ALPROSTADIL INTSEL CHIMOS 0,5 mg/ml, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ALPROSTADIL INTSEL CHIMOS 0,5 mg/ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Alprostadil..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........0,5 mg

Pour 1 ml de solution injectable.

Excipient(s) à effet notoire : éthanol

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable en ampoule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Maintien temporaire de la perméabilité du canal artériel jusqu'àl'inter­vention curative ou palliative chez les enfants porteurs d'unecardiopathie congénitale ducto-dépendante, notamment:

Obstacles droits:

· Sténose ou atrésie pulmonaire,

· Atrésie tricuspide,

· Tétralogie de Fallot,

· Transposition des gros vaisseaux.

Obstacles gauches:

· Coarctation de l'aorte,

· Interruption de la crosse de l'aorte,

· Transposition des gros vaisseaux avec septum inter-ventriculaire­intact.

4.2. Posologie et mode d'administration

Important : NE JAMAIS ADMINISTRER LE PRODUIT PAR VOIE INTRA-VEINEUSE DIRECTEET TOUJOURS DILUER PREALABLEMENT.

La voie d'administration recommandée pour Alprostadil INTSEL CHIMOS est uneperfusion intraveineuse dans une grosse veine. Une autre possibilité est celled'un cathéter dont l'embout est placé en regard de l'abouchement du canalartériel, par l'intermédiaire de l'artère ombilicale.

La posologie initiale est de 0,1 microgramme d'alprostadil par kilogramme depoids corporel par minute (0,1 μg/kg/min). Lorsqu'une réponse est obtenue(augmen­tation de la PaO2 dans les obstacles droits, de la pression artériellesys­témique et du pH sanguin dans les obstacles gauches), réduire la posologieminimale permettant le maintien d'une réponse thérapeutique. Ainsi le débitde perfusion peut être réduit de 0,1 à 0,05, puis 0,025 et0,01 m­icrogramme/kg/min. Si la réponse obtenue à la posologie de0,01 μg/kg/min est insuffisante, le débit peut être réaugmenté jusqu'à0,4 μg/k­g/min, bien que, en général, des débits de perfusion plus élevésne produisent pas d'effets plus marqués.

La perfusion est poursuivie jusqu'à ce que l'acte chirurgical puisse êtreréalisé, ce qui n'est, en général, qu'une question d'heures.

L'alprostadil est recommandé chez des enfants âgés de moins de dix jours.Des exceptions peuvent être envisagées si l'utilisation d'un tel traitementparaît justifiée aux yeux du médecin utilisateur.

Jusqu'à présent, aucun fait ne permet de penser que l'évolution delésions inopérables, telles qu'une hypoplasie du ventricule gauche, puisseêtre aggravée par l'utilisation d'alprostadil.

Diluer 1 ml de solution injectable de Alprostadil INTSEL CHIMOS (500 μgd'alpros­tadil) dans du soluté isotonique stérile de chlorure de sodium ou deglucose.

La dilution et le débit de perfusion pour apporter 0,1 μg/kg/min se fontselon le tableau ci-dessous:

Exemple : pour apporter 0,1 μg/kg/min à un enfant pesant 2,5 kg, parl'intervention d'une solution de 1 ml de Alprostadil INTSEL CHIMOS diluée dans100 ml de sérum isotonique :

Débit de perfusion:

0,02 ml/kg/min x 2,5 kg = 0,05 ml/min ou 3,0 ml/heure de solutioncontenant 5 μg/ml d'alprostadil.

Réduire la posologie de 0,1 μg/kg/min à 0,05 μg/kg/min en réduisant ledébit de la pompe lorsque l'effet désiré sur le canal artériel estobtenu.

NE PAS UTILISER LA PREPARATION OBTENUE APRES 24 HEURES.

Tableau de posologie apportant 0,1 microgramme par kg par minute(0,1μg/kg/­min) de Alprostadil INTSEL CHIMOS

Tableau de posologie apportant 0,05 microgramme par kg par minute(0,05 μg/k­g/min) de Alprostadil INTSEL CHIMOS

L'efficacité de l'alprostadil sera appréciée de la façon suivante :

Pour les obstacles droits :

· une augmentation de la PaO2,

· l'observation de l'ouverture du canal artériel lors de la chirurgie ou,éventuellement, l'angiocardio­graphie.

Pour les obstacles gauches :

· une diminution du gradient de pression entre l'artère pulmonaire etl'aorte,

· une augmentation des pouls fémoraux,

· une diminution de l'acidose,

· une augmentation de la diurèse,

· une amélioration de l'insuffisance cardiaque congestive,

· une confirmation de la dilatation du canal artériel parangiocardi­ographie et/ou chirurgie.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Alprostadil INTSEL CHIMOS ne doit être administré que par desprofessionnels de santé avisés, et dans une structure disposant d’une unitéde soins intensifs pédiatriques.

Une apnée peut survenir chez 10–12% des nouveau-nés porteurs d'unecardiopathie congénitale traités par de l’alprostadil (PGE1). L’apnée estle plus souvent observée chez les nouveau-nés cyanosés, en particulier ceuxayant un poids de naissance inférieur à 2.0 kg, et apparait en général aucours de la première heure de perfusion. Par conséquent, l'alprostadil (PGE1)ne doit être utilisé qu'en présence de moyens de réanimationres­piratoire.

Alprostadil INTSEL CHIMOS doit être administré pendant la durée la pluscourte possible et à la posologie la plus faible permettant la réponsethérape­utique attendue. Les risques d’une perfusion d’alprostadil­prolongée devront être évalués en tenant compte des bénéfices possiblespour les nouveau-nés, en raison de leur situation critique.

Des études menées chez des nouveau-nés présentant un ductus arteriosus etdes artères pulmonaires pathologiques, traités par prostaglandine E1, ontmontré des modifications histologiques liées à un effet d’affaiblissementde ces structures. La pertinence spécifique ou clinique de ces résultatsn’est pas démontrée.

Il peut y avoir également une diminution de la musculature de l’artèrepulmonaire après des perfusions prolongées de PGE1, lesquelles peuvent êtrela cause de problèmes lors de l’intervention chirurgicale.

Une prolifération corticale des os longs a été rapportée chez lesnouveau-nés, lors d’une injection à long terme d’alprostadil (PGE1). Chezles enfants, cette prolifération corticale est réversible à l’arrêt dutraitement. Toute perfusion durant plus de 7 jours est à éviter.

En raison de l'inhibition de l'agrégation plaquettaire par lesprostaglandines E1. Alprostadil INTSEL CHIMOS doit être utilisée avecprécaution chez les nouveau-nés (et les enfants en bas-âge) à risqueshémorra­giques.

Alprostadil INTSEL CHIMOS ne doit pas être utilisé chez les nouveau-nés(et les enfants en bas-âge) souffrant d'insuffisance respiratoire (maladie desmembranes hyalines). Un diagnostic différentiel devra toujours être effectuéentre insuffisance respiratoire et cardiopathies cyanogènes (débit pulmonairesanguin diminué).

Si le diagnostic complet n’est pas disponible immédiatement, il devras’orienter sur la présence d’une cyanose (PaO2 inférieure à 40 Torr) etla confirmation d’une diminution du débit pulmonaire sanguin parrayon X.

La pression artérielle devra être contrôlée par un cathéter placé dansl'artère ombilicale, par auscultation ou par Doppler. En cas de chuteimportante de la pression artérielle, le débit de perfusion sera réduitimmédia­tement.

Un affaiblissement de la paroi du ductus arteriosus et de l’artèrepulmonaire a été rapporté principalement lors d’une administration­prolongée de PGE1.

L’administration d’alprostadil chez les nouveau-nés (ou les enfants enbas-âge) peut entrainer une occlusion gastrique secondaire à une hyperplasieantrale. Cet effet serait lié à la durée du traitement ainsi qu’à la dosecumulative de produit. Il conviendra de surveiller étroitement les nouveau-nés(ou enfants en bas-âge) recevant de l’alprostadil pendant plus de 120 heuresaux posologies recommandées pour détecter l’apparition d’une hyperplasieantrale et d’une obstruction gastrique.

Chez les nouveau-nés (ou les enfants en bas-âge) ayant un débit pulmonairediminué, l'augmentation de l'oxygénation du sang est inversementpro­portionnelle à la PaO2 initiale. Ainsi, les patients ayant une PaO2 basse(inférieure à 40 mmHg) répondent mieux à l'alprostadil, alors que ceuxayant une PaO2 élevée (supérieure à 40 mmHg) présentent généralement uneréponse faible. Chez les nouveau-nés (ou les enfants en bas-âge) ayant undébit pulmonaire diminué, l’efficacité de l’alprostadil est mesurée parla surveillance de l’augmentation de l'oxygénation du sang. Chez lesnouveau-nés (ou les enfants en bas-âge) présentant une diminution du débitsystémique, l'action de l'alprostadil est mesurée en surveillantl’é­lévation de la pression artérielle systémique et du pH sanguin.

Ce médicament contient de l’éthanol.

Ce médicament contient 0.788 mg d’alcool (éthanol) par millilitre.

La quantité par millilitre de ce médicament équivaut à moins de20 millilitres de bière ou 8 millilitres de vin.

La petite quantité d'alcool contenue dans ce médicament n'aura aucun effetnotable.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune interaction pouvant survenir entre l’alprostadil et les thérapiesstandard utilisées chez les nouveau-nés (ou les enfants en bas-âge) porteursd'une cardiopathie congénitale n’a été rapportée.

Les thérapies standard comprennent des antibiotiques, tels que lapénicilline ou la gentamicine, des vasopresseurs, tels que la dopamine oul’isoprotérénol, des glycosides cardiotoniques, et des diurétiques tels quele furosémide.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Alprostadil INTSEL CHIMOS n’a pas d’indication chez la femme enceinte.Par analogie avec les autres prostaglandines, Alprostadil INTSEL CHIMOS ne doitpas être administré au cours de la grossesse.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents, concomitants à la perfusiond'al­prostadil, observés chez les nouveau-nés (ou les enfants en bas-âge)porteurs d'une cardiopathie congénitale ducto-dépendante étaient dus auxeffets pharmacologiques du produit.

Les événements indésirables ont été observés et rapportés au cours dutraitement par l’alprostadil (436 nouveau-nés traités) selon lesfréquences suivantes : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à<1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à<­1/1 000) ; très rare (<1/10 000).

* : observée le plus souvent chez les nouveau-nés cyanosés,parti­culièrement ceux ayant un poids de naissance inférieur à 2 kg, etapparaissant généralement au cours de la première heure de perfusion. Ainsi,l’alprostadil ne doit être utilisé qu’en présence de moyens deréanimation respiratoire.

: il s’agit du seul effet indésirable directement lié à la voied’adminis­tration, davantage fréquent lors d’une administration par voirintra-artérielle.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Apnée, bradycardie, fièvre, hypotension et flush peuvent être lessymptômes d'un surdosage par Alprostadil INTSEL CHIMOS. Si une apnée ou unebradycardie apparaît, la perfusion devra être interrompue et un traitementapproprié sera mis en route. Des précautions seront prises si la perfusion estreprise. Si une fièvre ou une hypotension apparaît, le débit de la perfusionsera réduit jusqu'à ce que les symptômes régressent. Le flush est engénéral dû au mauvais positionnement du cathéter intra-artériel, maiss’apaise lors du repositionnement de l’embout du cathéter.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Prostaglandines E1, code ATC : C01EA01

L'alprostadil (ou prostaglandine E1) appartient à une famille d'acides grasnaturels ayant des effets pharmacologiques variés. La vasodilatation,l'in­hibition de l'agrégation plaquettaire et la stimulation des muscles lissesde l'intestin et de l'utérus sont parmi les effets les plus notables.

Des injections intraveineuses de 1 à 10 μg d'alprostadil par kg de poidscorporel abaissent la pression sanguine chez les mammifères en réduisant larésistance périphérique.

La baisse de la pression artérielle s'accompagne d'une augmentation réflexedu débit cardiaque. Le muscle lisse du canal artériel est spécialementsen­sible à l'alprostadil et des lambeaux de ductus d'agneau se relâchentsensi­blement en présence du produit. En outre, l'administration d'alprostadilrouvre le ductus déjà fermé chez les rats, lapins et agneauxnouveau-nés.

Ces observations ont entraîné des recherches chez des enfants ayant desmalformations congénitales conduisant à une baisse du débit sanguinpulmonaire ou général et qui nécessitent la présence d'un canal artérielperméable pour obtenir une oxygénation sanguine suffisante et l'irrigation desmuscles inférieurs. Chez les nouveau-nés ayant un débit pulmonaire diminué,l'augmen­tation de l'oxygénation du sang est inversement proportionnelle à laPaO2 initiale.Ainsi, les enfants ayant une PaO2 basse (inférieure à 40 Torr)répondent le mieux à l'alprostadil, alors que ceux ayant une PaO2 élevée(supérieure à 40 Torr) présentent généralement une réponse faible. Chezles nouveau-nés ayant une diminution du débit systémique, l'action del'alprostadil conduit à une diminution du rapport pression artèrepulmona­ire/pression aortique, une élévation du pH lorsqu'existent une acidoseet une élévation de la pression artérielle systémique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'alprostadil, administré par voie orale, n'est pas retrouvé dans lacirculation générale ; il est dégradé en partie dans la lumière intestinale; la fraction absorbée est captée au premier passage dans le foie.

Administré par voie intraveineuse, l'alprostadil disparaît rapidement de lacirculation générale avec une demi-vie de l'ordre de cinq minutes.

L'alprostadil est fixé à plus de 95 % aux protéines plasmatiques maiscette fixation protidique à relativement faible affinité ne limite pas lecaptage tissulaire, puisqu'au premier passage, les poumons captent 70 % del'alprostadil.

L'alprostadil se fixe fortement au niveau du myomètre.

L'alprostadil est éliminé complètement par biotransformation au niveau dedifférents organes, dont les poumons, qui dégradent rapidement l'alprostadilqu'ils ont capté.

Les métabolites sont pharmacologiquement inactifs et excrétés en majoritépar voie rénale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de cancérogénèse à long terme n’ont pas été réalisées.Les tests de mutagénèse n’ont révélé aucun pouvoir mutagène ougénotoxique à l’alprostadil.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Ethanol déshydraté

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur à une température comprise entre 2°Cet 8°C.

Après dilution, la solution doit être utilisée dans les 24 heures suivantsa préparation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 ml en ampoule (verre brun). Boîte de 1.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

INTSEL CHIMOS

1 RUE ROYALE

BUREAUX DE LA COLLINE

BATIMENT D, 9EME ETAGE

92210 SAINT CLOUD

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

573 858–4 ou 34009 573 858 4 2: 1 ml en ampoule (verre brun). Boîtede 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier,

Prescription réservée aux services de réanimation et de chirurgienéonatale.

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