ALPROSTADIL PANPHARMA 0,5 mg/ml, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ALPROSTADIL PANPHARMA 0,5 mg/ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Alprostadil..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....0,5 mg

Pour 1 ml de solution.

Excipient à effet notoire : Ethanol déshydraté (788 mg par ml).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Maintien temporaire de la perméabilité du canal artériel jusqu'àl'inter­vention curative ou palliative chez les enfants porteurs d'unecardiopathie congénitale ducto-dépendante, notamment:

· Obstacles droits:

o sténose ou atrésie pulmonaire,

o atrésie tricuspide,

o tétralogie de Fallot,

o transposition des gros vaisseaux.

· Obstacles gauches:

o coarctation de l'aorte,

o interruption de la crosse de l'aorte,

o transposition des gros vaisseaux avec septum interventricu­laireintact.

4.2. Posologie et mode d'administration

Population pédiatrique

Important: ne jamais administrer le produit par voie intraveineuse directe ettoujours diluer préalablement.

La voie d'administration recommandée pour Alprostadil Panpharma est uneperfusion intraveineuse dans une grosse veine. Une autre possibilité est celled'un cathéter dont l'embout est placé en regard de l'abouchement du canalartériel, par l'intermédiaire de l'artère ombilicale.

· La posologie initiale est de 0,1 μg d'alprostadil par kilogramme depoids corporel par minute (0,1 μg par kg par min). Lorsqu'une réponse estobtenue (augmentation de la PaO2 dans les obstacles droits, de la pressionartérielle systémique et du pH sanguin dans les obstacles gauches), réduirele débit de perfusion afin d'administrer la posologie minimale permettant lemaintien d'une réponse thérapeutique. Ainsi le débit de perfusion peut êtreréduit de 0,1 à 0,05, puis 0,025 et 0,01 μg par kg par min. Si la réponseobtenue à la posologie de 0,01 μg/kg/min est insuffisante, le débit peutêtre réaugmenté jusqu'à 0,4 μg/kg/min, bien que, en général, des débitsde perfusion plus élevés ne produisent pas d'effets plus marqués.

· La perfusion sera poursuivie jusqu'à ce que l'acte chirurgical puisseêtre réalisé, ce qui n'est, en général, qu'une question d'heures.

· L'alprostadil est recommandé chez des enfants âgés de moins de10 jours. Des exceptions peuvent être envisagées si l'utilisation d'un teltraitement paraît justifiée aux yeux du médecin utilisateur.

· Jusqu'à présent, aucun fait ne permet de penser que l'évolution delésions inopérables, telles qu'une hypoplasie du ventricule gauche, puisseêtre aggravée par l'utilisation d'alprostadil.

Voie intraveineuse (Perfusion).

Diluer 1 ml de solution injectable de Alprostadil Panpharma (500 μgd'alpros­tadil) dans une solution isotonique stérile de chlorure de sodium ou deglucose.

La dilution et le débit de perfusion pour apporter 0,1 μg/kg/min se fontselon le tableau ci-dessous:

Exemple: pour apporter 0,1 μg/kg/min à un enfant pesant 2,5 kg, parl'intervention d'une solution de 1 ml de Alprostadil Panpharma diluée dans100 ml de sérum isotonique:

Débit de perfusion:

0,02 ml/kg/min x 2,5 kg = 0,05 ml/min ou 3,0 ml/h de solution contenant5 μg /ml d'alprostadil.

Réduire la posologie de 0,1 μg/kg/min à 0,05 μg/kg/min en réduisant ledébit de la pompe lorsque l'effet désiré sur le canal artériel estobtenu.

Ne pas utiliser la préparation obtenue après 24 heures.

Tableau de posologie apportant 0,1 μg/kg/min de Alprostadil Panpharma:

Tableau de posologie apportant 0,05 μg/kg/min de Alprostadil Panpharma:

L'efficacité de l'alprostadil sera appréciée de la façon suivante:

· Pour les obstacles droits:

o une augmentation de la PaO2,

o l'observation de l'ouverture du canal artériel lors de la chirurgie ou,éventuellement, l'angiocardio­graphie.

· Pour les obstacles gauches:

o une diminution du gradient de pression entre l'artère pulmonaire etl'aorte,

o une augmentation des pouls fémoraux,

o une diminution de l'acidose,

o une augmentation de la diurèse,

o une amélioration de l'insuffisance cardiaque congestive,

o une confirmation de la dilatation du canal artériel parangiocardi­ographie et/ou chirurgie.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active (alprostadil) ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des manifestations osseuses à type d'hyperostose, réversibles aprèsl'arrêt du traitement, ayant été rapportées chez l'animal et l'enfant lorsde traitements supérieurs à douze jours, toute perfusion durant plus de septjours est à éviter.

Alprostadil doit être administré seulement par des professionnels de lasanté bien formés et dans des installations ayant des unités de soinsintensifs pédiatriques.

Une apnée peut survenir pour environ 10–12% des nouveau-nés atteints demalformations cardiaques congénitales, traités avec alprostadil (PGE1).L'apnée est observée plus fréquemment chez les nouveau-nés, en particulierceux d'un poids inférieur à 2,0 kg à la naissance, et apparaîtgénéra­lement lors de la première heure de perfusion. Par conséquent,l'al­prostadil (PGE1) doit être utilisé seulement si une assistanceven­tilatoire est disponible immédiatement.

Alprostadil doit être perfusé pendant la durée la plus courte possible età la dose la plus faible nécessaire pour produire la réponse thérapeutique­souhaitée. Le risque d’une perfusion d'alprostadil sur le long terme doitêtre évalué par rapport aux bénéfices possibles que ces nourrissonsgra­vement malades peuvent obtenir de son administration.

Une étude suggère que l'administration de la PGE1 provoque unaffaiblissement de la paroi du ductus arteriosus rendant possible unefragilisation vasculaire. Il peut y avoir également une diminution de lamusculature de l'artère pulmonaire après des perfusions prolongées de PGE1,lesquelles peuvent être la cause de problèmes lors de l'intervention­chirurgicale. Des études pathologiques du ductus arteriosus (canal artériel)et des artères pulmonaires de nourrissons traités avec PGE1 ont révélé desmodifications histologiques en rapport avec l’affaiblissement de cesstructures. La spécificité ou la pertinence clinique de ces résultats ne sontpas connus.

Une prolifération corticale des os longs a été rapportée chez lesnouveau-nés lors de perfusions d'alprostadil (PGE1) sur le long terme. Laprolifération corticale chez les enfants a régressé après l’arrêtmédicament.

La pression artérielle sera contrôlée périodiquement par un cathéterplacé dans l'artère ombilicale, par auscultation ou par Doppler. En cas dechute importante de la pression artérielle, le débit de perfusion sera réduitimmédia­tement.

Étant donné que la prostaglandine E1 est un puissant inhibiteur del'agrégation plaquettaire, Alprostadil Panpharma sera utilisée avecprécaution chez les nouveau-nés (et nourrissons) à risqueshémorra­giques.

Alprostadil Panpharma ne sera pas utilisée chez les nouveau-nés (ounourrissons) souffrant d'insuffisance respiratoire (maladie des membraneshyalines). Un diagnostic différentiel devra être toujours fait entre lesyndrome de détresse respiratoire et de cardiopathie cyanogène (fluxpulmonaire restreint). Dans le cas où un diagnostic complet n’est pasimmédiatement disponible, le diagnostic doit être basé sur la présence decyanose (pO2 inférieure à 40 Torr) et sur la restriction du flux pulmonairerestreint prouvé par rayons X.

L'administration d'alprostadil chez les nouveau-nés (ou nourrissons) peutentraîner une obstruction de la vidange gastrique secondaire à une hyperplasieantrale. Cet effet semble être lié à la durée du traitement et la dosecumulative du médicament. Les nouveau-nés (ou les nourrissons) recevantalprostadil aux doses recommandées pendant plus de 120 heures, doivent êtresurveillés attentivement pour des signes d'hyperplasie antrale et d'obstructionde la vidange gastrique.

Chez les nouveau-nés (ou nourrissons) ayant un flux sanguin pulmonairediminué, l'augmentation de l'oxygénation est inversement proportionnelle auxvaleurs de pO2 précédentes; c’est-à-dire, des meilleures réponses sontobtenues chez les patients avec des valeurs de pO2 faibles (moins de 40 mm Hg),tandis que les patients avec des valeurs de pO2 élevées (plus de 40 mm Hg)ont généralement une réponse minimale. Chez les nouveau-nés (ou lesnourrissons) avec un flux sanguin pulmonaire diminué, l’efficacitéd’al­prostadil est mesurée en surveillant l'augmentation de l'oxygénation dusang. Chez les nouveau-nés (ou les nourrissons) ayant un flux sanguinsystémique diminué, l'efficacité est déterminée par la surveillance del’augmentation de la pression artérielle systémique et le pH du sang.

Ce médicament contient de l’éthanol. Ce médicament contient 99,9% devolume d'éthanol (alcool), c’est-à-dire jusqu’ à 788 mg par dose.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune interaction médicamenteuse n'a été signalé entre l'alprostadil etla thérapie standard utilisée chez les nouveau-nés (ou les nourrissons) ayantdes malformations cardiaques congénitales.

Le traitement standard comprend des antibiotiques, comme la pénicilline oula gentamicine; des vasopresseurs, comme la dopamine ou l'isoprotérénol;gly­cosides cardiaques; et diurétiques comme le furosémide.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Sans objet.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les réactions indésirables les plus fréquemment observées lors de laperfusion d'alprostadil chez les nouveau-nés (et les nourrissons) ayant unecardiopathie congénitale ducto-dépendante traitée par alprostadil, étaientliées aux effets pharmacologiques du médicament.

Sur un ensemble de 436 observations (nouveau-nés traités), les effetsindésirables ou les événements concomitants à la perfusion d'alprostadil ontété observés et rapportés avec les fréquences suivantes: Très fréquent(³1/10); fréquent (³1/100, <1/10); peu fréquent (³1/1 000, <1/100);rare (³1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000).

* Observée le plus souvent chez les nouveau-nés cyanosés,parti­culièrement ceux ayant un poids de naissance inférieur à 2 kg, etapparaissant généralement au cours de la première heure de perfusion. Ainsi,l'alprostadil ne doit être utilisé qu'en présence de moyens de réanimationres­piratoire.

Celui-ci est le seul effet indésirable directement lié à la voied'adminis­tration, étant plus fréquent lors d'administrati­onintra-artérielle.

Si flush, fièvre (et donc tachycardie), apnée sont vraisemblablement enrapport avec l'alprostadil (disparition par modification de la position ducathéter), d'autres complications peuvent être considérées comme desconséquences de la cardiopathie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Apnée, bradycardie, fièvre, hypotension et flush peuvent être lessymptômes d'un surdosage par Alprostadil Panpharma. Si une apnée ou unebradycardie apparaît, la perfusion devra être interrompue et un traitementapproprié sera mis en route. Des précautions seront prises si on reprend laperfusion. Si une fièvre ou une hypotension apparaît, le débit de laperfusion sera réduit jusqu'à ce que les symptômes régressent. Le flush estgénéralement attribué à un placement incorrect du cathéter intra-artérielet généralement atténué par le repositionnement de la pointe ducathéter.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: PROSTAGLANDINS, code ATC: C01EA01

L'alprostadil (ou prostaglandine E1) appartient à une famille d'acides grasnaturels ayant des effets pharmacologiques variés. La vasodilatation,l'in­hibition de l'agrégation plaquettaire et la stimulation des muscles lissesde l'intestin et de l'utérus sont parmi les effets les plus notables. Desinjections intraveineuses de 1 à 10 μg d'alprostadil par kg de poidscorporel abaissent la pression sanguine chez les mammifères en réduisant larésistance périphérique. La baisse de la pression artérielle s'accompagned'une augmentation réflexe du débit cardiaque. Le muscle lisse du canalartériel est spécialement sensible à l'alprostadil et des lambeaux de ductusd'agneau se relâchent sensiblement en présence du produit. En outre,l'adminis­tration d'alprostadil rouvre le ductus déjà fermé chez les rats,lapins et agneaux nouveau-nés. Ces observations ont entraîné des rechercheschez des enfants ayant des malformations congénitales conduisant à une baissedu débit sanguin pulmonaire ou général et qui nécessitent la présence d'uncanal artériel perméable pour obtenir une oxygénation sanguine suffisante etl'irrigation des muscles inférieurs. Chez les nouveau-nés ayant un débitpulmonaire diminué, l'augmentation de l'oxygénation du sang est inversementpro­portionnelle à la PaO2 initiale. Ainsi, les enfants ayant une PaO2 basse(inférieure à 40 Torr) répondent le mieux à l'alprostadil, alors que ceuxayant une PaO2 élevée (supérieure à 40 Torr) présentent généralement uneréponse faible. Chez les nouveau-nés ayant une diminution du débitsystémique, l'action de l'alprostadil conduit à une diminution du rapportpression artère pulmonaire/pression aortique, une élévation du pHlorsqu'existent une acidose et une élévation de la pression artériellesys­témique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'alprostadil, administré par voie orale, n'est pas retrouvé dans lacirculation générale; il est dégradé en partie dans la lumière intestinale;la fraction absorbée est captée au premier passage par le foie.

Administré par voie intraveineuse, l'alprostadil disparaît rapidement de lacirculation générale avec une demi-vie de l'ordre de 5 minutes.

L'alprostadil est fixé à plus de 95 % aux protéines plasmatiques maiscette fixation protidique à relativement faible affinité ne limite pas lecaptage tissulaire, puisqu'au premier passage, les poumons captent 70 % del'alprostadil.

L'alprostadil se fixe fortement au niveau du myomètre. L'alprostadil estéliminé complètement par biotransformation au niveau de différents organes,dont les poumons, qui dégradent rapidement l'alprostadil qu'ils ont capté. Lesmétabolites sont pharmacologiquement inactifs et excrétés en majorité parvoie rénale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Ethanol déshydraté.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur à une température comprise entre 2°Cet 8°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 ml en ampoule (verre brun), boîte de 1.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PANMEDICA

69/71 AVENUE PIERRE GRENIER

92100 BOULOGNE BILLANCOURT

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 573 905 2 5: 1 ml en ampoule (verre brun), boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

27 octobre 2008

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Médicament à prescription réservée aux spécialistes en réanimation etchirurgie néonatale.

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