ALTEIS 40 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ALTEIS 40 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Olmésartanmédo­xomil........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...40,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipients à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 246,4 mgde lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé, blanc, ovale, marqué d'un « C15 » sur l'unedes faces.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez l’adulte.

Traitement de l’hypertension artérielle chez les enfants et adolescentsâgés de 6 à moins de 18 ans.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

La posologie initiale d'olmésartan médoxomil est de 10 mg par jour en1 prise. Chez les patients insuffisamment contrôlés à cette dose, laposologie d'olmésartan médoxomil peut être augmentée à la posologieoptimale de 20 mg par jour en 1 prise. Si une diminution plus importante de lapression artérielle est nécessaire, la posologie d'olmésartan médoxomil peutêtre augmentée à 40 mg par jour en 1 prise ou l'association à del'hydrochlo­rothiazide (diurétique) peut être envisagée.

L'action antihypertensive de l'olmésartan médoxomil apparaît dans les2 semaines suivant l'instauration du traitement et atteint son maximum après8 semaines de traitement environ. En tenir compte lors de l'adaptationpo­sologique de chaque patient.

Sujets âgés (65 ans et plus)

Dans la plupart des cas, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chezles sujets âgés (voir ci-dessous pour les adaptations posologiques en casd'insuffisance rénale). Si une augmentation jusqu'à la posologie maximale de40 mg par jour s'avère nécessaire, la pression artérielle doit êtreétroitement surveillée.

Insuffisance rénale

Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée(clairance de la créatinine comprise entre 20 et 60 ml/min), la posologiemaximale d'olmésartan médoxomil est de 20 mg par jour en 1 prise, comptetenu de l'expérience limitée des plus forts dosages dans ce groupe depatients. Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairancede la créatinine < 20 ml/min), l'utilisation d'olmésartan médoxomil estdéconseillée (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique légère. Chez les patients ayant une insuffisancehé­patique modérée, la posologie initiale recommandée d'olmésartanmé­doxomil est de 10 mg par jour en 1 prise et la posologie maximale ne doitpas dépasser 20 mg par jour en 1 prise. Une surveillance étroite de lapression artérielle et de la fonction rénale est recommandée chez lespatients insuffisants hépatiques déjà traités par des diurétiques et/ou pard'autres antihypertenseurs.

Il n'y a pas d'expérience de l'utilisation d'olmésartan médoxomil chez lespatients ayant une insuffisance hépatique sévère, aussi elle estdéconseillée dans cette population (voir rubriques 4.4 et 5.2). L'olmésartanmé­doxomil ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une obstructionbiliaire (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

Enfants et adolescents âgés de 6 à moins de 18 ans :

La posologie initiale recommandée d‘olmésartan médoxomil chez lesenfants et adolescents âgés de 6 à moins de 18 ans est de 10 mg par jouren une prise. Chez les enfants dont l’hypertension artérielle n’est passuffisamment contrôlée à cette dose, la posologie d’olmésartan médoxomilpeut être augmentée à 20 mg par jour en une prise. Si une diminution plusimportante de la pression artérielle est nécessaire, la posologied’ol­mésartan médoxomil peut être augmentée jusqu’à un maximum de 40 mgchez les enfants pesant 35 kg et plus. Chez les enfants pesant moins de 35 kg,la dose journalière ne doit pas dépasser 20 mg.

Autre population pédiatrique :

La tolérance et l’efficacité d’olmésartan médoxomil chez les enfantsâgés de 1 à 5 ans n’ont pas été établies. Les données actuellementdis­ponibles sont décrites dans les rubriques 4.8 et 5.1 mais aucunerecomman­dation relative à une posologie ne peut être faite.

L’olmésartan médoxomil ne doit pas être utilisé chez les enfants demoins de 1 an pour des raisons de tolérance et en l’absence de données dansce groupe d'âge.

Pour favoriser l’observance au traitement, il est recommandé de prendreALTEIS chaque jour à la même heure, au cours ou en dehors des repas. Lecomprimé doit être avalé avec une quantité suffisante de liquide (parexemple un verre d’eau). Le comprimé ne doit pas être mâché.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6),

· Obstruction biliaire (voir rubrique 5.2),

· L’association d’ALTEIS à des médicaments contenant de l’aliskirenest contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou uneinsuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypovolémie

Une hypotension symptomatique, en particulier après la première prise, peutsurvenir chez les patients présentant une hypovolémie et/ou une déplétionsodée secondaire à un traitement diurétique intensif, un régime hyposodé,une diarrhée ou des vomissements. Ces anomalies devront être corrigées avanttoute administration d'olmésartan médoxomil.

Autres affections liées à la stimulation du systèmerénine-angiotensine-aldostérone

Chez les patients dont le tonus vasculaire et la fonction rénale dépendentde façon prédominante de l'activité du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant uneinsuffisance cardiaque congestive sévère ou une atteinte rénale sous-jacente,y compris une sténose artérielle rénale), le traitement par d'autresmédicaments agissant sur ce système a été associé à des cas d'hypotensionaiguë, d'hyperazotémie, d'oligurie ou, plus rarement, à des casd'insuffisance rénale aiguë. La survenue de tels effets ne peut être exclueavec les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II.

Hypertension rénovasculaire

Il existe un risque accru d'hypotension sévère et d'insuffisance rénalelorsque les patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénaleou une sténose de l'artère sur un rein fonctionnel unique sont traités pardes médicaments qui agissent sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone.

Insuffisance rénale et transplantation rénale

Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale traitéspar l'olmésartan médoxomil, un contrôle périodique de la kaliémie et de lacréatininémie est recommandé. L'utilisation d'olmésartan médoxomil estdéconseillée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère(clairance de la créatinine < 20 ml/min) (voir rubriques 4.2 et 5.2).Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation d'olmésartanmé­doxomil chez les patients ayant eu une transplantation rénale récente ouchez les patients ayant une insuffisance rénale terminale (clairance de lacréatinine < 12 ml/min).

Insuffisance hépatique

Il n'y a pas d'expérience chez les patients ayant une insuffisancehé­patique sévère, aussi, l'utilisation d'olmésartan médoxomil estdéconseillée dans cette population (voir rubrique 4.2 pour les adaptationspo­sologiques chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère àmodérée).

Hyperkaliémie

L'utilisation de médicaments agissant sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone peut entraîner une hyperkaliémie.

Le risque, qui peut être fatal, est augmenté chez les patients âgés, lespatients atteints d'insuffisance rénale et les patients diabétiques, lespatients traités de façon concomitante par des médicaments susceptiblesd'au­gmenter les taux plasmatiques de potassium et/ou chez les patientsprésentant des événements intercurrents.

Avant d'envisager l'utilisation concomitante de médicaments agissant sur lesystème rénine-angiotensine-aldostérone, le rapport bénéfice-risque doitêtre évalué et d'autres alternatives considérées (voir aussi ci-dessous leparagraphe « Blocage du système rénine-angiotensine-aldostéroneSRAA »).

Les principaux facteurs de risque à considérer pourl'hyperka­liémie sont:

· le diabète, l'insuffisance rénale, l'âge (> 70 ans),

· l'association avec un ou plusieurs médicaments agissant sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone et/ou un traitement de supplémentati­onpotassique. Certains médicaments ou classes thérapeutiques de médicamentssont susceptibles d'entraîner une hyperkaliémie: sels de régime contenant dupotassium, diurétiques épargneurs de potassium, IEC (inhibiteurs de l'enzymede conversion), antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, AINS(anti-inflammatoires non stéroïdiens y compris les inhibiteurs sélectifs dela COX-2), héparine, immunosuppresseurs tels que ciclosporine ou tacrolimus,tri­méthoprime,

· les évènements intercurrents, en particulier une déshydratation, unedécompensation cardiaque aiguë, une acidose métabolique, une dégradation dela fonction rénale, une dégradation subite de la fonction rénale (par exemplelors d'épisodes infectieux), une lyse cellulaire (par exemple lors d'uneischémie aiguë d'un membre, d'une rhabdomyolyse, d'un traumatismeétendu).

Une étroite surveillance de la kaliémie est recommandée chez les patientsà risque.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II(ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémieet d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, ARAII ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et5.1). Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARAII nedoivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Lithium

Comme avec les autres antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II,l'association au lithium est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Sténose des valves aortique ou mitrale, cardiomyopathie hypertrophiqu­eobstructive

Comme avec les autres vasodilatateurs, les patients présentant unrétrécissement aortique ou mitral ou une cardiomyopathie hypertrophiqu­eobstructive devront faire l'objet d'une attention particulière.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondentgéné­ralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition dusystème rénine-angiotensine. L'utilisation d'olmésartan médoxomil est doncdéconseillée chez ces patients.

Entéropathie

De très rares cas de diarrhées chroniques sévères avec perte de poidssubstantielle ont été rapportés chez les patients traités par olmésartanquelques mois à quelques années après le début du traitement, possiblementcausées par une réaction localisée d’hypersensibilité retardée. Lesbiopsies intestinales des patients ont souvent montré une atrophievillo­sitaire. Si un patient traité par olmésartan médoxomil développe cessymptômes, et en l’absence d’autres étiologies apparentes, le traitementpar olmésartan doit être immédiatement arrêté et ne doit pas être repris.Si la diarrhée ne s’améliore pas durant la semaine suivant l’arrêt, leconseil d’un spécialiste (notamment un gastro-entérologue) doit êtreenvisagé.

Différences ethniques

Comme avec tous les autres antagonistes de l'angiotensine II, la diminutionde la pression artérielle sous l'olmésartan médoxomil peut être légèrementplus faible chez les sujets noirs, probablement en raison de la prévalence plusélevée d'un taux de rénine bas dans cette population.

Grossesse

Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne doivent pas êtredébutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par antagonistesdes récepteurs de l'angiotensine II ne soit considéré comme essentiel, il estrecommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier letraitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécuritéétabli pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitementpar antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II doit être arrêtéimmédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (voirrubriques 4.3 et 4.6).

Autres précautions

Comme avec tout antihypertenseur, chez les patients atteints d'une maladiecardiaque ischémique ou d'une maladie ischémique cérébrovasculaire, unediminution trop importante de la pression artérielle peut entraîner uninfarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Effets d'autres médicaments sur l'olmésartan médoxomil

+ Autres antihypertenseurs

L’effet antihypertenseur de l’olmésartan médoxomil peut être majorépar l’utilisation concomitante d’autres antihypertenseurs.

+ Inhibiteurs de l’enzyme de conversion, antagonistes des récepteurs del’angiotensine II et aliskiren

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’évènements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

+ Potassium et diurétiques épargneurs de potassium

Comme avec les autres médicaments modifiant le systèmerénine-angiotensine, l'administration concomitante de diurétiques épargneursde potassium, de suppléments potassiques, de substituts du sel contenant dupotassium ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter les taux depotassium sérique (par exemple l'héparine) peut entraîner une élévation dela kaliémie (voir rubrique 4.4) et est donc déconseillée.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Les AINS (y compris l'acide acétylsalicylique à des doses > 3 g/jour etles inhibiteurs de la COX-2) et les antagonistes des récepteurs del'angiotensine II peuvent avoir une action synergique et diminuer la filtrationglo­mérulaire, pouvant entraîner une insuffisance rénale aiguë. Unesurveillance de la fonction rénale en début de traitement et une hydratationcorrecte du patient sont recommandées. Cette association peut égalementdiminuer l'effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs del'angiotensine II et donc en partie leur efficacité.

+ Colesevelam, agent chélateur des acides biliaires

L’administration concomitante de chlorhydrate de colesevelam, agentchélateur des acides biliaires, réduit l’exposition systémique et laconcentration plasmatique maximale d’olmésartan et réduit la demi-vied’élimination. L’administration d’olmésartan médoxomil au moins4 heures avant l’administration de chlorhydrate de colesevelam diminue lerisque d’interaction médicamenteuse. L’administration d’olmésartanmé­doxomil au moins 4 heures avant la dose de chlorhydrate de colesevelam doitêtre envisagée (voir rubrique 5.2).

+ Autres médicaments

Une légère diminution de la biodisponibilité de l'olmésartan a étéobservée après traitement par antiacides (hydroxyde d'aluminium et demagnésium).

L'administration concomitante de warfarine ou de digoxine n'a pas d'effet surla pharmacocinétique de l'olmésartan.

Effets de l'olmésartan médoxomil sur les autres médicaments

+ Lithium

Des augmentations réversibles de la lithiémie pouvant atteindre des valeurstoxiques ont été rapportées en cas d'administration concomitante de lithiumavec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et lesantagonistes de l'angiotensine II. Par conséquent, l'utilisation concomitantede l'olmésartan médoxomil et du lithium est déconseillée (voir rubrique4.4). Si cette association s'avère nécessaire, une surveillance stricte de lalithiémie est recommandée.

+ Autres interactions

Des études cliniques spécifiques ont été réalisées chez les volontairessains avec la warfarine, la digoxine, l'hydroxyde d'aluminium et de magnésium,l'hy­drochlorothia­zide et la pravastatine. Aucune interaction cliniquementsig­nificative n'a été observée; aucun effet significatif de l'olmésartanmé­doxomil n'a été observé sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamiquede la warfarine ou de la digoxine.

In vitro, l'olmésartan n'a pas montré d'effets inhibiteurs cliniquementsig­nificatifs sur les enzymes du cytochrome P450 humain 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19,2D6, 2E1 et 3A4, et n'a pas ou peu d'effet inducteur sur l'activité ducytochrome P450 chez le rat. De ce fait, aucune étude d'interaction in vivoavec les inhibiteurs et inducteurs connus des enzymes du cytochrome P450 n'aété réalisée. Aucune interaction clinique significative entre l'olmésartanet les médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450, citéesci-dessus, n'est attendue.

Les études d’interactions médicamenteuses n’ont été réalisées quechez l’adulte.

On ignore si les interactions chez les enfants sont similaires à cellesobservées chez les adultes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. Il n'existe pas d'étudesépidé­miologiques contrôlées disponibles concernant l'utilisation des ARAIIau 1er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire à celui des IECpourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement par ARAII ne soitconsidéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes quienvisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En casde diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêtéimmédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d'exposition à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il estrecommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonctionrénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée parARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel en raison du risqued'hypotension (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L'olmésartan est excrété dans le lait de rates allaitantes; maisl'excrétion dans le lait maternel n'est pas connue. En raison de l'absenced'in­formation disponible sur l'utilisation d'ALTEIS au cours de l'allaitement,AL­TEIS est déconseillé. Il est préférable d'utiliser d'autres traitementsayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement,par­ticulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

ALTEIS a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

La possibilité de survenue occasionnelle d’étourdissements ou de fatiguelors du traitement antihypertenseur, pouvant diminuer l’aptitude à réagir,doit être prise en compte.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors du traitementpar ALTEIS sont des céphalées (7,7%), des syndromes grippaux (4,0%) et desétourdissements (3,7%).

Dans les essais cliniques réalisés en monothérapie, versus placebo, leseul effet indésirable imputable, sans équivoque, au traitement était desétourdissements (2,5% sous olmésartan médoxomil et 0,9% sous placebo).

L’incidence des hypertriglycé­ridémies (2,0% versus 1,1%) et del’augmentation de la créatine phosphokinase (1,3% versus 0,7%) étaitlégèrement supérieure sous olmésartan médoxomil que sous placebo.

Tableau listant les effets indésirables

Les effets indésirables observés sous ALTEIS dans les essais cliniques, lesétudes de tolérance après l’autorisation de mise sur le marché et lesnotifications spontanées sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Les définitions suivantes ont été utilisées dans le but de classer parordre de fréquence les effets indésirables : très fréquent (≥1/10),fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1000 à <1/100), rare(≥1/10000 à <1/1000) et très rare (<1/10000).

Des cas isolés de rhabdomyolyse ont été rapportés avec des associationscom­portant des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II.

Informations supplémentaires pour les populations particulières

La tolérance de l’olmésartan médoxomil a été évaluée chez361 enfants et adolescents, âgés de 1 à 17 ans au cours de 2 essaiscliniques. Alors que la nature et la sévérité des événements indésirablessont semblables à celles des adultes, la fréquence des événementsindé­sirables suivants est plus élevée chez les enfants :

– l’épistaxis est un événement indésirable fréquent chez les enfants(≥ 1/100 à < 1/10) qui n'a pas été rapporté chez les adultes.

– au cours des 3 semaines d'étude en double aveugle, l'incidence desétourdissements et des céphalées survenus sous traitement a presque doubléchez les enfants âgés de 6 à 17 ans inclus dans le groupe olmésartanmédoxomil à dose élevée.

Le profil global de tolérance de l’olmésartan médoxomil dans lapopulation pédiatrique ne diffère pas significativement du profil detolérance de l’adulte.

Sujets âgés (65 ans ou plus)

Chez les sujets âgés, la fréquence de l'hypotension est légèrementaugmen­tée, passant de « rare » à « peu fréquente ».

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L'information concernant le surdosage chez l'homme est limitée. L'effet leplus probable lié au surdosage est l'hypotension. En cas de surdosage, lepatient sera étroitement surveillé et un traitement symptomatique seraadministré.

Aucune donnée n'est disponible quant à l'élimination de l'olmésartan pardialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antagonistes de l'angiotensine II, codeATC: C09CA08.

L'olmésartan médoxomil est un antagoniste sélectif puissant desrécepteurs de l'angiotensine II (type AT1) actif par voie orale. Il bloque tousles effets de l'angiotensine II faisant intervenir les récepteurs AT1,indépendamment de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine II.L'antagonisme sélectif des récepteurs de l'angiotensine II (AT1) entraîne uneaugmentation des taux plasmatiques de rénine et des concentration­sd'angiotensi­ne I et II, et une baisse de la concentration plasmatiqued'al­dostérone.

L'angiotensine II est la principale hormone vasoactive du systèmerénine-angiotensine-aldostérone. Elle joue un rôle important dans laphysiopathologie de l'hypertension en agissant au niveau des récepteurs de type1 (AT1).

Chez les patients hypertendus, l'olmésartan médoxomil provoque unediminution dose-dépendante et durable de la pression artérielle. Aucunehypotension liée à la première dose, aucun cas de tachyphylaxie lors del'administration prolongée, ni aucun effet rebond lors de l'arrêt brutal dutraitement n'ont été observés.

L'administration d'une dose quotidienne d'olmésartan médoxomil entraîneune diminution progressive et efficace de la pression artérielle sur24 heures. A dose journalière totale équivalente, l'administration en 1 ou2 prises entraîne la même diminution de la pression artérielle.

Lors d'un traitement continu, la diminution maximale de la pressionartérielle est obtenue 8 semaines après le début du traitement, bien qu'unebaisse significative de la pression artérielle soit déjà observée après2 semaines de traitement. En association avec l'hydrochlorot­hiazide, un effetadditif sur la diminution de la pression artérielle est observé; cetteadministration concomitante étant bien tolérée.

L'effet de l'olmésartan sur la mortalité et la morbidité n'est pasencore connu.

L’étude ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminu­riaPrevention study, Etude d’évaluation de l’olmésartan médoxomil dans laprévention de la microalbuminurie chez les patients diabétiques de type II)réalisée chez 4447 patients diabétiques de type 2, normoalbuminuriques etayant au moins un facteur de risque cardiovasculaire additionnel, a évalué siun traitement par olmésartan médoxomil pouvait retarder l’apparition d’unemicroalbu­minurie. Pendant une période de suivi médiane de 3,2 ans, lespatients ont reçu de l’olmésartan médoxomil ou un placebo en complémentd’autres antihypertenseurs, à l’exception des inhibiteurs de l’enzyme deconversion de l’angiotensine II et des antagonistes des récepteurs del’angiotensi­ne II.

Pour le critère d’évaluation principal, l’étude a démontré uneréduction significative du délai d’apparition d’une microalbuminurie, enfaveur de l’olmésartan médoxomil. Après ajustement sur le niveau depression artérielle, cette réduction du risque n’était plus statistiquemen­tsignificative. 8,2% (178 sur 2160) des patients du groupe traité parl’olmésartan médoxomil et 9,8% (210 sur 2139) des patients du groupeplacebo ont développé une microalbuminurie.

Pour les critères secondaires, des évènements cardiovasculaires sontsurvenus chez 96 patients (4,3%) sous olmésartan médoxomil et chez94 patients (4,2%) sous placebo. L’incidence de la mortalitécardi­ovasculaire était supérieure avec l’olmésartan médoxomil par rapportau placebo (15 patients (0,7%) versus 3 patients (0,1%)), malgré des tauxsimilaires d’accidents vasculaires cérébraux non-fatals (14 patients (0,6%)versus 8 patients (0,4%)), d’infarctus du myocarde non-fatals (17 patients(0,8%) versus 26 patients (1,2%)) et de mortalité non-cardiovascula­ire(11 patien­ts (0,5%) versus 12 patients (0,5%)). La mortalité globale sousolmésartan médoxomil était augmentée en nombre de cas (26 patients (1,2%)versus 15 patients (0,7%)), du fait principalement d’un nombre plus élevéd’évènements cardiovasculaires fatals.

L’étude ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal diseasein Diabetic Nephropathy Trial, Etude d’évaluation de l’olmésartanmé­doxomil en prévention secondaire chez les patients diabétiques atteints denéphropathie) a évalué les effets de l’olmésartan médoxomil sur lesévènements rénaux et cardiovasculaires chez 577 patients, randomisés,japonais et chinois, atteints de diabète de type 2 avec une néphropathieavérée. Pendant une période de suivi médiane de 3,1 ans, les patients ontreçu de l’olmésartan médoxomil ou un placebo en complément d’autresantihy­pertenseurs, y compris des inhibiteurs de l’enzyme de conversion del’angiotensi­ne II.

Le critère d’évaluation principal composite (délai d’apparition dupremier évènement de doublement de la créatininémie, d’insuffisance­rénale terminale et de décès toutes causes confondues) est survenu chez116 patients du groupe olmésartan médoxomil (41,1%) et chez 129 patients dugroupe placebo (45,4%) (HR 0,97 (IC à 95% [0,75 à 1,24]) ; p=0,791). Lecritère cardiovasculaire secondaire composite est survenu chez 40 patientstraités par olmésartan médoxomil (14,2%) et 53 patients traités par placebo(18,7%). Ce critère cardiovasculaire composite incluait les décèscardiovas­culaires chez 10 (3,5%) patients recevant de l’olmésartan médoxomilversus 3 (1,1%) patients recevant le placebo, la mortalité globale chez 19(6,7%) patients versus 20 (7,0%), les accidents vasculaires cérébrauxnon-fatals chez 8 (2,8%) patients versus 11 (3,9%) et les infarctus du myocardenon-fatals chez 3 (1,1%) patients versus 7 (2,5%), respectivement.

Les effets antihypertenseurs de l’olmésartan médoxomil dans la populationpédi­atrique ont été évalués dans une étude randomisée, en double aveugle,contrôlée versus placebo chez 302 patients hypertendus âgés de 6 à17 ans. La population de l'étude était composée d’une cohorte de112 patients noirs et d’une cohorte multi-ethnique de 190 patients, incluant38 patients noirs. L'étiologie de l'hypertension était principalemen­tessentielle (87 % de la cohorte de patients noirs et 67 % de la cohortemulti-ethnique). Les patients de poids de 20 à < 35 kg étaientrandomisés pour recevoir 2.5 mg (faible dose) ou 20 mg (dose élevée)d’olmésartan médoxomil une fois par jour et les patients de poids ≥ 35 kgétaient randomisés pour recevoir 5 mg (faible dose) ou 40 mg (dose élevée)d’olmésartan médoxomil une fois par jour. L’olmésartan médoxomil aréduit significativement la pression artérielle systolique et diastolique defaçon dépendante de la dose ajustée au poids. L’olmésartan médoxomil àfaible dose et à dose élevée a réduit significativement la pressionartérielle systolique de 6.6 et 11.9 mmHg respectivement par rapport àl’état initial. Cet effet a été également observé au cours de la périodede sevrage randomisée de 2 semaines contrôlée versus placebo, où un effetrebond statistiquement significatif a été observé pour les pressionsarté­rielles systolique et diastolique moyennes dans le groupe placebo parrapport au groupe sous olmésartan.

Le traitement a été efficace dans les deux populations pédiatriques avechypertension primaire et hypertension secondaire. Comme observé dans lespopulations adultes, les diminutions de la pression artérielle ont été plusfaibles chez les patients noirs.

Dans la même étude, 59 patients âgés de 1 à 5 ans de poids ≥5 kgont reçu 0.3 mg/kg d’olmésartan médoxomil une fois par jour pendant troissemaines en ouvert puis ont été randomisés pour recevoir l’olmésartanmé­doxomil ou le placebo au cours d’une période en double aveugle. À la finde la seconde semaine de la période de sevrage randomisée, contrôlée versusplacebo, la pression artérielle systolique/di­astolique moyenne était plusbasse de 3/3 mmHg dans le groupe randomisé avec l’olmésartan médoxomilcette différence sur la pression artérielle n'était pas statistiquemen­tsignificative (95 % C.I.-2 à 7/-1 à 7).

Autres informations

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II(ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés etcontrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination withRamipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans AffairsNephropathy in Diabetes)).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARAII, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARAII ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’évènements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les évènementsindé­sirables et certains évènements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'olmésartan médoxomil est une prodrogue.

Au cours de l'absorption par le tractus gastro-intestinal, l'olmésartanmé­doxomil est rapidement transformé par les estérases de la muqueuseintestinale et de la veine porte en métabolite pharmacologiquement actif,l'olmésartan. Aucune trace d'olmésartan médoxomil sous forme inchangée ou deson résidu médoxomil latéral n'a été décelée dans le plasma ou lesselles. La biodisponibilité moyenne absolue d'un comprimé d'olmésartan estde 25,6%.

La concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) d'olmésartan estatteinte dans les 2 heures suivant la prise d'olmésartan médoxomil par voieorale. Après administration orale d'une dose unique, la concentration­plasmatique d'olmésartan augmente de manière quasi linéaire en fonction de ladose jusqu'à 80 mg.

L'alimentation modifiant peu la biodisponibilité de l'olmésartan, celui-cipeut être administré aussi bien au cours qu'en dehors des repas.

Le sexe des patients ne modifie pas de manière cliniquement significative lapharmacocinétique de l'olmésartan.

L'olmésartan se fixe fortement aux protéines plasmatiques (99,7%).Cependant, la significativité clinique des interactions compétitives entrel'olmésartan et les autres médicaments à forte liaison aux protéinesplas­matiques administrés simultanément est faible, comme le confirme l'absenced'in­teraction cliniquement significative entre l'olmésartan médoxomil et lawarfarine. La fixation de l'olmésartan aux cellules sanguines est négligeable.Après administration par voie intraveineuse, le volume de distribution moyenest faible (16–29 l).

La clairance plasmatique totale de 1,3 l/h (Cv 19%) est relativement lentepar rapport au flux sanguin hépatique (90 l/h). Après administration oraleunique d'olmésartan médoxomil radiomarqué 14C, 10 à 16% de laradioactivité sont excrétés dans les urines (en majorité dans les 24 heuressuivant l'administration), le reste étant excrété dans les selles. Sur labase d'une disponibilité systémique de 25,6%, il peut être calculé quel'olmésartan absorbé est éliminé à la fois par voie rénale (40%) et parvoie hépato-biliaire (60%). La totalité de la radioactivité mesurée peutêtre attribuée à l'olmésartan. Aucun autre métabolite n'a été détecté.Le cycle entéro-hépatique de l'olmésartan est minime.

La majeure partie de l'olmésartan étant éliminée par les voies biliaires,son utilisation chez les patients présentant une obstruction des voiesbiliaires est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Après administration orale répétée, la demi-vie terminale d'éliminationde l'olmésartan est de 10 à 15 heures. L'état d'équilibre est atteint dèsles premières doses et aucune accumulation n'a été observée après 14 joursde prises répétées. La clairance rénale est d'environ 0,5–0,7 l/h et estindépendante de la dose.

Pharmacocinétique dans des populations particulières

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de l’olmésartan a été étudiée dans la populationpédi­atrique hypertendue âgée de 1 à 16 ans. La clairance del’olmésartan dans la population pédiatrique était semblable à celle despatients adultes après ajustement en fonction du poids.

Il n'y a pas d’information pharmacocinétique disponible dans la populationpédi­atrique avec insuffisance rénale.

Sujets âgés (65 ans et plus)

Chez les patients hypertendus, à l'état d'équilibre, l'aire sous la courbe(AUC) est augmentée de 35% chez les sujets âgés (65 à 75 ans) et de 44%chez les sujets très âgés (≥ 75 ans) par rapport aux sujets plus jeunes.Cette augmentation pourrait en partie être corrélée à la diminution moyennede la fonction rénale chez cette catégorie de patients.

Insuffisance rénale

Chez les patients insuffisants rénaux, l'AUC à l'état d'équilibre estaugmentée respectivement de 62%, 82% et 179% chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale légère, modérée et sévère, par rapport auxvolontaires sains (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique

Après administration orale unique, les valeurs de l'AUC d'olmésartan sontaugmentées respectivement de 6% et 65% chez les patients ayant une insuffisancehé­patique légère et ceux ayant une insuffisance hépatique modérée parrapport aux volontaires sains. Deux heures après l'administration, la fractionlibre d'olmésartan est respectivement de 0,26%, 0,34% et 0,41% chez lesvolontaires sains, les patients ayant une insuffisance hépatique légère etceux ayant une insuffisance hépatique modérée. Après administration­répétée chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, l'AUCmoyenne de l'olmésartan est encore augmentée de 65% par rapport auxvolontaires sains. Les valeurs moyennes de Cmax de l'olmésartan sont similaireschez les insuffisants hépatiques et chez les volontaires sains. L'olmésartanmé­doxomil n'a pas été évalué chez les patients ayant une insuffisancehé­patique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Interactions médicamenteuses

Colesevelam, agent chélateur des acides biliaires

L’administration concomitante de 40 mg d’olmésartan médoxomil et de3750 mg de chlorhydrate de colesevelam chez des sujets sains a entraîné unediminution de 28 % de la Cmax et une diminution de 39 % de l’AUC del’olmésartan. Des réductions moindres, de 4% et 15% de la Cmax et de l’AUCrespecti­vement, ont été observées lorsque l’olmésartan médoxomil étaitadministré 4 heures avant le chlorhydrate de colesevelam. La demi-vied’élimination de l’olmésartan était réduite de 50 – 52 %,indépendamment du fait que son administration ait été concomitante ouantérieure de 4 heures à l’administration de chlorhydrate de colesevelam(voir rubrique 4.5).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité chronique chez le rat et le chien ont montré queles effets de l'olmésartan médoxomil sont identiques à ceux observés avecles antagonistes des récepteurs AT1 et des IEC: augmentation du taux d'uréesanguine et de la créatinine (du fait des modifications fonctionnelle­sobservées au niveau des reins dues au blocage des récepteurs AT1); diminutionde la masse cardiaque; diminution des cellules de la lignée rouge sanguine(éryt­hrocytes, hémoglobine, hématocrite); signes histologiques d'atteinterénale (altérations régénératrices de l'épithélium rénal,épaissis­sement de la membrane basale, dilatation des tubules). Ces effetsindésirables provoqués par l'effet pharmacologique de l'olmésartanmé­doxomil, sont également survenus au cours des essais précliniques avecd'autres antagonistes des récepteurs AT1 et avec les IEC et peuvent êtreatténués par l'administration orale simultanée de chlorure de sodium. Dansces deux espèces, une augmentation de l'activité rénine plasmatique et unehypertrophi­e/hyperplasie des cellules juxtaglomérulaires rénales ont étéobservées. Ces modifications, caractéristiques d'un effet de classe des IEC etdes autres antagonistes des récepteurs AT1, ne semblent pas avoir d'incidencecli­nique.

Comme pour les autres antagonistes des récepteurs AT1, des culturescellulaires réalisées in vitro montrent que l'olmésartan médoxomil augmentel'incidence des cassures chromosomiques. Aucun effet significatif n'a étéobservé in vivo à des doses orales très élevées allant jusqu'à 2000 mg/kgd'ol­mésartan médoxomil. Les données de génotoxicité suggèrent quel'olmésartan n'a pas de potentiel génotoxique dans les conditionsd'u­tilisation thérapeutique.

Aucun potentiel cancérigène n'a été mis en évidence chez le rat (étudede 2 ans) ni chez la souris (étude de 6 mois chez des souristransgé­niques).

Les études de reproduction chez le rat n'ont pas montré d'effet sur lafertilité ni de signe de tératogénicité. Comme les autres antagonistes del'angiotensine II, une diminution de la survie de la descendance ainsi qu'unedilatation de la cavité pyélique du rein ont été observées en fin degrossesse et pendant l'allaitement. Comme les autres antihypertenseurs, latoxicité est plus élevée chez la lapine que chez la rate gestante; cependant,aucun signe de fœtotoxicité n'a été observé.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimé nu: cellulose microcristalline, lactose monohydraté,hy­droxypropylce­llulose, hydroxypropyl­cellulose à faible substitution,sté­arate de magnésium.

Pelliculage: dioxyde de titane (E171), talc, hypromellose.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 et 10 × 28 comprimés pelliculés sousplaquettes (Polyamide laminé/Alumini­um/PVC/Alumini­um).

10, 50 et 500 comprimés pelliculés sous plaquettes individuelles(Po­lyamide laminé/Alumini­um/PVC/Alumini­um).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG

1, AVENUE DE LA GARE

1611 LUXEMBOURG

LUXEMBOURG

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 362 953 7 7 : plaquette(s) polyamide laminé aluminiumPVC-Aluminium de 14 comprimé(s)

· 34009 362 954 3 8 : plaquette(s) polyamide laminé aluminiumPVC-Aluminium de 28 comprimé(s)

· 34009 372 074 6 1 : plaquette(s) polyamide laminé aluminiumPVC-Aluminium de 30 comprimé(s)

· 34009 362 956 6 7 : plaquette(s) polyamide laminé aluminiumPVC-Aluminium de 56 comprimé(s)

· 34009 372 075 2 2 : plaquette(s) polyamide laminé aluminiumPVC-Aluminium de 84 comprimé(s)

· 34009 372 076 9 0 : plaquette(s) polyamide laminé aluminiumPVC-Aluminium de 90 comprimé(s)

· 34009 362 957 2 8 : plaquette(s) polyamide laminé aluminiumPVC-Aluminium de 98 comprimé(s)

· 34009 565 396 5 9 : plaquette(s) individuelles polyamide laminéaluminium PVC-Aluminium de 50 comprimé(s)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I

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