Ambirix suspension injectable en seringue préremplie – RCP

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Ambirix suspension injectable en seringue préremplie

Vaccin (adsorbé) de l'hépatite A (inactivé) et de l'hépatite B (ADNr) (HAB)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 dose (1 ml) contient :

Virus de l’hépatite A (inactivé)^1,2 720 unités ELISA Antigène de surface du virus de l’hépatite B (ADNr)^3,4 20 microgrammes

¹ Produit sur cellules humaines diploïdes (MRC-5)

² Adsorbé sur hydroxyde d’aluminium, hydraté 0,05 milligrammes Al^{3+ 3} Produit dans des cellules de levure (Saccharomyces cerevisiae) par la technique de l’ADN recombinant

⁴ Adsorbé sur phosphate d’aluminium 0,4 milligrammes Al³⁺

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension injectable.

Ambirix est une suspension blanche trouble.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Ambirix est indiqué chez les enfants et adolescents non immunisés à partir de 1 an et jusqu’à 15 ans révolus dans la protection contre l’infection par les virus de l'hépatite A et de l'hépatite B.

La protection contre les infections par le virus de l’hépatite B peut n’être obtenue qu’après la deuxième dose (voir rubrique 5.1).

De ce fait :

• Ambirix doit être utilisé seulement quand il existe un risque relativement faible d’infection par le virus de l’hépatite B pendant la période de vaccination.
• Il est recommandé qu’Ambirix soit administré dans un cadre où le respect du schéma de vaccination à 2 doses puisse être assuré.

4.2 Posologie et mode d'administration

Posologie

• Dosage

Une dose de 1,0 ml est recommandée pour les sujets à partir de 1 an et jusqu’ à 15 ans révolus.

• Schéma de primo-vaccination

La primo-vaccination comprend 2 doses, la première administrée au jour J0, la seconde entre 6 et 12 mois après la première injection.

Le schéma recommandé doit être respecté. Une fois débutée, la primo-vaccination doit être poursuivie avec le même vaccin.

• Rappel

Dans les situations où une dose de rappel pour l’hépatite A et/ou l’hépatite B est souhaitée, un vaccin monovalent ou combiné peut être administré. La tolérance et l’immunogénicité d’Ambirix administré en rappel après une primo-vaccination en 2 doses n’ont pas été évaluées.

Les données sur la persistance à long terme des anticorps suite à la vaccination avec Ambirix sont disponibles jusqu’à 15 ans après la vaccination (voir section 5.1).

Les titres en anticorps contre le virus de l’hépatite A (anti-VHA) et contre l’antigène de surface de l’hépatite B (anti-HBs) observés après la primo-vaccination avec Ambirix sont de même ordre de grandeur que ceux observés avec les vaccins monovalents.

Des recommandations générales concernant la vaccination de rappel peuvent donc être proposées à partir de l’expérience acquise avec les vaccins monovalents, comme suit.

Hépatite B

La nécessité d’une dose de rappel de vaccin de l’hépatite B chez les sujets sains ayant reçu une primo-vaccination complète n’a pas été établie. Cependant, certains programmes officiels de vaccination incluent une recommandation pour une dose de rappel du vaccin de l’hépatite B, ce qui doit être respecté.

Pour certaines catégories de sujets exposés au VHB (par exemple patients hémodialysés ou immunodéprimés), par précaution, il convient de s’assurer qu’un niveau d’anticorps protecteur ≥ 10 mUI/ml soit maintenu.

Hépatite A

Il n’est pas complètement établi si les sujets immunocompétents qui ont répondu à la vaccination contre l’hépatite A auront besoin de doses de rappel, car la protection en l’absence d’anticorps détectables peut être assurée par la mémoire immunitaire. Les recommandations pour le rappel sont basées sur la supposition que des anticorps sont nécessaires pour la protection.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’Ambirix chez les enfants âgés de moins de 1 an n’a pas été établie. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d'administration

Ambirix doit être injecté par voie intramusculaire, habituellement dans le muscle deltoïdien. Cependant, la face antérolatérale de la cuisse peut être préférée chez les très jeunes sujets.

Exceptionnellement, le vaccin peut être administré par voie sous-cutanée chez les sujets atteints d’une thrombocytopénie ou présentant un risque d'hémorragie. Cependant, cette voie d'administration peut conduire à une moins bonne réponse au vaccin (voir rubrique 4.4).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, ou à la néomycine.

Hypersensibilité après une précédente administration de vaccins contre l’hépatite A et/ou l’hépatite B.

Comme pour tous les autres vaccins, l'administration d’Ambirix doit être reportée chez les patients souffrant d'infection aiguë fébrile sévère.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Comme pour tous vaccins injectables, il est recommandé de disposer d'un traitement médical approprié et d’effectuer une surveillance en cas d'une éventuelle réaction anaphylactique immédiate après l'injection du vaccin.

Une syncope (évanouissement) peut survenir après toute vaccination, voire même avant, en particulier chez les adolescents, comme réaction psychogène à l’injection avec une aiguille. Ceci peut s’accompagner de plusieurs signes neurologiques comme un trouble transitoire de la vision, des paresthésies et des mouvements tonico-cloniques des membres durant la phase de récupération. Il est important que des mesures soient mises en place afin d’éviter des blessures en cas d’évanouissement.

Il est possible que les sujets soient en période d'incubation d'une infection par le virus de l'hépatite A ou le virus de l'hépatite B au moment de la vaccination. Dans de tels cas, l'influence de la vaccination par Ambirix sur la prévention de l'hépatite A ou de l'hépatite B n'est pas connue.

Le vaccin ne protège pas contre l'infection provoquée par les virus de l'hépatite C, ou E ou par d'autres agents pathogènes connus du foie.

Ambirix n'est pas recommandé pour une prophylaxie après exposition au virus (par exemple, piqûre d'aiguille de seringue).

Si une protection rapide contre l’hépatite B est nécessaire le schéma vaccinal standard à 3 doses du vaccin combiné contenant 360 unités ELISA du virus de l’hépatite A inactivé par le formaldéhyde et 10 microgrammes de l’antigène de surface recombinant de l’hépatite B est recommandé. En effet, la proportion de sujets protégée entre la deuxième et la troisième dose du vaccin combiné à 3 doses est plus grande, qu’après une dose unique d’Ambirix. Cette différence s’estompe après la seconde dose d'Ambirix (voir rubrique 5.1 pour les taux de séroprotection).

Il est recommandé de terminer le schéma à 2 doses d’Ambirix avant le début de toute activité sexuelle.

Le vaccin n'a pas été évalué chez des patients immunodéficients. Chez les patients hémodialysés et les patients immunodéficients, la réponse immunitaire attendue peut ne pas être obtenue après la primo-vaccination.

Dans la mesure où une injection intradermique ou une administration intramusculaire dans le muscle fessier peuvent conduire à une moins bonne réponse au vaccin, ces voies d'administration doivent être évitées. Cependant, Ambirix peut être administré exceptionnellement par voie sous-cutanée chez les sujets atteints d’une thrombocytopénie ou à risque d’hémorragie, du fait des saignements possibles après administration intramusculaire chez ces patients.

Ambirix ne doit en aucun cas être administré par voie intravasculaire.

Ce vaccin contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune donnée sur l'administration simultanée d’Ambirix avec des immunoglobulines spécifiques de l'hépatite A ou de l'hépatite B n'est disponible. Cependant, il n'y a pas eu d'effet sur les taux de séroconversion lors de l'administration simultanée des vaccins monovalents contre l'hépatite A ou l'hépatite B avec des immunoglobulines spécifiques. L’administration concomitante d’immunoglobulines peut induire des titres en anticorps plus faibles.

Quand Ambirix a été administré de façon concomitante mais injecté séparément au vaccin combiné diphtérique, tétanique, coquelucheux acellulaire, poliomyélitique inactivé, et Haemophilus influenzae type b (DTPa-IPV+Hib) ou au vaccin combiné rougeole-rubéole-oreillons, dans la 2^ème année de vie, les réponses immunitaires ont été satisfaisantes (voir rubrique 5.1).

L'administration concomitante d’Ambirix avec des vaccins (autres que ceux mentionnés ci-dessus) n'a pas été étudiée. Il est conseillé de ne pas administrer Ambirix en même temps que d’autres vaccins sauf si nécessité absolue.

Les vaccins administrés de façon concomitante doivent toujours être injectés dans des sites différents et de préférence dans des membres différents.

Chez des sujets recevant un traitement immunosuppresseur ou des sujets immunodéficients, il est possible qu’une réponse adéquate ne puisse être obtenue.

4.6 Fécondité, grossesse et allaitement

Grossesse

Ambirix peut être utilisé durant la grossesse seulement si cela est clairement nécessaire, et que les avantages potentiels l’emportent sur les risques éventuels pour le fœtus.

Allaitement

Ambirix ne doit être utilisé pendant l’allaitement seulement si les avantages potentiels l’emportent sur les risques éventuels.

Fécondité

Aucune donnée de fécondité n’est disponible.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Ambirix n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Au cours des études cliniques, 2 029 doses d’Ambirix ont été administrées à 1 027 sujets âgés de 1 an à 15 ans révolus.

Dans 2 études comparatives chez des sujets âgés de 1 an à 15 ans, l’incidence des symptômes locaux et généraux sollicités avec un schéma en deux doses d’Ambirix était globalement similaire à celle observée avec le vaccin combiné contenant 360 unités ELISA de VHA et 10 microgrammes d’AgHBs, avec un schéma en 3 doses.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés après l'administration d’Ambirix sont une douleur et une fatigue, avec une fréquence d’environ 50% et 30% par dose, respectivement.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables locaux et généraux survenus lors de la primo-vaccination par Ambirix ont été classés en fonction de leur fréquence.

Les effets indésirables rapportés sont listés selon les fréquences suivantes : Très fréquent ≥ 1/10

Fréquent ≥ 1/100 et < 1/10

Peu fréquent ≥ 1/1 000 et < 1 100

Rare ≥ 1/10 000 et < 1/1 000 Très rare < 1/10 000

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des études cliniques avec Ambirix.

• Données des essais cliniques

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Très fréquent : perte d’appétit

Affections psychiatriques :

Très fréquent : irritabilité

Affections du système nerveux :

Très fréquent : céphalées

Fréquent : somnolence

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : symptômes gastro-intestinaux

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : Très fréquents : fatigue, douleur et rougeur au site d’injection Fréquents : fièvre, gonflement au site d’injection

Par ailleurs, les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des études cliniques avec d’autres vaccins GlaxoSmithKline combinés contre l’hépatite A et l’hépatite B (administrés en 3 ou 4 doses).

Infections et infestations :

Peu fréquent : infection des voies respiratoires supérieures

Affections hématologiques et du système lymphatique : Rare : lymphadénopathie

Affections du système nerveux :

Peu fréquent : sensation vertigineuse

Rare : paresthésies

Affections vasculaires :

Rare : hypotension

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : diarrhée, nausées

Peu fréquent : vomissements, douleurs abdominales*

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Rare : prurit, éruption cutanée

Très rare : urticaire

Affections musculo-squelettiques et systémiques : Peu fréquent : myalgies

Rare : arthralgies

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Fréquent : malaise, réaction au site d’injection

Rare : frissons, syndrome pseudo-grippal

*se réfèrent à des effets indésirables observés au cours d’études cliniques réalisées avec la formulation pédiatrique

• Données –post-commercialisation

Ces événements étant rapportés via la notification spontanée, il n'est pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours de la surveillance post-commercialisation après une vaccination par Ambirix.

Affections du système immunitaire :

Réactions allergiques incluant des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes

Affections du système nerveux :

Syncope ou malaise vagale secondaire à l’injection, hypoesthésie localisée

Suite à une large utilisation de vaccins GlaxoSmithKline, soit combinés contre l’hépatite A et l’hépatite B, ou soit monovalent contre l’hépatite A ou l’hépatite B, les effets indésirables suivants ont également été rapportés.

Infections et infestations :

Méningite

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Purpura thrombocytopénique, thrombocytopénie

Affections du système immunitaire :

Réactions allergiques incluant des réactions de type maladie pseudo-sérique, œdème de Quincke

Affections du système nerveux :

Sclérose en plaques, encéphalite, encéphalopathie, polynévrite telle que syndrome de Guillain-Barré (avec paralysie ascendante), myélite, convulsions, paralysie, paralysie faciale, névrite, névrite optique, neuropathie

Affections vasculaires :

Vascularite

Affections hépatobiliaires :

Anomalie des tests de la fonction hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Erythème polymorphe, lichen plan

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Arthrite, faiblesse musculaire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Douleur, picotements et sensation de brûlure immédiats au site d’injection.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Des cas de surdosage avec des vaccins combinés contre l’hépatite A et l’hépatite B de GlaxoSmithKline ont été rapportés pendant la surveillance post-commercialisation. Les effets indésirables rapportés après surdosage étaient similaires à ceux rapportés après l'administration normale du vaccin.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Vaccins,Vaccin contre les hépatites, code ATC: JO7BC20.

Mécanisme d’action

Ambirix confère une immunité contre les infections par le virus de l'hépatite A et par le virus de l'hépatite B, ceci en induisant l'apparition d'anticorps spécifiques anti-VHA et anti-HBs.

Etudes cliniques

Réponses immunitaires après primo-vaccination

Dans les études cliniques chez des sujets âgés de 1 à 15 ans révolus, les taux de séropositivité pour les anticorps anti-VHA étaient de 99,1% un mois après la première dose et de 100% après la seconde dose administrée 6 mois plus tard (c.-à-d. au mois 7). Les taux de séropositivité pour les anticorps anti-HBs étaient de 74,2% un mois après la première dose et de 100% après la deuxième dose administrée 6 mois plus tard (c.-à-d. au mois 7). Les taux de séroprotection anti-HBs (titre ≥ 10 mUI/ml) au jour 0 et 6 mois plus tard étaient respectivement de 37,4% et 98,2%.

Dans un essai clinique comparatif mené chez des sujets âgés de 12 à 15 ans révolus, 142 sujets ont reçu 2 doses d’Ambirix et 147 sujets 3 doses (0, 1, 6 mois) du vaccin standard HAB combiné. Ce dernier contenait 360 unités ELISA du virus de l’hépatite A inactivé par le formaldéhyde et 10 microgrammes de l’antigène de surface recombinant de l’hépatite B. Pour les 289 sujets dont l’immunogénicité a pu être évaluée, les taux de séroprotection (SP dans le tableau ci-dessous) contre le virus de l’hépatite B étaient significativement plus élevés au deuxième et sixième mois avec le vaccin combiné à 3 doses qu’avec Ambirix. La réponse immunitaire induite par Ambirix au 7^ème mois (c.-à-d. après un schéma complet de vaccination) n’était pas inférieure à celle obtenue avec le vaccin combiné à 3 doses.

* Contenant 360 unités ELISA du virus de l’hépatite A inactivé par le formaldéhyde et 10 microgrammes de l’antigène de surface recombinant de l’hépatite B

Les réponses immunitaires obtenues un mois après la fin du schéma vaccinal (c’est à dire à 7 mois), dans un essai clinique comparatif mené chez des sujets âgés de 1 à 11 ans révolus sont présentées dans le tableau suivant. Sont aussi présentés les résultats de l’étude réalisée chez des sujets de 12 à 15 ans. Dans les deux études, les sujets ont reçu soit les 2 doses d’Ambirix soit les 3 doses du vaccin HAB combiné (360/10) contenant 360 unités ELISA du virus de l’hépatite A inactivé par le formaldéhyde et 10 microgrammes de l’antigène de surface recombinant de l’hépatite B.

* Contenant 360 unités ELISA du virus de l’hépatite A inactivé par le formaldéhyde et 10 microgrammes de l’antigène de surface recombinant de l’hépatite B

Réponse immunitaire après primo-vaccination selon un schéma à 2 doses à 0 et 12 mois Dans une étude clinique, 102 sujets âgés de 12 à 15 ans révolus ont reçu la deuxième dose d’Ambirix 12 mois après la première dose. Les taux de séropositivité en anticorps anti-VHA étaient de 99.0% et les taux de séropositivité en anticorps anti-HBs étaient de 99.0% au mois 13, avec des taux de séroprotection de 97.0%.

Persistance de la réponse immunitaire

La persistance des réponses immunitaires a été évaluée chez les enfants jusqu’à 15 ans après la primo-vaccination avec Ambirix et est présentée dans le tableau ci-dessous.

Quinze ans après la primo-vaccination des sujets vaccinés aux âges de 12 à 15 ans, les concentrations en anticorps anti-VHA et anti-HBs étaient comparables entre les groupes ayant reçu Ambirix ou ayant reçu un vaccin combiné HAB selon un schéma d’administration à 3 doses (360/10). Dans le groupe Ambirix, une dose d’épreuve d’un vaccin VHB a été administrée à un nombre limité de sujets (n = 8) dont les concentrations en anticorps anti-HBs ont diminué à < 10 mUI/ml. Une réponse anamnestique a été induite chez les 8 sujets.

Vaccinations concomitantes

Lorsque la première dose d’Ambirix était administrée de façon concomitante à une dose de rappel d’un vaccin combiné diphtérique, tétanique, coquelucheux acellulaire, poliomyélitique inactivé, et Haemophilus influenzae type b (DTPa-IPV+Hib) ou à la première dose du vaccin combiné rougeole-rubéole-oreillons, dans la 2^ème année de vie, les réponses immunitaires ont été satisfaisantes.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Sans objet.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues d'études de sécurité générale n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Chlorure de sodium

Eau pour préparations injectables.

Pour les adjuvants, voir rubrique 2.

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C)

Ne pas congeler.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l'abri de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 ml de suspension en seringue préremplie (verre type I) avec un bouchon-piston (caoutchouc butyle) et d’un embout protecteur en caoutchouc.

L’embout protecteur et le bouchon-piston en caoutchouc de la seringue préremplie sont fabriqués avec du caoutchouc synthétique.

Boîtes de 1, 10 et 50, avec ou sans aiguille(s).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Durant le stockage, un dépôt blanc avec un surnageant limpide peut être observé.

Le vaccin doit être remis en suspension avant utilisation. Une fois remis en suspension, le vaccin présente une apparence trouble blanche homogène.

Remettre le vaccin en suspension afin d’obtenir une suspension trouble blanche homogène.

Le vaccin doit être remis en suspension en respectant les étapes suivantes :

1. 1. Tenez fermement la seringue en position verticale dans votre main.
2. 2. Secouez la seringue en la retournant, puis en la remettant dans sa position initiale.
3. 3. Répétez ce geste énergiquement pendant au moins 15 secondes.
4. 4.

   Procédez à une nouvelle inspection du vaccin :

   a. Si le vaccin prend l’apparence d’une suspension trouble blanche homogène, il est prêt

   à l’emploi – l'apparence de la suspension ne doit pas être limpide. b. Si le vaccin ne prend toujours pas l’apparence d’une suspension trouble blanche homogène – retournez-le puis remettez-le dans sa position initiale pendant au moins 15 autres secondes – puis inspectez à nouveau le résultat obtenu.

Le vaccin doit être inspecté visuellement pour mettre en évidence la présence de toute particule étrangère et/ou une apparence physique anormale avant administration. Dans l’un ou l’autre de ces cas, n'administrez pas le vaccin.

Instructions d’utilisation de la seringue préremplie après remise en suspension

Tenir la seringue par le corps de la seringue et non par le piston.

Dévisser l’embout protecteur de la seringue en le tournant dans le sens inverse des aiguilles d’une montre.

Pour fixer l’aiguille, connecter l’embase de l’aiguille sur l’adaptateur Luer Lock et tourner d’un quart de tour dans le sens des aiguilles d’une montre jusqu’à sentir un blocage.

Ne pas tirer le piston en dehors du corps de la seringue. Si cela se produit, ne pas administrer le vaccin.

Instructions d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

GlaxoSmithKline Biologicals s.a.

Rue de l'Institut 89

B-1330 Rixensart, Belgique

8. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/02/224/001

EU/1/02/224/002

EU/1/02/224/003

EU/1/02/224/004

EU/1/02/224/005

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION

Date de la première autorisation : 30 août 2002

Date du dernier renouvellement : 20 Juillet 2012

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.