AMBISOME liposomal 50 mg, poudre pour dispersion pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

AMBISOME liposomal 50 mg, poudre pour dispersion pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

AmphotéricineB­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........50,00 mg

Pour un flacon.

Pour les excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour dispersion pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

AMBISOME est un médicament antifongique indiqué chez l'adulte et l'enfantcomme suit :

· Traitement des infections fongiques invasives à Aspergillus enalternative thérapeutique en cas d'échec ou d'intolérance auvoriconazole.

· Traitement des cryptococcoses neuro-méningées chez le sujet infecté parle VIH et traitement des infections fongiques invasives à Candida, encas :

o d’insuffisance rénale développée sous amphotéricine B définiepar :

§ L’élévation de la créatininémie au-dessus de 220 micromol/l

ou

§ L’abaissement de la clairance de la créatinine au-dessous de25 ml/min.

o d’altération pré-existante et persistante de la fonction rénaledéfinie par :

§ La créatininémie supérieure à 220 micromol/l

ou

§ La clairance de la créatinine inférieure à 25 ml/min.

· Traitement empirique des infections fongiques présumées chez despatients neutropéniques fébriles. Le bénéfice maximum a été observé chezles patients greffés de moelle allogénique, les patients adultes avec uneneutropénie supérieure ou égale à 7 jours à partir de l’introduction del’antifongique, recevant en même temps des agents néphrotoxiques.

· Traitement des leishmanioses viscérales en cas de résistance prouvée ouprobable aux antimoniés.

4.2. Posologie et mode d'administration

· Traitement des infections fongiques invasives à Aspergillus et Candida.La dose recommandée est de 3 mg/kg/jour.

· Traitement des cryptococcoses neuro-méningées chez le sujet infecté parle VIH. La dose recommandée est de 3 mg/kg/jour.

· Traitement empirique des infections fongiques présumées chez despatients neutropéniques fébriles. La dose recommandée est de3 mg/kg/jour.

· Traitement des leishmanioses viscérales : la dose cumulative recommandéeest de 18–24 mg/kg en 6 perfusions : une perfusion par jour pendant 5 joursconsécutifs et une 6ème perfusion le 10ème jour chez l’enfant et le sujetimmunocom­pétent.

· Chez le sujet immunodéprimé, les données sont limitées. Des dosesjusqu’à 40 mg/kg sur 10 à 20 jours consécutifs ont étéadministrées.

En cas d’aggravation de la fonction rénale sous AMBISOME, la poursuite dutraitement doit être discutée en fonction du rapport bénéfice/risqu­eestimé. En l’absence de schéma validé d’adaptation posologique, il estproposé d’abaisser les doses d’AMBISOME à 1,5 mg/kg/jour de manièretransitoire, ou d’espacer temporairement les perfusions.

Enfants

Les études cliniques montrent qu'en pédiatrie les doses sont identiques àcelles utilisées chez l’adulte, rapportées au kilo de poids corporel.

Sujets âgés

Aucune donnée chez le sujet âgé (³ 65 ans) ne permet de recommander unschéma posologique différent de celui de l’adulte.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration dumédicament

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution dumédicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

AMBISOME doit être administré en perfusion intraveineuse stricte de 30 à60 minutes. Si le patient ressent une gêne au cours de cette perfusion, ladurée de la perfusion peut être prolongée. La concentration recommandée pourla perfusion intraveineuse est comprise entre 0,20 mg/ml et 2 mg/mld’AMBISOME.

4.3. Contre-indications

AMBISOME est contre-indiqué chez les patients présentant unehypersensibilité connue à l’amphotéricine B ou à tout autreconstituant.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ce médicament est soumis à prescription hospitalière.

Les premières doses, jusqu'à l'équilibration du traitement, sontadministrées sous surveillance médicale afin de vérifier l'absenced'hy­persensibilité immédiate et de déterminer la posologie et le débitoptimaux.

Les réactions d'hypersensibilité qui peuvent survenir au cours de laperfusion, peuvent revêtir une gravité très variable :

· Réactions mettant en jeu le pronostic vital (comme le chocanaphylactique) : elles sont rares. Dans ce cas, la perfusion doit êtreimmédiatement arrêtée et le patient ne devra plus recevoir d'autre perfusiond'AM­BISOME.

· Réactions généralement non graves : dans ce cas, des mesures deprécaution devront être prises afin de prévenir ou de traiter ces réactionschez les patients recevant AMBISOME. Le recours à une vitesse de perfusion pluslente (sur deux heures) ou l'utilisation de paracétamol, d'antihistami­niques,d'anti­émétiques ou de corticoïdes aux doses usuelles se sont montrésefficaces dans la prévention ou le traitement de ces réactions.

Les études ayant comparé la dose de 3 mg/kg/jour d'AMBISOME à des dosessupérieures (5, 6 ou 10 mg/kg/jour) ont révélé une incidence nettementplus élevée des hausses de la créatininémie, des hypokaliémies et deshypomagnésémies dans les groupes recevant une forte dose.

Une évaluation biologique régulière de l'équilibre électrolytique, enparticulier du potassium et du magnésium, ainsi que des fonctions rénales,hépatiques et hématopoïétiques doit être réalisée. Ceci estparticulièrement important chez les patients recevant en même temps desmédicaments néphrotoxiques (voir rubrique 4.5). En raison des risquesd'hypo­kaliémie, l'administration d'un complément potassique adapté pourraêtre nécessaire pendant le traitement par AMBISOME. En cas d’altérationcli­niquement significative des fonctions rénales ou d'aggravation d'autresparamètres, il conviendra de diminuer la posologie, d'interrompre ou d'arrêterle traitement.

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseilléechez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomal­tase.Pour les patients diabétiques, il faut noter que chaque flacon d’AMBISOMEcontient environ 900 mg de saccharose.

AMBISOME peut se révéler néphrotoxique, l’aggravation significative dela fonction rénale au cours du traitement par AMBISOME doit conduire àdiminuer la posologie ou à interrompre le traitement jusqu’au retour àl’état antérieur ; cette décision doit toutefois tenir compte deséventuels autres traitements pris simultanément par le patient et quipourraient eux-mêmes être néphrotoxiques.

Hémodialyse chronique : l’administration d’AMBISOME ne devra êtrecommencée qu’après la fin de l’hémodialyse. Il n’est pas nécessaired’adapter la posologie chez des patients sous hémofiltration.

Ce médicament est généralement déconseillé avec le sultopride (voirrubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Au cours d’une étude clinique, l’amphotéricine B liposomale s’estrévélée significativement moins néphrotoxique que l’amphotéricine Bconventionnelle chez le sujet ayant reçu une greffe de moelle en casd’association à la ciclosporine et/ou certains aminosides (gentamycine,to­bramycine, amikacine).

HYPOKALIEMIANTS

L'hypokaliémie est un facteur favorisant l'apparition de troubles du rythmecardiaque (torsades de pointes, notamment) et augmentant la toxicité decertains médicaments, par exemple la digoxine. De ce fait, les médicaments quipeuvent entraîner une hypokaliémie sont impliqués dans un grand nombred'interac­tions. Il s'agit des diurétiques hypokaliémiants, seuls ou associés,des laxatifs stimulants, des glucocorticoïdes, du tétracosactide et del'amphotéricine B (voie IV).

MÉDICAMENTS NÉPHROTOXIQUES

L'utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propreaugmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association estnécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale. Lesmédicaments concernés sont représentés notamment par les produits decontraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortesdoses, certains antiviraux tels que la pentamidine, le foscarnet, les„ciclovirs“, la ciclosporine ou le tacrolimus.

Sultopride

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointe.

Autres hypokaliémiants

Diurétiques hypokaliémiants (seuls ou associés), laxatifs stimulants,gluco et minéralocorticoïdes (voie générale), tétracosactide.

Risque majoré d’hypokaliémie.

Surveillance de la kaliémie et si besoin correction, notamment en cas detraitement digitalique.

Digitaliques

Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.

Corriger auparavant toute hypokaliémie et réaliser une surveillancecli­nique, électrolytique et électrocardio­graphique.

Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointe (sauf sultopride): antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) et declasse III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), certainsneuro­leptiques (thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazi­ne,trifluopéra­zine, cyamémazine, amisulpride, tiapride, sulpiride, halopéridol,dro­péridol, pimozide), bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV,halofantrine, luméfantrine, méthadone, mizolastine, moxifloxacine,pen­tamidine, spiramycine IV, véralipride, vincamine IV…

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Corriger toute hypokaliémie avant d’administrer le produit et réaliserune surveillance clinique, électrolytique et électrocardio­graphique.

Zidovudine

Augmentation de la toxicité hématologique (addition d’effets de toxicitémédulla­ire).

Contrôle plus fréquent de l’hémogramme.

Aminosides

Risque accru de néphrotoxicité.

Ciclosporine, tacrolimus

Augmentation de la créatinémie plus importante que sousl’immunodé­presseur seul (synergie des effets néphrotoxiques des deuxsubstances).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effettératogène. En l’absence d’effet tératogène chez l’animal, un effetmalformatif dans l’espèce humaine n’est pas attendu. En effet, à ce jour,les substances responsables de malformations dans l’espèce humaine se sontrévélées tératogènes chez l’animal au cours d’études bien conduitessur deux espèces.

En clinique, il n’existe pas actuellement de données suffisammentper­tinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique del’amphotéricine B liposomale lorsqu’elle est administrée pendant lagrossesse.

L’utilisation de l’amphotéricine B liposomale ne doit être envisagéeau cours de la grossesse que si nécessaire.

En cas d’administration en fin de grossesse, tenir compte de la toxicitérénale éventuelle de ce médicament pour le nouveau-né.

En l’absence de données sur le passage dans le lait de ce médicament,l’a­llaitement est déconseillé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets d’AMBISOME sur la capacité à conduire des véhicules et àutiliser des machines n’ont pas été étudiés. Certains des effetsindésirables d’AMBISOME cités ci-après risquent d’altérer l’aptitudeà conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les réactions indésirables suivantes ont été attribuées à AMBISOMEd'après les données des essais cliniques et celles obtenues depuis lacommercialisation du produit. La fréquence indiquée est basée sur l'analysedes données regroupées d'essais cliniques. Les fréquences sont définiescomme suit :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100 et < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1000 et < 1/100)

Rare (≥ 1/10000 et < 1/1000)

Très rare (<1/10 000)

Fréquence indéterminée

· Très fréquent : frissons, fièvre.

· Fréquent : céphalées, dorsalgies, douleurs thoraciques, dyspnée,hypoten­sion, vasodilatation, bouffées vasomotrices, tachycardie, éruptioncutanée, œdème de Quincke.

· Peu fréquent : bronchospasme.

· Fréquence indéterminée : choc anaphylactique, douleursmusculo-squelettiques (décrites comme des arthralgies ou des douleursosseuses).

Les effets indésirables autres que les réactions survenant au cours de laperfusion sont répertoriés ci−dessous par classe d'organes selon laclassification MedDRA.

Peu fréquent : thrombocytopénie.

Fréquence indéterminée : anémie.

Très fréquent : hypokaliémie.

Fréquent : hyponatrémie, hypocalcémie, hypomagnésémi­e,hyperglycémi­e.

Fréquent : céphalées.

Fréquence indéterminée : convulsions.

Fréquent : tachycardie.

Fréquence indéterminée : arrêt cardiaque, arythmie.

Très fréquent : nausées, vomissements.

Fréquent : diarrhées, douleurs abdominales.

Fréquent : anomalies des tests hépatiques, hyperbilirubinémie, élévationdes phosphatases alcalines.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : éruption cutanée.

Fréquence indéterminée : œdème de Quincke.

Fréquent : dorsalgie.

Fréquence indéterminée : rhabdomyolyse (associée à l’hypokaliémi­e),douleurs musculo-squelettiques (décrites comme des arthralgies ou des douleursosseuses).

Fréquent : élévation de la créatinine, hausse de l'urée sanguine.

Fréquence indéterminée : dysfonctionnement rénal, insuffisancerénale.

Pseudohyperphos­phatémie

Il s’agit d’une interférence analytique lorsque le dosage du phosphoreinor­ganique est réalisé par la méthode PHOSm sur les analyseurs BeckmanCoulter équipés du système LX20.

Par ailleurs, les effets suivants ont été rapportés lors de l'utilisation­d'amphotérici­ne B mais peuvent éventuellement survenir avec AMBISOME :

· Généraux : malaise, perte de poids.

· Rénaux : acidose tubulaire distale.

· Gastro-intestinaux : anorexie, dyspepsie.

· Pulmonaires : œdème pulmonaire non cardiogénique.

· Neurologiques : perte d'audition, bourdonnement d'oreilles, troubles de lavision ou diplopie, vertiges, neuropathies périphériques.

· Locomoteurs : douleurs musculaires et articulaires.

· Cardiovasculaires : hypertension.

· Hématologiques : agranulocytose, leucopénie, éosinophilie.

· Locaux : douleurs au point d'injection avec ou sans phlébite outhrombophlébite.

· Dermatologiques : prurit.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, on peut craindre principalement une atteinte rénale etdes troubles électrolytiques. Dans ces cas, les perfusions seront arrêtées etun traitement symptomatique sera instauré. Un surdosage en amphotéricine Bpeut provoquer un arrêt cardiocirculatoire notamment chez l’enfant.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIMYCOSIQUE A USAGE SYSTEMIQUE, code ATC: J02AA01.

L’amphotéricine B est un antibiotique antifongique de la famille despolyènes macrocycliques, produit par une souche de Streptomyces nodosus.

Les liposomes sont des vésicules closes, sphériques obtenues en mélangeantdes proportions spécifiques de substances amphiphiles, tels que phospholipideset cholestérol, qui vont former des bicouches uniques ou multipleslorsqu’e­lles se trouvent en solution aqueuse. AMBISOME est constitué depetits liposomes unilamellaires (SUVs : small unilamellar vesicles), d’undiamètre inférieur à 100 nm. L’amphotéricine B est intercalée dans lamembrane, et stabilisée par un complexe de transfert de charges avec ledistéaroylphos­phatidylglycé­rol et par la présence de cholestérol. Leprincipe actif fait partie intégrante de la structure globale des liposomesd’AM­BISOME.

Le mécanisme d’action spécifique (ciblage de l’infection fongique)d’AMBISOME est dû à plusieurs facteurs aboutissant à une concentration­fongicide d’amphotéricine B délivrée au niveau de la membrane cellulaire duchampignon. L’amphotéricine B est fermement insérée dans la bicouche desliposomes. AMBISOME, de par sa stabilité, reste intact dans la circulation àfortes concentrations pendant des périodes de temps prolongées. Ceci entraîneune distribution tissulaire élevée comparativement à celle del’amphotéricine B non liposomale.

AMBISOME interagit directement avec les champignons en exerçant un effetfongicide renforcé. Les liposomes adhèrent à la paroi cellulaire duchampignon, site de l'interaction locale avec AMBISOME. Cette interaction romptle liposome et l’amphotéricine B est libérée et endommage la membranecellulaire du champignon, entraînant sa mort.

L’amphotéricine B a démontré une activité contre les germesresponsables des mycoses systémiques suivantes :

Candida albicans, Rhodotorula, Aspergillus fumigatus, Cryptococcusne­oformans, Mucor mucedo, Absidia, Rhizopus, Histoplasma capsulatum, Blastomycesder­matitidis, Sporothrix schenckii dans la sporotrichose disséminée,Coc­cidioides immitis.

L’amphotéricine B a démontré une activité faible ou relative (variable)contre les germes responsables des mycoses systémiques suivantes :

Candida non albicans, en particulier C. parapsilosis, Aspergillus fumigatusdans l’aspergillome, Conidiobolus, Sporothrix schenckii dans la sporotrichose­lymphocutanée, Coccidioides immitis dans les atteintes pulmonairesdif­fuses.

L’activité in vitro d’AMBISOME sur les souches fongiques pathogènes estcomparable à celle de l’amphotéricine B. Toutefois, l’activité in vitrod’AMBISOME n’est pas prédictive de son efficacité sur la cellule d’hôteinfectée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le profil pharmacocinétique d’AMBISOME a été évalué chez des patientsatteints de neutropénie fébrile ou ayant eu une transplantation de moelleosseuse, qui ont reçu des perfusions d’1 à 2 heures de 1,0 à7,5 mg/kg/jour d’AMBISOME pendant 3 à 20 jours.

Les paramètres pharmacocinétiques d’AMBISOME (moyenne ± écart-type)après la première et la dernière administration varient de :

– Cmax : 7,3 µg/ml (± 3,8) à 83,7 µg/ml (± 43,0)

– T ½ : 6,3 heures (± 2,0) à 10,7 heures (± 6,4)

– AUC0–24 : 27 µg.h/ml (± 14) à 555 µg.h/ml (± 311)

– Clairance : 11 ml/h/kg (± 6) à 51 ml/h/kg (± 44)

– Volume de distribution : 0,10 l/kg (± 0,07) à 0,44 l/kg(± 0,27)

Les valeurs pharmacocinétiques minimales et maximales ne résultent pasnécessairement des doses respectivement les plus faibles et les plusfortes.

Les concentrations sériques et AUC sont plus élevées avec AMBISOMEqu’avec l’amphotéricine B classique. L’AUC0–24 moyenne àl’équilibre n’est pas dose-dépendante. Elle augmente de façon plusimportante que les doses. La clairance moyenne à l’équilibre estindépendante de la dose. Après la dernière perfusion, l’amphotéricine Breste décelable au-delà d’un mois chez quelques patients. La distributionhors du compartiment plasmatique est très importante. Les concentration­smoyennes minimales d’amphotéricine B, bien que variables, restentrelativement constantes lors d’administrations réitérées d’une même dosecomprise entre 1,0 et 7,5 mg/kg/jour. L’accumulation d’AMBISOME dans lestissus n’a pas été étudiée.

Les données relatives à la diffusion tissulaire montrent que le produit estconcentré dans le système réticulo-endothélial. Considérant les faiblesconcen­trations sériques résiduelles d’AMBISOME après arrêt du traitement,le risque potentiel d’effet indésirable au niveau des tissus n’est paséliminé. Les voies métaboliques de l’amphotéricine B non liposomale etd’AMBISOME ne sont pas connues. Les voies d’élimination d’AMBISOMEn’ont pas été étudiées. La demi-vie d’élimination est d’environ7 heures après administration répétée. En raison de la taille desliposomes, il n’y a pas de filtration glomérulaire et d’élimination­rénale. L’effet de l’insuffisance rénale ou hépatique sur lapharmacocinétique d’AMBISOME n’a pas été spécifiquement étudié.

5.3. Données de sécurité préclinique

Lors des études de toxicité sub-chronique effectuées par voie IV chez lechien (1 mois), le lapin (1 mois) et le rat (3 mois), les doses sans effetstoxiques se sont révélées inférieures aux doses thérapeutiques. Les organescibles ont été le foie et le rein qui sont ceux connus pour la toxicité del’amphotéri­cine B.

AMBISOME s’est révélé dénué de potentialité mutagène ouclastogène.

Il n’a pas été conduit d’étude de carcinogénicité avec AMBISOME.

Aucun effet indésirable n’a été observé sur les fonctions dereproduction des rats mâles et des rats femelles.

Voir également rubrique 4.6.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Liposomes (phosphatidyl­choline de soja hydrogénée, cholestérol,dis­téaroylphospha­tidylglycérol, sel de sodium, alpha-tocophérol),sac­charose, succinate disodique hexahydraté, hydroxyde de sodium, acidechlorhydrique.

6.2. Incompati­bilités

Ne pas reconstituer le produit avec du sérum physiologique, ne pas ajouterde sérum physiologique au produit reconstitué, ne pas mélanger avecd’autres produits.

L’utilisation de toute autre solution que celles recommandées ou d’agentbactéri­ostatique (comme l'alcool benzylique) dans la solution, peut entraînerune précipitation d’AMBISOME.

Tous les dispositifs d’administration intraveineuse doivent être lavésavec une solution injectable de glucose à 5 % préalablement à la perfusiond’AM­BISOME. En cas d'impossibilité, AMBISOME devra être administré par uneautre voie.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

Durée de conservation de la suspension reconstituée avec de l’eau pourpréparations injectables :

La stabilité physico-chimique de la suspension d’AMBISOME reconstituéeavec de l’eau pour préparations injectables a été démontrée dans leflacon initial pendant 24 heures à une température comprise entre 23°C et27°C exposé à la lumière et pendant 7 jours exposé à une températurecomprise entre 2°C et 8°C dans le flacon initial ou dans une seringue enpolyéthylène. Ne pas congeler.

AMBISOME est fourni en flacon à usage unique.

NE PAS CONSERVER de flacon partiellement utilisé pour d’autres patients sila suspension n’est pas utilisée immédiatement.

Durée de conservation de la suspension diluée dans une solution de glucoseà 5 % :

La stabilité physico-chimique de la suspension d’AMBISOME reconstituéeavec de l’eau pour préparations injectables puis diluée entre 0,20 mg/ml et2 mg/ml avec une solution de glucose à 5 % a été démontrée pour destempératures comprises entre 23°C et 27°C pendant 72 heures et pour destempératures comprises entre 2°C et 8°C pendant 7 jours si la solutionn’est pas utilisée immédiatement. Ne pas congeler.

Comme AMBISOME ne contient pas d’agent bactériostatique, d’un point devue microbiologique, la suspension reconstituée et diluée doit être utiliséeimmédi­atement. Si la suspension n’est pas utilisée immédiatement, la duréeet les conditions de stockage avant administration sont de la responsabilité del’utilisateur. AMBISOME ne doit normalement pas être conservé plus de24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, à moins que lareconstitution ait été réalisée dans des conditions aseptiques contrôléeset validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Pour les conditions de conservation après reconstitution et dilution, voirla rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

50 mg de poudre en flacon (verre de type I) de contenance 15 ml ou20 ml.

La fermeture est constituée par un bouchon en caoutchouc de butyle et sertiepar un anneau en aluminium muni d'un opercule en plastique. Les flacons unidosessont conditionnés dans des boîtes contenant 10 flacons avec 10 filtresstériles de 5 microns pré-conditionnés.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Avant toute reconstitution, lire attentivement la totalité de ceparagraphe.

AMBISOME N’EST PAS interchangeable avec d’autres produits contenant del’amphotéri­cine B.

AMBISOME doit être reconstitué avec de l’eau pour préparationsin­jectables (ne contenant aucun produit bactériostatique) et doit être diluéuniquement avec une solution injectable de glucose (à 5 %, 10 % ou20 %).

L'utilisation de toute autre solution que celles recommandées ou laprésence d’un agent bactériostatique (alcool benzylique par exemple) dans lasolution peut entraîner une précipitation d'AMBISOME.

AMBISOME N’EST PAS compatible avec le chlorure de sodium à 0,9 % que cesoit pour la reconstitution ou pour la dilution. AMBISOME ne doit pas êtreadministré par une ligne intraveineuse ayant contenu du chlorure de sodium à0,9 % sauf si cette ligne a d’abord été rincée avec une solutioninjectable de glucose (à 5 %, 10 % ou 20 %). Si cela n’est pas possible,AMBISOME doit être administré par une autre ligne de perfusion.

NE PAS mélanger AMBISOME avec d’autres médicaments ou avec desélectrolytes.

Compte tenu de l’absence de conservateur ou d’agent bactériostati­quedans AMBISOME ou dans les produits indiqués pour la reconstitution et ladilution, une technique aseptique doit être respectée strictement pour toutesles manipulations.

La préparation d'AMBISOME nécessite 2 étapes : la reconstitution avec del'eau pour préparations injectables (ne contenant aucun produitbactéri­ostatique) et la dilution avec une solution injectable de glucoseuniquement (à 5 %, 10 % ou 20 %).

Attention : jetez tous les flacons partiellement utilisés.

Une membrane filtrante sur le trajet du cathéter peut être utilisée lorsde la perfusion intraveineuse d’AMBISOME. Cependant, le diamètre moyen despores du filtre ne devra pas être inférieur à 1,0 micron.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

GILEAD SCIENCES

65, QUAI GEORGES GORSE

92100 BOULOGNE-BILLANCOURT

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 562 408 2 ou 34009 562 408 2 1 : 50 mg de poudre en flacon (verre)avec filtre ; boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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