ALPRAZOLAM HCS 0,5 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ALPRAZOLAM HCS 0,5 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Alprazolam...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....0,5 mg

Pour un comprimé.

Excipient(s) à effet notoire : chaque comprimé contient 87,31 mg delactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimés rose pâle, marbrés, ronds, biconvexes aux bords biseautés avecune barre de cassure sur une face et avec la marque « 0.5 » gravée surl’autre, de 7 mm de diamètre.

La barre de cassure permet seulement de faciliter la prise du comprimé, ellene le divise pas en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique à court terme de l’anxiété chez l’adultelorque les troubles sont sévères ou invalidants, ou s’ils provoquent unesouffrance excessive chez le patient.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être initié à la dose efficace la plus faible et ladose maximale ne doit pas être dépassée.

Anxiété

La posologie initiale est de 0,75 mg à 1,5 mg par jour, réparti en3 doses égales. Si nécessaire, la dose d’entretien peut être augmentéeprogres­sivement jusqu’à 4 mg/jour, fractionnée en plusieurs prises.

Sujets âgés

Chez les patients âgés et les patients sensibles aux effets sédatifs duproduit, la dose initiale et la dose d'entretien sont de 0,5 mg à 0,75 mg parjour réparti en 2 ou 3 prises. La posologie peut être augmentéeprogres­sivement si nécessaire.

Insuffisance hépatique

La prudence est conseillée lors du traitement de patients souffrantd’in­suffisance hépatique (voir rubrique 4.4). La posologie devra êtreréduite. L’alprazolam est contre-indiqué dans le cas d’insuffisance­hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

La prudence est conseillée lors du traitement de patients souffrantd’in­suffisance rénale (voir rubrique 4.4). La posologie devra êtreréduite.

Population pédiatrique

ALPRAZOLAM HCS ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescentsde moins de 18 ans. La sécurité et l’efficacité n’ont pas étéétablies.

Durée du traitement

Le traitement doit être aussi bref que possible. La durée globale dutraitement ne devrait pas excéder 8 à 12 semaines y compris la période deréduction de la posologie. L’état de patient doit être réévaluérégulière­ment et il pourra être nécessaire de prolonger le traitementau-delà des périodes préconisées en particulier si le patient ne présenteaucun symptôme.

Arrêt du traitement

La posologie doit être réduite progressivement afin d’éviter lessymptômes de sevrage (voir rubrique 4.4). Il est recommandé de réduire ladose quotidienne d’alprazolam à un rythme n’excédant pas 0,5 mg tous lestrois jours. Chez certains patients, il peut être nécessaire de réduire ladose de manière encore plus progressive (0,5 mg par semaine).

Voie orale.

Les comprimés peuvent être pris avec ou sans nourriture et doivent êtreavalés avec une quantité suffisante de liquide.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active, aux benzodiazépines ou àl’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Myasthénie grave.

· Insuffisance respiratoire sévère.

· Syndrome d’apnée du sommeil.

· Insuffisance hépatique sévère.

· Intoxication aigüe à l’alcool ou à d’autres substances agissant surle SNC (par exemple les hypnotiques, les analgésiques, les anti-dépresseurs etles psychotropes).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de l’alprazolam n'ont pas été établieschez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. Par conséquent,l'al­prazolam ne doit pas être utilisé chez ces patients.

Insuffisances rénale et hépatique

La prudence est recommandée lors du traitement de patients présentant uneinsuffisance rénale ou une insuffisance hépatique légère à modérée. Lesbenzodiazépines pouvant favoriser la survenue d’une encéphalopathi­e,l’alprazolam ne doit pas être utilisé pour traiter les patients atteintsd’une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Sujets âgés ou affaiblis

Les benzodiazépines et produits apparentés doivent être utilisés avecprudence chez le sujet âgé, en raison du risque de sédation et/ou d'effetmyorelaxant qui peuvent favoriser les chutes, avec des conséquences souventgraves dans cette population. Il est recommandé d’utiliser la plus faibledose efficace chez les sujets âgés et/ou chez les sujets affaiblis afind’éviter la survenue d’une ataxie ou d’une sédation trop importante.

L’alprazolam peut provoquer une faiblesse musculaire. Par conséquent, unesurveillance particulière est indispensable chez les patients présentant uneataxie cérébelleuse ou spinale.

Insuffisance respiratoire chronique

Chez les patients atteints d’insuffisance respiratoire chronique, une doseplus faible sera administrée, en raison de l’éventualité d’unedépression respiratoire.

Antécédents d’alcoolisme ou de toxicomanie

Les benzodiazépines doivent être utilisées avec une extrême prudence chezles patients ayant des antécédents d'abus d'alcool ou de drogue (voirrubrique 4.5).

Dépression/Anxiété

Chez les sujets présentant une dépression majeure ou une anxiétéassociée à une dépression, les benzodiazépines et les produits apparentésne doivent pas être utilisés seuls pour traiter la dépression car ils peuventprécipiter ou augmenter le risque suicidaire. Ainsi, l’alprazolam doit êtreutilisé avec précaution et sa prescription doit être encadrée chez lespatients présentant des signes et symptômes de trouble dépressif ou destendances suicidaires.

Des dépressions auparavant latentes peuvent se manifester, chez les sujetssensibles, durant l’utilisation de benzodiazépine.

Des épisodes d’hypomanie et de manie ont été rapportés en associationavec l’utilisation d’alprazolam chez des patients atteints dedépression.

Psychoses

Les benzodiazépines ne sont pas efficaces pour le traitement de premièreintention des psychoses.

Glaucome aigüe à angle fermé

En raison de la survenue possible d’effets indésirablesan­ticholinergiqu­es, les benzodiazépines doivent être utilisées avec unegrande prudence chez les patients atteints de glaucome à angle fermé en phaseaiguë ou chez les patients y étant prédisposés.

L’utilisation concomitante de l’alprazolam et d’opioïdes peutentraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès.En raison de ces risques, la prescription concomitante de sédatifs tels que lesbenzodiazépines ou médicaments apparentés comme l’alprazolam avec desopioïdes doit être réservée aux patients pour lesquels d’autres options detraitement sont impossibles. Si la décision a été prise de prescrire del’alprazolam en concomitance avec des opioïdes, la dose efficace la plusfaible doit être utilisée et la durée du traitement doit être la plus courtepossible (voir aussi la recommandation posologique générale dans larubrique 4.2).

Les patients doivent être étroitement suivis au niveau des signes etsymptômes de dépression respiratoire et de sédation. Dans cette optique, ilest vivement recommandé d’informer les patients et leurs prestataires desoins (si applicable) d’être conscients de ces symptômes (voirrubrique 4.5).

Une perte d’efficacité des effets hypnotiques des benzodiazépines peutapparaître après une administration répétée durant plusieurs semaines.

L’usage chronique de benzodiazépines peut donner lieu à l’apparitiond’une dépendance physique ou psychologique. Le risque de dépendance augmenteavec la posologie et la durée du traitement. Le risque est également accruchez les patients présentant des antécédents d’alcoolisme ou detoxicomanie. Une pharmacodépendance peut survenir à doses thérapeutiqueset/ou chez des patients sans facteur de risque individualisé. L'association deplusieurs benzodiazépines, quelle qu'en soit l'indication anxiolytique ouhypnotique, risque d'accroître le risque de pharmacodépendance. Des cas d'abusont également été rapportés.

En cas de dépendance physique, un arrêt brutal du traitement peutentraîner des symptômes de sevrage. Ces symptômes peuvent être les suivants: céphalées, myalgie, anxiété importante, tension nerveuse, insomnie,impa­tiences, confusion, irritabilité. Dans les cas sévères, les symptômessuivants peuvent survenir : déréalisation, dépersonnalisation, hyperacousie,en­gourdissements et fourmillements des extrémités, hypersensibilité à lalumière, au bruit et au contact physique, hallucinations, tremblements oucrises épileptiques. Les symptômes du sevrage peuvent se manifester dans lesjours qui suivent l'arrêt du traitement.

Un syndrome transitoire, dont les symptômes avaient initialement motivé letraitement par les benzodiazépines, peut se manifester de façon exacerbée àl’arrêt du traitement. Ce syndrome peut être accompagné d’autresréactions y compris changements d’humeur, anxiété et troubles du sommeil etimpatiences. Le risque de phénomène de sevrage/de rebond étant plus élevésuite à une réduction posologique rapide ou à l'arrêt brutal du traitement,il est recommandé de réduire la dose progressivement.

La durée du traitement doit être aussi brève que possible (voir rubrique4.2), en fonction de l'indication, mais dans les cas d’anxiété, elle ne doitpas dépasser 8 à 12 semaines, y compris la période de réduction de laposologie. L’allongement du traitement n’est envisageable qu’à l’issued’une réévaluation de l’état du patient.

Il peut être important d’informer le patient dès le début du traitementque la durée en sera limitée, et d’expliquer clairement comment la posologiesera progressivement réduite. De plus, il est essentiel de préparer le patientà la survenue de symptômes de rebond, afin d’éviter autant que possibletoute anxiété liée à ces symptômes à la fin du traitement. Dans le cas desbenzodiazépines ayant une demi-vie courte, certains éléments indiquentl’exis­tence de symptômes de sevrage dans l’intervalle entre deuxadministra­tions, notamment en cas de posologie élevée.

Si l’on utilise des benzodiazépines à demi-vie longue, il est importantde mentionner que la prudence impose de ne pas passer à des benzodiazépines àdemi-vie courte, en raison de la survenue possible d’un syndrome desevrage.

Des réactions telles qu’impatience, agitation, irritabilité,a­gressivité, delirium, accès de colère, cauchemars, hallucination­s,psychoses, comportement inapproprié et autres effets comportementaux sont desréactions connues lors d’un traitement par benzodiazépines. Si c’est lecas, l’utilisation de l’alprazolam doit être interrompue. Ces réactionsrisquent davantage de se produire chez les enfants et les sujets âgés.

Les benzodiazépines peuvent induire une amnésie antérograde. L’affectionsurvient le plus souvent quelques heures après l’ingestion du médicament etdonc, pour diminuer le risque de présenter cet effet, les patients doivents’assurer qu’ils pourront bénéficier d’une période de sommeilininterrompu de 7 à 8 heures. Une amnésie antérograde peut survenir, mêmeaux doses thérapeutiques, et le risque augmente à doses élevées.L’amnésie peut s’accompagner d’un comportement inapproprié (voir aussila rubrique 4.8).

ALPRAZOLAM HCS contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Médicaments psychotropes

Étant donné que l'effet dépressif central peut être renforcé,l'al­prazolam doit être utilisé avec prudence lorsqu'il est associé àd'autres dépresseurs du SNC tels que les antipsychotiques (neuroleptiques), leshypnotiques, les anxiolytiques/sé­datifs, certains antidépresseurs, lesantalgiques narcotiques, les médicaments antiépileptiques, les anesthésiantset les antihistaminiques sédatifs. Cependant, en cas de prise des comprimés enassociation avec des antalgiques narcotiques, une potentialisation del’euphorie peut survenir, pouvant donner lieu à une dépendance psychologique­accrue.

+ Alcool

Toute prise d’alcool devra être évitée pendant le traitement parl’alprazolam. L’association avec l’alcool potentialise l’effet sédatifde l’alprazolam.

+ Opioïdes

L’utilisation concomitante de sédatifs tels que les benzodiazépines oules médicaments apparentés comme l’alprazolam avec des opioïdes augmente lerisque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès enraison de l'addition des effets dépresseurs du SNC. La posologie et la duréede l’utilisation concomitante doivent être limitées (voirrubrique 4.4).

+ Clozapine

Il existe un risque accru d’arrêt respiratoire et/ou cardiaque en casd'association avec la clozapine.

+ Myorelaxants

Il est nécessaire d’informer les patients que l’administrati­onconcomitante avec l’alprazolam peut potentialiser l’effet des myorelaxants(risque de chute), en particulier au début de traitement.

+ Inhibiteurs du CYP3A4

L’alprazolam étant métabolisé par le biais de certaines enzymeshépatiques (notamment le complexe CYP3A4), son action est potentialisée parles médicaments qui inhibent ces enzymes. L’alprazolam doit être utiliséavec précaution chez les patients qui prennent des inhibiteurs du CYP3A4, telsque la fluoxétine, le propoxyphène, les contraceptifs oraux, la sertraline oule diltiazem et une réduction posologique peut être envisagée.

Les données émanant d’études cliniques réalisées avec l’alprazolam,d’é­tudes in vitro avec l’alprazolam et d’études cliniques menées avecdes médicaments métabolisés de la même manière que l’alprazolam ontrelevé des degrés variables d’interaction et des interactions possibles avecl’alprazolam pour un certain nombre de médicaments.

L’itraconazole, puissant inhibiteur du CYP3A4, augmente l’ASC et prolongela demi-vie d’élimination de l’alprazolam. Dans une étude au cours delaquelle des volontaires sains ont reçu de l’itraconazole à 200 mg/jour et0,8 mg d’alprazolam, l’ASC de ce dernier a été multipliée par 2 à 3,et la demi-vie d’élimination a été prolongée d'environ 40 heures. Desaltérations ont également été observées au niveau de la fonctionpsycho­motrice, affectée par l’alprazolam. L’itraconazole est susceptible derenforcer les effets de l’alprazolam sur la dépression du SNC, et l’arrêtde l’itraconazole peut atténuer l’efficacité thérapeutique del’alprazolam.

La co-administration d'alprazolam avec des inhibiteurs puissants de la CYP3A4tels que l’itraconazole, la kétoconazole, le voriconazole, le posaconazole etles inhibiteurs de la protéase du VIH n’est pas recommandée. Si uneadministration concomitante d’alprazolam et d’inhibiteur puissant du CYP3A4est nécessaire, la dose d’alprazolam devra être réduit de moitié ouau tiers.

Le traitement par la fluvoxamine prolonge la demi-vie de l’alprazolam de20 à 34 heures, et double la concentration plasmatique d’alprazolam. En casd'association de ces deux médicaments, il est recommandé de n'administrer quela moitié de la dose d'alprazolam.

La fluoxétine a un effet modéré sur le métabolisme de l’alprazolam cequi augmente ses concentrations plasmatiques. En cas d’utilisation­concomitante avec l’alprazolam, la posologie doit être ajustée en raison del’augmentation des effets psychomoteurs de l’alprazolam.

L’érythromycine inhibe le métabolisme de l’alprazolam et augmente sesconcentrations plasmatiques d’environ 50 % ce qui peut conduire à unajustement de la dose.

D’autres inhibiteurs du CYP3A4 peuvent augmenter les concentration­splasmatiques de l’alprazolam tels que la clarithromycine, la télithromycine,le diltiazem ou le fluconazole. La posologie doit être ajustée sinécessaire.

La cimétidine réduit la clairance de l’alprazolam, ce qui peutéventuellement en potentialiser l’effet. L’importance de cette interactionau plan clinique n’a pas encore été déterminée.

+ Inducteurs du CYP3A4

Comme l’alprazolam est métabolisé par le CYP3A4, les inducteurs de cetteenzyme peuvent augmenter le métabolisme de l’alprazolam.

Les interactions impliquant les inhibiteurs de la protéase du VIH (leritonavir) et l’alprazolam sont complexes et dépendent du temps. De faiblesdoses de ritonavir administrées à court terme se sont traduites par uneimportante altération de la clairance de l’alprazolam, un allongement de sademi-vie d’élimination et une augmentation de ses effets cliniques.Tou­tefois, lors d’exposition prolongée au ritonavir, l’induction du CYP3Acompense cette inhibition. Cette interaction nécessitera un ajustement de ladose ou l’arrêt de l’alprazolam.

Les patients qui utilisent simultanément l'alprazolam et la théophyllinepré­sentent des concentrations plasmatiques d'alprazolam nettement inférieuresà celles des patients qui prennent l'alprazolam en monothérapie, probablementen raison de l'induction du métabolisme. La signification clinique de cetteinteraction n'a pas encore été déterminée.

Une étude a montré que la carbamazépine augmente la conversionméta­bolique de l’alprazolam ce qui induit une diminution de son effet. Lasignification clinique de cette interaction n'a pas encore été déterminée.Des effets similaires peuvent survenir en cas d’utilisation de la rifampicineou du millepertuis.

+ Effet de l’alprazolam sur la pharmacocinétique d’autresmédicaments

Une augmentation des concentrations plasmatiques de digoxine a étérapportée en cas d'administration concomitante avec 1 mg d’alprazolam parjour, en particulier chez les sujets âgés (plus de 65 ans). Par conséquent,les patients recevant concomitamment de l’alprazolam et de la digoxine doiventfaire l’objet d’une surveillance étroite afin de déceler tout signe detoxicité à la digoxine.

Le dextropropoxyphène peut inhiber l’action ou réduire la clairance del’alprazolam entrainant une augmentation des concentrations plasmatiques del’alprazolam ce qui augmente son effet. L’administration concomitante avecle dextropropoxyphène doit être évitée.

Au début du traitement par l'alprazolam, l'imipramine et son métabolite, ladéméthylimi­pramine, peuvent atteindre des concentrations plasmatiquessu­périeures de 30 % en raison de l'inhibition du métabolisme.

La néfazodone inhibe l’oxydation de l’alprazolam, médiée par leCYP3A4, cela se traduit par un doublement de la concentration plasmatique del’alprazolam et une augmentation de son action. L’administration de lamoitié de la dose d’alprazolam doit être envisagée.

Interactions à prendre en considération lors de l'ajustement dela dose

Contraceptifs : les contraceptifs peuvent inhiber le métabolisme desbenzodiazépines et l’oxydation de l’alprazolam ce qui conduit à uneaugmentation des concentrations plasmatiques et son effet est renforcé.

L’administration simultanée de l’oméprazole peut diminuer lemétabolisme de l’alprazolam ce qui accentue les concentrations plasmatiqueset l’effet de l’alprazolam.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

De nombreuses données issues d’études de cohorte n’ont pas mis enévidence la survenue d’effets malformatifs lors d’une exposition auxbenzodiazépines au cours du 1er trimestre de la grossesse. Cependant, danscertaines études épidémiologiques cas-témoins, une augmentation de lasurvenue des fentes labio-palatines a été observée avec les benzodiazépines­.Selon ces données, l’incidence des fentes labio-palatines chez lesnouveau-nés serait inférieure à 2/1 000 après exposition auxbenzodiazépines au cours de la grossesse alors que le taux attendu dans lapopulation générale est de 1/1 000.

En cas de prise de benzodiazépines à fortes doses aux 2ème et/ou 3èmetrimestre de grossesse une diminution des mouvements actifs fœtaux et unevariabilité du rythme cardiaque fœtal ont été décrits. Un traitement en finde grossesse par benzodiazépines même à faibles doses, peut être responsablechez le nouveau-né de signes d'imprégnation tels qu'hypotonie axiale, troublesde la succion entraînant une faible prise de poids. Ces signes sontréversibles, mais peuvent durer 1 à 3 semaines en fonction de la demi-vie dela benzodiazépine prescrite. A doses élevées, une dépression respiratoireou des apnées, et une hypothermie peuvent apparaître chez le nouveau-né. Parailleurs, un syndrome de sevrage néo-natal est possible, même en l'absence designes d'imprégnation. Il est caractérisé notamment par unehyperexcita­bilité, une agitation et des trémulations du nouveau-né survenantà distance de l'accouchement. Le délai de survenue dépend de la demi-vied'élimination du médicament et peut être important quand celle-ci estlongue.

Compte tenu de ces données, l'utilisation d'alprazolam pendant la grossessepeut être envisagée si les indications thérapeutiques et la posologie sontstrictement respectées.

En fin de grossesse, s'il s'avère réellement nécessaire d'instaurer untraitement par alprazolam, éviter de prescrire des doses élevées et tenircompte, pour la surveillance du nouveau-né, des effets précédemmentdé­crits.

L’alprazolam est excrété dans le lait maternel à faible concentration,Tou­tefois, l'utilisation de ce médicament pendant l’allaitement estdéconseillée.

Aucune donnée concernant les effets sur la fertilité chez l’homme n'estdisponible. L’alprazolam n’altère pas la fécondité chez les rats (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

ALPRAZOLAM HCS a une influence importante sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

Une sédation, une amnésie, une altération de la concentration et unealtération de la fonction musculaire peuvent influencer négativementl’ap­titude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si ladurée du sommeil est insuffisante, la probabilité d’altération de lavigilance peut être augmentée (voir rubrique 4.5).

Les patients doivent être mis en garde contre la conduite des véhicules oul’utilisation des machines pendant la prise de traitement. Ces effets sontrenforcés par l’alcool (voir rubrique 4.5)

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours du traitementpar l’alprazolam, avec les fréquences suivantes :

· Très fréquent (≥ 1/10) ;

· Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ;

· Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ;

· Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ;

· Très rare (< 1/10 000) ;

· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Effet indésirable identifié après commercialisation

L’utilisation (même à doses thérapeutiques) peut favoriser la survenued’une dépendance physique avec syndrome de sevrage ou de rebond à l’arrêtdu traitement. Une dépendance psychique peut survenir. Des cas d’abus avecles benzodiazépines ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Comme pour les autres benzodiazépines, un surdosage ne devrait pasentraîner de risque vital à moins d'être associé à d'autres agentsdépresseurs du SNC (y compris l'alcool).

Lors de la prise en charge d’un surdosage médicamenteux, il convient degarder à l’esprit que le patient peut avoir absorbé plusieurs produits.

Le surdosage en benzodiazépines se manifeste généralement par différentsdegrés de dépression du système nerveux central, allant de la somnolence aucoma. Dans les cas légers, les symptômes comprennent une somnolence, uneconfusion mentale et une léthargie et, dans les cas plus graves, les symptômespeuvent inclure une ataxie, une hypotonie, une hypotension artérielle, unedépression respiratoire, rarement un coma et très rarement conduireau décès.

Après un surdosage en benzodiazépines administrées par voie orale, lesvomissements devront être induits (dans l'heure qui suit) si le patient estconscient. En alternative, si le patient est inconscient, un lavage gastriqueavec protection des voies aériennes pourra être effectué. S'il n'y a aucunintérêt à vider l'estomac, du charbon activé pourra être administré afinde réduire l'absorption. Une attention particulière doit être portée auxfonctions respiratoires et cardiovasculaires en soins intensifs.

Le flumazénil peut être utile comme antidote.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Psycholeptiques, dérivés desbenzodiazépines, code ATC : N05BA12.

L’alprazolam, comme les autres benzodiazépines, a une forte affinité avecle site de liaison des benzodiazépines dans le cerveau. Les benzodiazépines­facilitent l'inhibition de l'activité des neurotransmetteurs d'acidegamma-butyrique (GABA).

Comme les autres benzodiazépines, outre ses propriétés anxiolytiques, ilpossède également des propriétés sédatives, hypnotiques, myorelaxantes etanticonvulsives.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La biodisponibilité est de l’ordre de 90 %. La prise d’aliments retardel’absorption de l’alprazolam mais ne modifie pas la biodisponibilité. Lepic plasmatique est atteint une à deux heures après administration orale. Laconcentration plasmatique de l’alprazolam est proportionnelle à la doseadministrée.

In vitro, l’alprazolam se lie aux protéines sériques à raison de 70 %.La clairance est approximativement de 1 ml/min/kg. Le volume de distributionest de l'ordre de 1 l/kg.

L’alprazolam peut provoquer ou non une légère induction des systèmesenzyma­tiques. L’alprazolam est majoritairement métabolisé dans le foieprincipalement en métabolites hydroxylés, alpha-hydroxy-alprazolam et4-hydroxy-alprazolam. Ces métabolites sont ensuite glucuroconjugu­és,aboutissant à des substances hydrosolubles éliminées dans les urines.

La demi-vie d’élimination de l’alprazolam est en moyenne de 12 heures.Les métabolites de l’alprazolam sont biologiquement actifs. Leurs demi-viesd’élimination semblent être du même ordre de grandeur que celle del'alprazolam mais en raison de leurs faibles concentrations plasmatiques, ils necontribuent pas à l’activité pharmacologique de l’alprazolam.

Sujets âgés

Chez les sujets âgés, la demi-vie d’élimination peut être prolongée(environ 16 h).

Insuffisances hépatique et rénale

La demi-vie d’élimination moyenne est augmentée en cas d’altération dela fonction hépatique et/ou rénale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez des rats ayant reçu des doses orales de 3, 10 et 30 mg/kg/jour (soit15 à 150 fois la dose journalière maximale recommandée de 10 mg/jour)pendant 2 ans dans le cadre de l'étude de carcinogénicité, une tendance àla survenue plus fréquente et dose-dépendante de cataractes (animaux femelles)et de vascularisations cornéennes (animaux mâles) a été observée. Ceslésions ne sont apparues qu’après 11 mois de traitement.

Lors d’une étude de toxicité à doses élevées par voie orale pendant12 mois, des convulsions ont été observées chez le chien, dont certaines ontété fatales. La pertinence de cette observation chez l’homme n’est pasclairement établie.

L’alprazolam n’a pas de potentiel génotoxique in vitro. L’alprazolamn’a pas généré d’aberrations chromosomales dans l’essai in vivo dumicronoyau jusqu’à la dose testée la plus élevée de 100 mg/kg qui est500 fois plus importante que la dose journalière maximale recommandée de10 mg/jour.

Aucune évidence de cancérogenèse n’a été observée lors d’étudesd’essais biologiques de deux ans avec l’alprazolam chez les rats à desdoses allant jusqu’à 30 mg/kg (soit 150 fois la dose journalière maximalerecommandée de 10 mg/jour chez l’homme) et chez les souris à des dosesallant jusqu’à 10 mg/kg (soit 50 fois la dose journalière maximalerecommandée de 10 mg/jour chez l’homme).

L’alprazolam n’a pas affecté la fertilité chez les rats jusqu’à ladose testée la plus élevée de 5 mg/kg, soit 25 fois la dose journalièremaximale recommandée de 10 mg/jour chez l’homme. Dans les études sur ledéveloppement embryo-fœtal, des doses élevées d'alprazolam ont entraînéune augmentation des anomalies congénitales et de la mort fœtale chez le ratet le lapin. L'exposition prénatale de souris et de rats à desbenzodiazépines, y compris à l'alprazolam, a été associée à deschangements comportementaux chez la progéniture.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, crospovidone (type A), povidone K 25,carmin (E120), stéarate de magnésium (E470b), polysorbate 80.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l’emballage d'origine à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 10, 20, 30, 50 ou 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC<em>Alumini­um).</em>

Boîte de 10 × 1, 20 X 1, 30 × 1, 50 × 1 et 100 × 1 compriméssous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/PE/PVDCA­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

HCS BVBA

H. KENNISSTRAAT 53

B 2650 EDEGEM

BELGIQUE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 666 7 3: Comprimé sous plaquette (PVC/PE/PVDC/­Aluminium),boîte de 10.

· 34009 301 666 9 7: Comprimé sous plaquette (PVC/PE/PVDC/­Aluminium),boîte de 20.

· 34009 301 667 0 3: Comprimé sous plaquette (PVC/PE/PVDC/­Aluminium),boîte de 30.

· 34009 301 667 1 0: Comprimé sous plaquette prédécoupée unitaire(PVC/PE/PV­DC/Aluminium), boîte de 10.

· 34009 301 667 2 7: Comprimé sous plaquette prédécoupée unitaire(PVC/PE/PV­DC/Aluminium), boîte de 20.

· 34009 301 667 3 4: Comprimé sous plaquette prédécoupée unitaire(PVC/PE/PV­DC/Aluminium), boîte de 30.

· 34009 550 609 4 9: Comprimé sous plaquette (PVC/PE/PVDC/­Aluminium),boîte de 50.

· 34009 550 609 5 6: Comprimé sous plaquette (PVC/PE/PVDC/­Aluminium),boîte de 100.

· 34009 550 609 6 3: Comprimé sous plaquette prédécoupée unitaire(PVC/PE/PV­DC/Aluminium), boîte de 50.

· 34009 550 609 7 0: Comprimé sous plaquette prédécoupée unitaire(PVC/PE/PV­DC/Aluminium), boîte de 100.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription limitée à 12 semaines.

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