Résumé des caractéristiques - AMETYCINE 10 mg, poudre pour solution injectable
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
AMETYCINE 10 mg, poudre pour solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Mitomycine C........................................................................................................................10 mg
Pour un flacon.
Excipient : 94,5 mg de sodium par flacon.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution injectable.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Adénocarcinomes de l'estomac, du pancréas, du côlon, du rectum, du sein etleurs métastases.
4.2. Posologie et mode d'administration
PosologieLes posologies varient en fonction des indications et des protocolesd'utilisation.
Par voie endo-vasculaire, la dose totale par cure est en moyenne de 10 à15 mg/m2.
Les cures sont espacées de 4 à 8 semaines avec une dose totale de80 mg/m2.
Ces doses moyennes peuvent être augmentées en fonction de la tolérance etde l'évolution.
Le rythme d'administration varie suivant la nature des affectionstraitées.
En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’AMETYCINE 10 mg, poudre pour solutioninjectable chez les enfants n’ont pas été établies. Aucune donnée n’estdisponible.
Voies d'administration
· Voie intraveineuse directe dans la tubulure de la perfusion ou enperfusion continue. Toute extravasation ou injection accidentelle sous-cutanéepeut être génératrice d'accident nécrotique.
· Voie intra-artérielle (artère hépatique).
· Voie locale (intraséreuse).
Mode d’administrationUn changement de coloration de la solution du violet au rose peut indiquerune dénaturation de la molécule. Cette dénaturation peut être observée pourun pH inférieur à 6 ou en présence d'oxydants et de réducteurs. Pour cettedernière raison, la perfusion en poche plastique est déconseillée, ainsi quel'association à d'autres médicaments dans le flacon de perfusion.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avantadministration, voir la rubrique 6.6.
Mode de manipulation
| La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit êtreobligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant uneconnaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant laprotection de l'environnement et surtout la protection du personnel quimanipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Ilest interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateursdoivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulationnotamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes deprotection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan detravail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et lesvomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintesdoivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Toutcontenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considérécomme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait parincinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet. |
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau decancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) encollaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditionsrequises.
4.3. Contre-indications
Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :
· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1,
· Chez la femme enceinte ou qui allaite (voir rubrique 4.6),
· En association avec :
o le vaccin contre la fièvre jaune,
o la phénytoïne à visée prophylactique (voir rubrique 4.5).
Ce médicament est GENERALEMENT déconseillé en cas d'atteinte de lafonction rénale : créatininémie double de la normale (voir rubrique 4.8) eten association avec les vaccins vivants atténués.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Mises en garde· Voie endovasculaire stricte (voir rubrique 4.2).
· Manipuler avec précautions en évitant le contact avec la peau (voirrubrique 4.6).
· Administrer avec prudence chez les patients présentant :
o une insuffisance hépatique ou rénale, car les effets indésirablespeuvent être majorés ;
o une aplasie médullaire et une tendance aux saignements, car ceux-cipeuvent être exacerbés ;
o une infection, car elle peut être aggravée en raison de l’aplasiemédullaire ;
o une varicelle, car des troubles systémiques fatals peuvent survenir.
Précautions d'emploiTenir compte de l'apport de 94,5 mg de sodium par flacon.
Voie systémique
L’hémogramme, la fonction hépatique et la fonction rénale doivent êtrecontrôlés régulièrement pendant et après le traitement. Si des anomaliessont observées, des mesures appropriées telles qu’une réduction de la doseou la suspension du traitement doivent être prises.
L’utilisation au long cours d’AMETYCINE 10 mg, poudre pour solutioninjectable peut provoquer une majoration des effets indésirables, qui peuventêtre prolongés.
Des cas de développement d’une leucémie aiguë ou d’un syndromemyélodysplasique (SMD) ont été rapportés chez des patients recevantAMETYCINE 10 mg, poudre pour solution injectable en association avec d'autresagents antinéoplasiques.
Si l’administration de ce médicament est nécessaire chez des enfants oudes patients aptes à procréer, les effets potentiels sur les gonades doiventêtre pris en compte. La sécurité d’AMETYCINE 10 mg, poudre pour solutioninjectable chez les enfants n’a pas été établie et la survenue d’effetsindésirables doit être surveillée avec une attention particulière en casd’administration chez des enfants.
Les fonctions physiologiques étant souvent diminuées chez les patientsâgés, une aplasie médullaire, qui peut être prolongée, et des troublesrénaux sont susceptibles de survenir. AMETYCINE 10 mg, poudre pour solutioninjectable doit être administré avec précaution dans cette population, ensurveillant étroitement l’état du patient et étant particulièrementattentif à la dose et à l’intervalle posologique.
L’administration intraveineuse pouvant provoquer une douleur vasculaire,une phlébite, un thrombus, AMETYCINE 10 mg, poudre pour solution injectabledoit être injecté le plus lentement possible, en veillant particulièrement ausite et au mode d’administration.
Une fuite extravasculaire peut provoquer une induration ou une nécrose ausite d’injection ; par conséquent, AMETYCINE 10 mg, poudre pour solutioninjectable doit être injecté le plus lentement possible pour éviter uneextravasation. En cas d’extravasation, l’administration du médicament doitêtre arrêtée immédiatement.
Une administration intra-artérielle peut provoquer des troubles cutanéstels que douleur, rougeur, érythème, vésicules et érosion de la régionaffectée, pouvant entraîner une nécrose cutanée et/ou musculaire. Enparticulier, un bilome, une cholangite (parfois sclérosante) et une nécrosedes canaux biliaires peuvent survenir après l’administration d’AMETYCINE10 mg, poudre pour solution injectable dans l’artère hépatique.
L’entrée de la solution dans d’autres régions que le site ciblé lorsde l’administration dans l’artère hépatique peut provoquer un ulcèregastro-duodénal, une hémorragie, une perforation ; par conséquent, lalocalisation de l'extrémité du cathéter et la région de délivrance dumédicament doivent être confirmées par radiographie ou par d’autres moyens,en étant attentif à un éventuel déplacement ou écart du cathéter et à lavitesse de perfusion. L’administration doit être arrêtée et des mesuresappropriées doivent être prises en cas de survenue de l’un de cessymptômes.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affectionstumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grandevariabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections,à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulantsoraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé detraiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence descontrôles de l'INR.
Associations contre-indiquées+ Phénytoïne (introduite en prophylaxie de l'effet convulsivant de certainsanticancéreux) Décrit pour busulfan, ifosfamide, étoposide, téniposide :Risque de majoration de la neurotoxicité (busulfan, ifosfamide) ou de perted'efficacité du cytotoxique (étoposide, téniposide) par augmentation dumétabolisme hépatique du cytotoxique par la phénytoïne.
+ Vaccin contre la fièvre jaune : Risque de maladie vaccinale généraliséemortelle.
Associations déconseillées+ Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) : Risque de maladievaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chezles sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser unvaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi+ Phénytoïne (en cas de traitement antérieur à la chimiothérapie)Décrit pour busulfan, ifosfamide, étoposide, téniposide : Risque demajoration de la neurotoxicité (busulfan, ifosfamide) ou de perte d'efficacitédu cytotoxique (étoposide, téniposide) par augmentation du métabolismehépatique du cytotoxique par la phénytoïne. Surveillance clinique etadaptation de la posologie de l'anticancéreux.
+ Autres agents antinéoplasiques (Radiothérapie). L’aplasie médullairepeut être aggravée et les effets indésirables d’autres médicaments peuventêtre majorés. Agents antinéoplasiques de la classe des vinca-alcaloïdes (parexemple sulfate de vindésine) – une dyspnée et un bronchospasme peuventsurvenir. Le mécanisme d’action n’est pas connu.
Associations à prendre en compte+ Ciclosporine (décrit pour doxorubicine, étoposide) : Immunodépressionexcessive avec risque de lymphoprolifération.
+ Tacrolimus (par extrapolation à partir de la ciclosporine) :Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
AMETYCINE 10 mg, poudre pour solution injectable ne doit généralement pasêtre administré chez des patientes enceintes ou susceptibles d’êtreenceintes. Des effets tératogènes ont été observés dans les étudeseffectuées chez l’animal. Les femmes qui allaitent doivent interromprel’allaitement pendant le traitement car la sécurité d’AMETYCINE 10 mg,poudre pour solution injectable n’a pas été établie.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.
4.8. Effets indésirables
Voie systémique
Toxicité hématologique : atteinte des 3 lignées possible mais le plussouvent atteinte de la lignée plaquettaire. Cette toxicité estdose-dépendante et cumulative. Elle peut apparaître soit très tôt au coursdu traitement soit plus tardivement (jusqu'à 8 semaines après la dernièreinjection). La récupération se fait généralement en 6 à 8 semaines.
Toxicité hépatique : élévation des enzymes hépatiques généralementmodérée, des cas exceptionnels de maladie véno-occlusive hépatique ont étérapportés après administration de fortes doses de mitomycine C, en règlegénérale suivies d'une greffe de moelle autologue.
Toxicité rénale : insuffisance rénale modérée ou dans le cadre d'unsyndrome hémolytique et urémique (insuffisance rénale, anémie hémolytique,thrombocytopénie, micro-angiopathie…).
Une liste tabulée des effets indésirables et de leur fréquence estprésentée ci-dessous :
| Infections et infestations | |
| Fréquence indéterminée | Infection bactérienne, infections virales ou fongiques, sepsis et chocseptique |
| Tumeurs bénignes et malignes | |
| Fréquence indéterminée | Syndrome myélodysplasique, leucémie myéloïde aiguë,leucémie aiguë |
| Affections hématologiques et du système lymphatique | |
| Fréquence indéterminée | Aplasie médullaire avec thrombopénie et leucopénie, anémie ethémorragie, granulopénie, neutropénie fébrile, érythropénie, purpurathrombotique thrombocytopénique |
| Affections du système immunitaire | |
| Fréquence indéterminée | Hypersensibilité, réaction anaphylactoïde, choc anaphylactique(éosinophilie, sécrétion de sueur, pression artérielle diminuée,dyspnée) |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | |
| Fréquence indéterminée | Anorexie, perte de poids |
| Affections cardiaques | |
| Fréquence indéterminée | Insuffisance cardiaque (chez des patients recevant ou ayant reçu ladoxorubicine) |
| Affections vasculaires | |
| Fréquence indéterminée | Bouffées congestives, hypertension |
| Affections respiratoires et médiastinales | |
| Fréquence indéterminée Rare | Affections respiratoires telles que pneumopathie interstitielle, fibrosepulmonaire, pneumonite, toux, dyspnée, hypoxie, fibrose, bronchospasme,hypertension artérielle pulmonaire, maladie veino-occlusivepulmonaire (MVOP) Hypertension artérielle pulmonaire |
| Affections gastro-intestinales | |
| Fréquence indéterminée | Nausées, vomissement, diarrhée, constipation, gêne abdominale,stomatite |
| Affections hépatobiliaires | |
| Fréquence indéterminée | Trouble du foie, cholécystite, ictère |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | |
| Fréquence indéterminée | Rash, érythème, prurit, alopécie, desquamation, érythrodysesthésiepalmo-plantaire (EPP) |
| Affections du rein et des voies urinaires | |
| Fréquence indéterminée | Insuffisance rénale aiguë, trouble rénal, cystite, hématurie,protéinurie |
| Affections des organes de reproduction et du sein | |
| Fréquence indéterminée | Azoospermie, aménorrhée |
| Troubles généraux et anomalies au site d’administration | |
| Fréquence indéterminée | Fièvre (frissons), malaise, œdème, phlébite au point d’injection,induration due à une extravasation, nécrose due à une extravasation |
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
En cas de surdosage, on doit s'attendre à ce que les effets indésirables etle passage systémique soient exagérés, et il faut donc surveiller la fonctionrénale et la numération formule sanguine.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : AUTRE ANTIBIOTIQUE CYTOTOXIQUE, code ATC :L01DC03 (L : Antinéoplasiques et immunomodulateurs).
Antinéoplasique cytotoxique de la famille des antibiotiques, extrait deStreptomyces caespitosus. Il a un effet alkylant: formation d'adduits avecl'ADN, action particulièrement marquée en phases G1 et S.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La décroissance de la concentration sanguine est relativement rapide(demi-vie d'élimination d'une heure environ). Le foie catabolise la mitomycineC. Sa forme active provient d'une réduction enzymatique, 20 % maximum de ladose est retrouvée dans les urines.
5.3. Données de sécurité préclinique
AMETYCINE 10 mg, poudre pour solution injectable présente un potentielmutagène in vitro et in vivo. Une carcinogénicité a été observée dans lesétudes chez la souris en administration sous-cutanée et chez le rat enadministration intrapéritonéale ou intraveineuse.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Chlorure de sodium.
6.2. Incompatibilités
Afin d'éviter toute décomposition de la mitomycine C, ne pas associer dansle flacon de perfusion avec :
· une solution de glucose à 20 % ;
· une solution de glucose contenant des chlorures de potassium ou decalcium ;
· les vitamines B1, B6, B12, C, K1, phytoménadione ;
· glutathion, cystéine, cystine ;
· ampicilline, céphalotine, sulfate de gentamycine, céphaloridine,tétracyclines ;
· chromomycine A3, glucoronolactone, deslanoside ;
· adriamycine, L-asparaginase, cyclophosphamide, sulfate de bléomycine,vinorelbine ;
· filgrastime.
Eviter le mélange avec des substances médicamenteuses susceptiblesd'élever (pH > 10) ou d'abaisser (pH < 5,6) le pH de la solutionrésultante en raison du risque de précipitation, et le mélange avec dessubstances contenant un ou plusieurs groupements thiols.
6.3. Durée de conservation
Avant reconstitution : 2 ans.
Après reconstitution dans l'eau ppi : 24 heures. Pour les autres solvants,à utiliser immédiatement.
Après dilution: à utiliser immédiatement.
6.4. Précautions particulières de conservation
Avant reconstitution : à conserver à une température ne dépassant pas25°C. A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de lalumière.
Après reconstitution : à conserver à l'abri de la lumière, à unetempérature comprise entre +2 et +8°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon de 25 ml en verre incolore de type I fermé par un bouchonperforable en caoutchouc chlorobutyl. Boîte de 1 ou 5 flacons.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Le produit est à manipuler avec précaution du fait du risque de lésionstoxiques locales et de réactions allergiques.
La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médicalnécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection dumanipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).
Volumes de reconstitution
Par voie veineuse : 25 ml de solvant pour 1 flacon de 10 mg.
Concentration : 0,4 mg/ml.
Solvants : eau pour préparations injectables ou solution de NaCl à 0,9 %,ou glucose 5 %
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
KYOWA KIRIN HOLDINGS B.V.
BLOEMLAAN 2
2132NP HOOFDDORP
PAYS-BAS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 360 476 7 9 : poudre en flacon (verre); boîte de 1 flacon.
· 34009 552 429 7 0 : poudre en flacon (verre); boîte de 5 flacons.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
Prescription initiale hospitalière (6 mois).
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