmé­dicamenteuses avec ALPHAGAN, la possibilité d'un effet additif oupotentialisateur en cas de prise de dépresseurs du système nerveux central(alcool, barbituriques, opiacés, sédatifs ou anesthésiques) doit être priseen compte.

On ne dispose d'aucune information concernant le niveau des catécholamines­circulantes après l’instillation d'ALPHAGAN. En conséquence, il convient defaire preuve de vigilance avec les patients prenant des médicaments risquantd'affecter le métabolisme et la fixation des amines circulantes (ex :chlorpromazine, méthylphénidate, réserpine).

Après l’instillation d'ALPHAGAN, on a observé chez quelques patients desdiminutions de la tension artérielle non significatives du point de vueclinique. Il convient d’être vigilant en cas de prise concomitanted’AL­PHAGAN et d'antihypertenseurs et/ou de glucosides cardiotoniques.

Une attention particulière est recommandée lors de l’instauration (ou dela modification de la posologie) d’un traitement systémique concomitant(quelle que soit la forme pharmaceutique) susceptible d'interagir avec desagonistes α-adrénergiques ou d’interférer avec leur activité, tels que lesagonistes ou antagonistes des récepteurs adrénergiques (ex : isoprénaline,pra­zosine).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La sécurité d'utilisation chez la femme durant la grossesse n'a pas étéétablie. Lors des études chez l’animal, le tartrate de brimonidine n’a pasprovoqué d’effet tératogène. Chez le lapin, le tartrate de brimonidine, àdes concentrations plasmatiques supérieures à celles obtenues lors dutraitement chez l’homme, a provoqué des pertes plus importantes lors de lapériode de préimplantation et une réduction de la croissance postnatale.ALPHAGAN ne doit être utilisé que lorsque les bénéfices potentiels pour lamère dépassent les risques potentiels encourus par le fœtus. Pour réduirel’absorption systémique, voir rubrique 4.2.

Il n’a pas été établi si la brimonidine est excrétée dans le lait dela femme. Le produit est excrété dans le lait des rates allaitantes. ALPHAGANne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

ALPHAGAN est susceptible de causer une certaine fatigue et/ou somnolencepouvant altérer la capacité à conduire ou à utiliser des machines. ALPHAGANest susceptible d’entraîner une vision trouble ou anormale pouvant altérerla capacité à conduire ou à utiliser des machines en particulier la nuit ouen cas de réduction de la luminosité. Le patient doit attendre la disparitionde ces symptômes avant de conduire ou d’utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les événements indésirables les plus communément rapportés sontsécheresse buccale, hyperhémie oculaire, sensations de brûlure ou sensationsde picotement, survenant chez 22 à 25 % des patients. Ils sont généralementtran­sitoires et rarement assez sévères pour nécessiter l’arrêt dutraitement.

Dans les études cliniques, des symptômes de réactions allergiques sontapparus chez 12,7 % des patients (entraînant l’arrêt du traitement chez11,5 % des patients) et sont survenus dans les 3 à 9 mois de traitement chezla majorité des patients.

Dans chaque catégorie, les effets indésirables sont présentés dansl’ordre décroissant de gravité. Pour classer la fréquence des effetsindésirables les terminologies suivantes ont été utilisées : trèsfréquents (³1/10) ; fréquents (³1/100, <1/10) ; peu fréquents(³1/1 000, <1/100); rares (³1/10 000, <1/1 000) ; très rares(<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

Affections du système immunitaire

Peu fréquents : réactions allergiques systémiques.

Affections psychiatriques

Peu fréquent : dépression.

Très rare : insomnie.

Affections du système nerveux

Très fréquents : maux de tête, somnolence.

Fréquents : vertiges, goût anormal.

Très rare : syncope.

Affections oculaires

Très fréquents :

· Irritation oculaire (hyperhémie, brûlures et picotements, prurit,sensation de corps étranger, follicules conjonctivaux).

· Vision trouble.

· Blépharite allergique, blépharoconjon­ctivite allergique, conjonctivite­allergique, réaction allergique oculaire et conjonctivite folliculaire.

Fréquents :

· Irritation locale (hyperhémie et œdème de la paupière, blépharite,œdème et sécrétions conjonctivaux, douleur oculaire et larmoiement).

· Photophobie.

· Erosion et coloration cornéennes.

· Sécheresse oculaire.

· Blanchiment conjonctival.

· Vision anormale.

· Conjonctivite.

Très rares :

· Iritis.

· Myosis.

Affections cardiaques

Peu fréquents : palpitations/a­rythmies (incluant bradycardie ettachycardie).

Troubles vasculaires

Très rares : hypertension, hypotension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents : symptômes des voies respiratoires supérieures.

Peu fréquent : sécheresse nasale.

Rare : dyspnée.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : sécheresse buccale.

Fréquent : symptômes gastro-intestinaux.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent : fatigue.

Fréquent : asthénie.

Les effets indésirables suivants ont été signalés après lacommercialisation d’ALPHAGAN. Sachant qu’ils ont été rapportés sur labase des notifications spontanées, une estimation de leur fréquence n’a puêtre effectuée.

Fréquence indéterminée :

Affections oculaires

· Irido-cyclite (uvéite antérieure).

· Prurit des paupières.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

· Réaction cutanée incluant érythème, œdème facial, prurit, rash etvasodilatation.

Dans des cas où la brimonidine a été utilisée dans le cadre du traitementmédical d’un glaucome congénital, des symptômes de surdosage à labrimonidine tels que perte de conscience, léthargie, somnolence, hypotension,hy­potonie, bradycardie, hypothermie, cyanose, pâleur, dépression respiratoireet apnée ont été rapportés chez des nouveau-nés et nourrissons qui avaientreçu de la brimonidine (voir rubrique 4.3).

Dans une étude de phase III d’une durée de 3 mois, chez des enfantsâgés de 2 à 7 ans, présentant un glaucome non contrôlé sousbêta-bloquants, une prévalence importante (55%) de somnolence a étérapportée avec ALPHAGAN utilisé en association. Chez 8% des enfants, celle-ciétait sévère et a conduit à un arrêt du traitement dans 13% des cas.L’incidence de la somnolence a diminué avec l’augmentation de l’âge, enétant minimale dans le groupe de sujets âgés de 7 ans (25%) mais elle étaitplus liée au poids, apparaissant plus fréquemment chez les enfants d’unpoids inférieur ou égal à 20 kg (63%) que chez ceux d’un poids supérieurà 20 kg (25%) (Voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Surdosage ophtalmique (adultes)

Dans de tels cas, les événements rapportés ont été généralementlistés parmi les effets indésirables.

Surdosage systémique résultant d'une ingestion accidentelle (adultes)

Il existe très peu d’information concernant l’ingestion accidentelle debrimonidine chez les adultes. Le seul effet indésirable rapporté à ce jourest l’hypotension. Cet épisode hypotensif a été suivi d’une hypertensionré­actionnelle.

Le traitement d’un surdosage par voie orale repose sur des mesuressympto­matiques et de support. Les voies respiratoires doivent êtresurveillées.

Les cas rapportés de surdosage oral avec d'autres alpha-2-stimulants ontété associés aux symptômes suivants : hypotension, asthénie, vomissements,lét­hargie, sédation, bradycardie, arythmies, myosis, apnée, hypotonie,hypot­hermie, dépression respiratoire et convulsion.

Des notifications d’effets indésirables graves consécutifs àl’ingestion accidentelle d’ALPHAGAN par des enfants ont été publiées ourapportées à Allergan. Les sujets ont présenté des symptômes de dépressiondu système nerveux central (SNC), typiquement coma temporaire ou faible niveaude conscience, léthargie, somnolence, hypotonie, bradycardie, hypothermie,pâleur, dépression respiratoire et apnée, ayant nécessité une admission ensoins intensifs avec intubation si nécessaire. Un rétablissement complet aété rapporté chez tous les sujets, en général dans les 6 à24 heures.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Sympathomimétiques antiglaucomateux, codeATC : S01EA 05

La brimonidine est un agoniste des récepteurs alpha-2 adrénergiques1000 fois plus sélectif pour les récepteurs alpha-2 adrénergiques que pourles récepteurs alpha-1 adrénergiques.

Du fait de cette sélectivité, on observe aucune mydriase nivasoconstriction des microvaisseaux, associée aux xénogreffes de rétinehumaine.

Une administration locale de brimonidine diminue la pression intra-oculaire(PIO) chez l'homme et n'affecte que de façon minime les paramètrescardio-vasculaires ou pulmonaires.

Des données restreintes sur des patients atteints d’asthme bronchiquen’ont pas mis en évidence d’effet néfaste.

ALPHAGAN a un délai d'action rapide, l'effet hypotenseur oculaire maximumest observé deux heures après l'administration. Dans 2 études cliniquesd’un an, les diminutions moyennes de PIO obtenues avec ALPHAGAN étaientapproxi­mativement comprises entre 4 et 6 mmHg.

Des études fluorophotomé­triques menées chez l’animal et chez l’hommesuggèrent que le tartrate de brimonidine possède un double mécanismed'action. On pense qu'ALPHAGAN diminue la PIO en réduisant la formationd'humeur aqueuse et en augmentant l'écoulement de l'humeur aqueuse par la voieuvéosclérale.

Des études cliniques montrent qu’ALPHAGAN est efficace en association auxbêtabloquants à usage local. Des études plus courtes montreraient égalementqu’AL­PHAGAN a un effet additionnel cliniquement significatif sur la baisse dePIO en association à travoprost (6 semaines) et à latanoprost (3 mois).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

a) Caractéristiques générales

Après une administration oculaire d'une solution à 0,2 % deux fois parjour pendant 10 jours, les concentrations plasmatiques étaient faibles (Cmaxmoyenne égale à 0,06 ng/ml). On a observé une légère accumulation dans lesang après de multiples instillations (2 fois par jour pendant 10 jours).L'aire sous la courbe « concentration plasmatique/temps » sur 12 heures àl’état d’équilibre (AUC0–12h) était égale à 0,31 ng.h/ml, parrapport à 0,23 ng.h/ml après la première dose. La demi-vie apparente moyennedans la circulation générale était d'environ 3 heures chez l'homme aprèsadministration locale.

Chez l'homme, le taux de fixation aux protéines plasmatiques de labrimonidine après une administration locale est d'environ 29%.

La brimonidine est liée de façon réversible à la mélanine dans lestissus oculaires, in vitro et in vivo. Après 2 semaines d’instillation­soculaires, les concentrations de brimonidine dans l’iris, le corps ciliaire etla choroïde-rétine, étaient 3 à 17 fois supérieures à celles observéesaprès instillation unique. Il n’y a pas d’accumulation en l’absence demélanine.

L’importance de la liaison avec la mélanine chez l’homme est mal connue.Cependant, aucun effet oculaire néfaste n’a été trouvé lors de l’examenbiomi­croscopique des yeux de patients traités avec ALPHAGAN pendant despériodes allant jusqu’à un an ; de même, aucune toxicité oculairesigni­ficative n’a été trouvée durant une étude de tolérance oculaired’un an chez le singe recevant environ quatre fois la dose recommandée detartrate de brimonidine.

Après administration orale chez l’homme, la brimonidine est bien absorbéeet rapidement éliminée. La plus grande partie de la dose (environ 75 %) aété excrétée dans l’urine sous forme de métabolites en 5 jours ; aucunproduit non métabolisé n’a été détecté dans l’urine.

Des études in vitro, utilisant du foie animal et humain, montrent que lemétabolisme fait largement intervenir l’aldéhyde oxydase et le cytochromeP450. En conséquence, l’élimination systémique semble être due enpriorité à un métabolisme hépatique.

Profil cinétique :

Après une instillation oculaire unique des concentrations 0,08 %, 0,2 % et0,5 %, aucun écart significatif de la linéarité de la cinétiqued’ab­sorption (mesurée par les Cmax plasmatiques et les AUC) n’estobservé.

b) Caractéristiques chez les patients

Chez les patients âgés (sujets de 65 ans ou plus), la Cmax, l'aire sous lacourbe (AUC) et la demi-vie apparente de la brimonidine sont similaires, aprèsune instillation unique, à celles observées chez les adultes jeunes, ce quiindique que l'âge n'influe pas sur l'absorption et l'élimination systémiquesdu produit.

D’après les données d’une étude clinique de 3 mois qui incluait despatients âgés, l’exposition systémique à la brimonidine a été trèsfaible.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et dedéveloppement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de benzalkonium, poly(alcool vinylique), chlorure de sodium, citratede sodium, acide citrique monohydraté, eau purifiée, acide chlorhydrique et/ouhydroxyde de sodium pour ajuster le pH.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture :

· 2 ans pour les flacons de 2,5 ml

· 3 ans pour les flacons de 5 ml et 10 ml

Après ouverture :

· à utiliser dans les 28 jours suivant l'ouverture du flacon

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en polyéthylène de basse densité blanc équipé d'un compte-gouttesde 35µl. Le système de fermeture est, soit un bouchon traditionnel, enpolystyrène, soit un bouchon d'observance (C-Cap).

Flacon de 2,5 ml, 5 ml et 10 ml, par boîte de 1,3 ou 6 unités.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ALLERGAN FRANCE

TOUR CBX

1 PASSERELLE DES REFLETS

92 400 COURBEVOIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 345 472 4 9 : 2,5 ml, en flacon compte-gouttes (PE)

· 34009 345 473 0 0 : 5 ml, en flacon compte-gouttes (PE)

· 34009 345 474 7 8 : 10 ml, en flacon compte-gouttes (PE)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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