AMIKACINE MYLAN 1 g, poudre pour solution injectable en flacon - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

AMIKACINE VIATRIS 1 g, poudre pour solution injectable en flacon

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Amikacine :............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........1 g

(sous forme de sulfate d’amikacine)

Hydroxyde de sodium :............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.q.s.p. pH = 6,5

Pour un flacon.

Amikacine VIATRIS contient des traces de bisulfite de sodium (E222).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable en flacon

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

AMIKACINE VIATRIS 1 g, poudre pour solution injectable en flacon estindiqué chez l’adulte et chez l’enfant (voir rubriques 4.4 et 5.1) entraitement curatif d’infections sévères dues à des espèces bactériennesi­dentifiées ou suspectées, microbiologiquement sensibles à l’amikacine.Dans ces conditions, AMIKACINE VIATRIS 1 g, poudre pour solution injectable enflacon peut être utilisé :

· dans les infections suivantes :

o infections urinaires,

o endocardites,

o méningites,

o infections ostéo-articulaires,

o listérioses,

o infections de la peau et des tissus mous.

les patients pouvant présenter une bactériémie associée ou suspectéed’être associée à l’une des infections citées ci-dessus,

· notamment dans des situations à risque (chocs septiques non documentésmicro­biologiquemen­t, infections nosocomiales tardives, infections sur corpsétranger),

· notamment chez des sujets à risque (patients atteints de mucoviscidose,pa­tients immunodéprimés, nouveau-nés).

L’amikacine est généralement utilisée en association à d’autresantibi­otiques, en particulier avec des bêta-lactamines. Elle peut cependantêtre prescrite en monothérapie dans certaines situations cliniques, notammentdans le traitement d’infections urinaires.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

AMIKACINE VIATRIS 1 g, poudre pour solution injectable en flacon peut êtreadministrée par voie intraveineuse et à titre exceptionnel par voieintramuscu­laire.

Administration par voie intraveineuse, en perfusion de 30 minutes :

Dissoudre le contenu d’un flacon de 1 g dans 5 ml d’eau pourpréparations injectables.

L'amikacine doit être diluée dans une solution de chlorure de sodium ou unesolution glucosée isotonique à raison de 1000 mg pour 100 ml à 400 ml desolution (la concentration de la solution est alors comprise entre 2,5 mg/ml et10 mg/ml).

La voie intramusculaire est à éviter dans la mesure du possible, mais peutêtre pratiquée à titre exceptionnel en tenant compte que cette voie n’offrepas les mêmes garanties que la voie intraveineuse.

La dose dépend de la gravité du tableau clinique, du terrain, de lafonction rénale du patient et de la bactérie identifiée.

La dose est exprimée selon le poids corporel du patient.

Il existe plusieurs présentations d’amikacine dont certaines sont plusadaptées aux fortes doses à administrer par voie intraveineuse.

Adulte

Chez le sujet à fonction rénale normale

Rythmes d’administration

Le schéma posologique préférentiel est la dose unique journalière (DUJ),soit la totalité de la dose journalière administrée en une seule injectionquoti­dienne (voir rubrique 4.4).

Une dose journalière répartie en 2 à 3 injections quotidiennes estpossible, notamment dans certaines situations (notamment les endocardites).

Doses

La dose varie de 15 à 30 mg/kg/jour selon les recommandations officielles,la dose maximale de 30 mg/kg/jour étant surtout recommandée en début detraitement, dans des infections graves et/ou en cas de risque d’infection dueà une souche bactérienne de sensibilité diminuée ayant une concentration­minimale inhibitrice (CMI) augmentée à l’amikacine.

Cas particulier : mucoviscidose

La dose peut être augmentée jusqu’à 30 à 35 mg/kg/jour.

Durée de traitement

L’amikacine est généralement utilisée en début de traitement dans lecadre d’une association d’antibiotiques, et pour une durée maximale de5 jours, avec arrêt généralement après 48 à 72 heures de traitement(co­rrespondant à l’obtention des résultats de l’antibiogramme).

Dosages plasmatiques

Comme pour tout aminoside, le suivi d’un traitement par amikacine peutnécessiter la surveillance des concentrations plasmatiques de l’antibiotique.Le pic plasmatique (Cmax) évalue l’efficacité (atteinte des objectifsphar­macocinétiques-pharmacodynamiques, voir rubrique 5.1) et la concentration­résiduelle (Cmin) est prédictive de la toxicité. Les dosages plasmatiques nedoivent pas être systématiques et sont à réserver à certaines situationsselon les recommandations en vigueur.

Entre autres, il n’y a pas lieu d’effectuer de dosages plasmatiques pourun traitement d’une durée de 3 jours maximum chez des patients pour lesquelsaucune modification des paramètres pharmacocinétiques n’est attendue. Enrevanche, les dosages plasmatiques sont à pratiquer comme suit :

· Dosage du pic plasmatique à effectuer : 30 minutes après la fin de laperfusion de l’aminoside (dont la durée doit également être de 30 minutes); après la première injection de l’aminoside chez des patients dans un étatsévère.

· Dosage de la concentration résiduelle à effectuer : si la durée detraitement est supérieure à 5 jours (après 48 heures de traitement) ou encas d’insuffisance rénale ; si les taux résiduels (Cmin) sont supérieursaux objectifs maximaux de concentrations pour l’amikacine [Pic (Cmax) = 60 à80 mg/l ; Résiduelle (Cmin) < 2,5 mg/l] un espacement des injections estrequis.

· Cas de la mucoviscidose : une concentration plasmatique non mesurable àla 12ème heure peut conduire à proposer une injection équivalente à la dosejournalière, toutes les 12 heures.

Insuffisant rénal

Il est indispensable de privilégier le schéma en DUJ, de pratiquer desdosages plasmatiques (pic et résiduel) pour ajuster les posologies et lesintervalles entre chaque injection, de privilégier les durées courtes detraitement (en règle générale : 1 ou 2 injections), de tenir compte desautres facteurs de risque favorisant la néphrotoxicité des aminosides, desurveiller les fonctions rénale et auditive (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Première injection

La posologie de la première injection est identique à celle du sujet avecune fonction rénale normale, quel que soit le degré d’insuffisance rénale(incluant toutes les situations d’épuration extra-rénale).

En cas de dialyse, les injections doivent se faire 2 à 4 heures avant laséance de dialyse pour diminuer le potentiel de toxicité.

Si plusieurs injections

Il convient de pratiquer des réinjections à la même dose que celle de lapremière injection, sauf si nécessité d’une adaptation de la dose unitaired’après le dosage du pic.

Insuffisant rénal sans épuration extra-rénale : aucune réinjectionn’est à effectuer tant que le taux résiduel est supérieur au seuil detoxicité (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Si le dosage de la concentration résiduelle (généralement réalisé à la24ème heure) est supérieur au seuil de toxicité, il faut répéter le dosage24 heures plus tard.

En cas d’impossibilités de pratiquer des dosages, le moment deréinjection est déterminé par la valeur de la clairance de la créatinine(schéma du Hartford Hospital) selon le tableau ci-après :

Epuration extra-rénale continue : l’ajustement du traitement sera àenvisager en réalisant des dosages répétés de la concentration résiduelle ;l’amikacine est à réinjecter uniquement lorsque le taux est inférieur auseuil de toxicité (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Sujet âgé

Les modalités de traitement doivent être adaptées à la fonctionrénale.

Sujet obèse

La dose en mg/kg doit être calculée en fonction du poids corrigé :

Poids corrigé = poids idéal 1 + 0.43 x surcharge pondérale

(Surcharge pondérale = poids total – poids idéal)

1 Formule de Lorentz (poids idéal exprimé en kg) :

Femme = Taille (cm) – 100 – [Taille (cm) – 150] / 2

Homme = Taille (cm) – 100 – [Taille (cm) – 150] / 4

Conditions de l’utilisation de cette formule :

· âge supérieur à 18 ans ;

· taille entre 140 et 220 cm.

Insuffisant hépatique

L’amikacine est contre-indiquée en cas de cirrhose sévère de grades B etC selon la classification de Child-Pugh (voir rubrique 4.3). Dans les autres casd’insuffisance hépatique, la prescription d’amikacine est possible et aucunajustement posologique n’est nécessaire.

Population pédiatrique

Une attention particulière doit être portée sur la préparation (dilution)et la quantité administrée. Toute erreur, même faible, peut avoir unretentissement majeur sur les concentrations sériques obtenues.

Les doses exprimées en mg/kg chez le nourrisson et l’enfant sont lesmêmes que chez l’adulte, et la dose unique journalière reste la règle.

Pour les nouveau-nés, il convient d’adapter les posologies selon l’âgepost-conceptionnel en considérant les recommandations en vigueur.

Si la voie intramusculaire doit être utilisée, les schémasd’admi­nistration sont identiques à ceux préconisés pour la voieintraveineuse.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active, aux autres antibiotiques de lafamille des aminosides ou à l’un des excipients mentionnés à larubrique 6.1.

· Cirrhose de grades B et C selon la classification de Child-Pugh,

· Myasthénie,

· Administration par voie sous-cutanée (en raison d’une absenced’efficacité et de la survenue de nécrose au site d’injection),

· Administration simultanée d’un autre aminoside (voirrubrique 4.5),

· Association à l’ataluren (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’utilisation des aminosides doit s’inscrire dans un cadre strict deprescription (indications limitées aux infections sévères ou dues à desbactéries résistantes, schémas d’administration à respecter) ets’accompagner d’une surveillance adaptée. La prescription d’amikacinedoit répondre à cet objectif.

Dose unique journalière

Les données sur la dose unique journalière (DUJ) montrent que cettemodalité de prescription :

· optimise les paramètres de pharmacocinétique-pharmacodynamie (voirrubrique 5.1),

· favorise la diffusion tissulaire,

· a une efficacité clinique au moins identique à celle obtenue après uneadministration répartie en plusieurs injections quotidiennes,

· est responsable de toxicités rénale et auditive comparables voireinférieures à celles observées avec d’autres modalitésd’ad­ministration,

· diminue le risque d’émergence de mutants résistants.

En présence d’insuffisance rénale pré-existante aiguë ou chronique,l’a­minoside n’est utilisé que s’il est absolument nécessaire. Toutes lesalternatives non néphrotoxiques possibles doivent être recherchées.

Chez les patients ayant une insuffisance rénale, des adaptationspo­sologiques sont requises (voir rubrique 4.2).

Les risques de survenue de toxicités rénale et auditive augmentent pour lesdurées de traitement supérieures à 5–7 jours, même chez le sujet sain ;ils sont majorés chez l’insuffisant rénal. Néanmoins, une toxicitéprécoce peut apparaitre dès les premières doses.

La toxicité rénale est indépendante de la concentration plasmatiqueobtenue au pic (Cmax).

Concernant les toxicités auditive et vestibulaire, aucune donnée ne montrel’existence d’une corrélation avec le niveau de concentration plasmatiqueobtenue au pic, même si le traitement est administré en dose uniquejournalière.

Les facteurs de risque principaux de néphrotoxicité (et d’ototoxicitépour certains) sont :

· situations cliniques les plus fréquentes favorisant une hypoperfusionrénale et s'accompagnant d'une moindre élimination des aminosides

o âge > 75 ans (altération physiologique de la fonction rénale dès60 ans),

o déshydratation, souvent liée à l'âge,

o association à certains médicaments, surtout les diurétiques de l'anse(voir rubrique 4.5),

o insuffisance ventriculaire gauche, hypovolémie, état de choc,

o hypoalbuminémie,

o cirrhose de grades B et C selon la classification de Child-Pugh (voirrubrique 4.3),

· situations cliniques majorant le risque d'atteinte rénale

o néphropathie préexistante ou concomitante,

o association avec certains médicaments (voir rubrique 4.5).

Chez les patients en insuffisance rénale terminale, sous hémodialysein­termittente ou en dialyse péritonéale chronique, la toxicité estessentiellement auditive, le rein n’étant plus fonctionnel.

Particularités pédiatriques

D’après les données disponibles, les toxicités rénale et auditivedemeurent rares chez les nouveau-nés et les enfants.

Etant donné que les aminosides ont des propriétés de blocageneuromus­culaire, une attention particulière doit être portée chez lespatients ayant une maladie neuromusculaire préexistante (par exemple maladie deParkinson). Il est impératif d’instaurer un suivi étroit chez de telspatients (voir rubrique 4.8).

Des blocages neuromusculaires et des paralysies respiratoires ont étérapportés à la suite de l’administration d’aminosides chez des patientsayant reçu des curares lors d’une anesthésie. Ces patients doivent aussifaire l’objet d’un suivi très étroit (voir rubrique 4.8).

La prise de ce médicament doit être évitée en cas de traitement avec lapolymyxine B ou la toxine botulique (voir rubrique 4.5).

L’allaitement est déconseillé (voir rubrique 4.6).

Ce médicament contient des traces de « sulfite » et peut, dans de rarescas, provoquer des réactions d’hypersensibilité sévères et desbronchospasmes.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par doseadministrée, c'est à dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propreaugmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association estnécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale.

Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits decontraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortesdoses, certains antiviraux (tels les « ciclovirs », le foscarnet), lapentamidine, la ciclosporine ou le tacrolimus.

L'utilisation conjointe de médicaments ayant une ototoxicité propreaugmente le risque d’atteinte cochléo-vestibulaire. Si une telle associationest nécessaire, il faut renforcer la surveillance de la fonction auditive.

Les médicaments concernés sont représentés notamment par lesantibiotiques de la famille des glycopeptides, telles que vancomycine etteicoplanine, les aminosides, les cytotoxiques tels que les organoplatines, etles diurétiques de l’anse.

+ Autres aminosides en administration simultanée

Risque accru de néphrotoxicité et d'ototoxicité.

+ Ataluren

Risque de potentialisation de la toxicité rénale de l’aminoside.

+ Polymyxine B

Addition des effets néphrotoxiques. Si l’association ne peut êtreévitée, surveillance stricte avec une justification bactériologiqu­eindiscutable.

+ Toxine botulique

Risque d'augmentation des effets de la toxine botulique avec les aminosides(par extrapolation à partir des effets observés au cours du botulisme).Utiliser un autre antibiotique.

+ Céfalotine

L'augmentation de la néphrotoxicité des aminosides par la céfalotine estdiscutée.

Surveillance de la fonction rénale.

+ Curares

Potentialisation des curares lorsque l'antibiotique est administré par voieparentérale et/ou péritonéale avant, pendant ou après l'agentcurarisant.

Surveiller le degré de curarisation en fin d'anesthésie.

+ Diurétiques de l'anse

Augmentation des risques néphrotoxiques et ototoxiques de l’aminoside(in­suffisance rénale fonctionnelle liée à la déshydratation entraînée parle diurétique).

Association possible sous contrôle de l'état d'hydratation, des fonctionsrénales et cochléo-vestibulaire, des concentrations plasmatiques del'aminoside.

+ Autres aminosides en administration successive

Prendre en compte le risque d'ototoxicité cumulative.

+ Amphotéricine B administrée par voie IV

Risque accru de néphrotoxicité.

+ Ciclosporine

Augmentation de la créatininémie plus importante que sous ciclosporineseule, avec majoration du risque néphrotoxique.

+ Organoplatines

Addition des effets néphrotoxiques et/ou ototoxiques, notamment en casd’insuffisance rénale préalable.

+ Tacrolimus

Augmentation de la créatininémie plus importante que sous tacrolimus seul(synergie des effets néphrotoxiques des deux substances).

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des antivitamines K ont étérapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieuxou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissentcomme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile defaire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenuedu déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sontdavantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, desmacrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les indications doivent être limitées aux tableaux cliniques sévères enl’absence d’alternative. Dans le cas d’une exposition en cours degrossesse, il est souhaitable d’évaluer la fonction auditive du nouveau-né(oto-émissions).

Le passage de l’amikacine dans le lait maternel n’est pas documenté. Enconséquence, l’allaitement est déconseillé.

Dans les études de toxicité sur la reproduction chez les souris et lesrats, aucun effet sur la fertilité ou la toxicité fœtale n’a étésignalé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude des effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines n'a été réalisée.

Comme ce traitement est susceptible d'entraîner des troubles del’équilibre, il convient d'avertir de ce risque potentiel les conducteurs devéhicules et les utilisateurs de machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables considérés comme les plus probablement liés autraitement sont listés ci-dessous par organe et par fréquence. Les fréquencessont définies par :

Très fréquent (³ 1/10) ;

Fréquent (³ 1/100 à < 1/10) ;

Peu fréquent (³ 1/ 1 000 à < 1/100) ;

Rare (³ 1/ 10 000 à < 1/ 1 000) ;

Très rare (< 1/10 000) ;

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Informations complémentaires sur certains effets indésirables

(a) Voir rubrique 4.4

(1) Ces effets ont été constatés particulièrement en cas de dépassementde la posologie recommandée, lors de traitements de plus de 10 jours oulorsque la dose n'a pas été réduite de manière appropriée chez les patientsinsuf­fisants rénaux. Les premiers symptômes de troubles vestibulaires sont desétourdissements, des nausées et des vomissements. L'examen clinique révèlesouvent un nystagmus. Les troubles vestibulaires sont presque toujoursréver­sibles. Les premiers symptômes d'un dysfonctionnement cochléaireincluent souvent une baisse de la perception des hautes fréquences (≥4.000 Hertz), qui précède la perte de l'audition et que seule uneaudiométrie permet de détecter.

(2) L'atteinte des tubules rénaux avec insuffisance rénale est égalementun effet indésirable peu fréquent. Le mécanisme de l'atteinte rénaleimplique une accumulation dans les lysosomes, une inhibition des phospholipaseset une nécrose des cellules tubulaires après une administration répétéed'amikacine. L'atteinte rénale est réversible à des degrés divers maisexacerbe le risque d'un processus d'accumulation qui peut provoquer ou renforcerdes effets ototoxiques. Une élévation de la concentration de créatinine dansle sérum, la présence d'albumine, de globules rouges et blancs ou de cylindresdans l'urine, une urémie et une oligurie sont possibles.

(3) Réactions d'hypersensibilité telles qu'un exanthème, desdémangeaisons, une urticaire et une fièvre médicamenteuse.

(4) Dans de rares cas, si la perfusion intraveineuse du médicament est troprapide, la fonction respiratoire peut subir une dépression sévère. Dans descas isolés, il peut en résulter une paralysie respiratoire. Le risque existeégalement lorsque l'amikacine est administrée en association avec unanesthésique (voir rubrique 4.5).

(5) Ces effets secondaires peuvent aussi apparaitre en raison de la présencede sulfite (risque de réactions allergiques, y compris réactionsanap­hylactiques et bronchospasmes).

Tous les aminoglycosides ont la capacité d’induire une ototoxicité, unetoxicité rénale et un blocage neuromusculaire. Ces toxicités sont plusfréquentes chez les patients insuffisants rénaux, chez les patients traitésavec d’autres médicaments ototoxiques ou néphrotoxiques et chez les patientstraités pendant une longue durée et/ou avec des doses supérieures à cellesrecommandées (voir rubrique 4.4).

Des anomalies de la fonction rénale sont habituellement réversibles àl’arrêt du médicament.

Les effets toxiques sur la huitième paire crânienne peuvent entraîner unehypoacousie, une perte d’équilibre ou les deux. L’amikacine affecteessenti­ellement la fonction auditive. Les lésions cochléaires sont à type desurdité pour les hautes fréquentes et s’installent généralement avant quela perte clinique de l’ouïe puisse être détectée par les examensaudiomé­triques (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L’amikacine a une marge thérapeutique étroite. En cas d'accumulation, deslésions rénales et des lésions des nerfs vestibulo-cochléaires peuventapparaître.

Arrêter le traitement. Il n'y a pas d'antidote spécifique. L’amikacinepeut être éliminée du sang par dialyse.

En cas de blocage neuromusculaire, l'administration de chlorure de calciumest recommandée ainsi que le recours à la ventilation artificielle sinécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres aminosides, code ATC : J01GB06.

L’amikacine est un antibiotique de la famille des aminosides.

L’amikacine a un effet bactéricide à la fois sur la prolifération et surl’état de latence des bactéries. Elle forme une liaison avec lessous-unités 30S des ribosomes bactériens, ce qui entraîne une « fausselecture » de l’ARNm.

Rapport pharmacocinéti­que/pharmacody­namie

La bactéricidie des aminosides est in vitro « concentration-dépendante ».Cette bactéricidie s’accompagne d’un effet post-antibiotique (EPA)prolongé et d’une résistance adaptative à la 1ère dose (diminution de lavitesse de bactéricidie, augmentation des CMI et diminution de la durée del’EPA).

En termes de pharmacocinétique-pharmacodynamie (PK/PD), cela se traduit parune efficacité liée à la relation qui existe entre la concentration maximaleobtenue après une injection (Cmax) et la CMI pour le germe impliqué.

L’effet thérapeutique est maximal si le ratio Cmax/CMI est ≥ 8 à 10 ;la posologie utilisée doit permettre d’obtenir des pics de concentration­plasmatique d’une valeur au moins égale à 8–10 fois la CMI du germe.

La gentamicine étant le plus souvent prescrite en probabiliste (germe et/ousensibilité non connus), pour atteindre les objectifs de PK/PD, compte tenu desconcentrations critiques de gentamicine (concentration critique supérieure à4 mg/l), le pic plasmatique maximum ciblé est de 30 à 40 mg/l.

Les objectifs de PK/PD restent les mêmes quel que soit le terrain(insuffisant rénal, sujet âgé > 75 ans, obèse, femme enceinte etallaitante).

L’efficacité des aminosides n’est pas influencée par la densitébactérienne (absence d’effet inoculum).

Les mécanismes de résistances acquises aux aminosides sont très variés.Les plus fréquents sont d’origine plasmidique, par l’intermédiaire degènes codant des enzymes qui modifient, de façon variable, les différentsami­nosides.

Les autres mécanismes de résistance acquise sont l’efflux, uneimperméabilité ou une mutation des protéines ribosomales. Ils affectentégalement de façon variable les différents aminosides. L’enzymeAAC(6’)-Ib-cr est le premier capable d’inactiver à la fois les aminosideset les quinolones par acétylation.

La fréquence des résistances acquises impose la réalisation d’unantibiogramme.

La sélection de résistances dans la flore intestinale lors de traitementssys­témiques est négligeable car ces molécules ne sont pas éliminées parvoie digestive.

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches desensibilité intermédiaire, et ces dernières des résistantes :

Recommandations EUCAST (version 2.0, 2012–01–01)

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposerd'infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitabled’ob­tenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt dumédicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveaude prévalence de la résistance locale.

($) Espèce naturellement intermédiaire

(+) La prévalence de la résistance bactérienne est ³ 50 % en France.

L’association des aminosides aux bêta-lactamines est synergique in vitroet montre un intérêt dans les modèles animaux en termes d’efficacité et delimitation d’émergence des résistances.

Les aminosides sont utilisés dans le cadre d’une association dans le butde rechercher une synergie bactéricide (essentiellement démontrée in vitro),prévenir l’émergence de résistances et élargir le spectre d’activité dutraitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Administration intramusculaire

· Chez le sujet aux fonctions rénales normales, une injection IM de7,5 mg/kg (500 mg chez l’adulte) donne un pic sérique de 20 µg/ml au boutd’une heure.

Administration intraveineuse

· L'administration d'une dose de 7,5 mg/kg en perfusion IV continue de30 minutes entraîne une concentration sérique de 38 µg/ml à la fin de laperfusion.

· Chez le volontaire sain, l'administration d'une dose de 15 mg/kg enperfusion IV continue de 30 minutes entraîne une concentration sériqued'environ 77 µg/ml à la fin de la perfusion et respectivement de 47 µg/mlet 1 µg/ml, 1 heure et 12 heures après.

· Chez les sujets âgés présentant une clairance moyenne de la créatininede 64 ml/min, l'administration d'une dose de 15 mg/kg en perfusion IV de30 minutes entraîne une concentration sérique de 55 µg/ml à la fin de laperfusion et respectivement de 5,4 µg/ml et 1,3 µg/ml, 12 heures et24 heures après.

Lors d'études à doses multiples aucun phénomène d'accumulation n'a étémontré chez les sujets à fonction rénale normale ayant reçu des dosesuniques et quotidiennes de 15 à 20 mg/kg.

La demi-vie sérique est en moyenne de 2 heures.

Le volume apparent de distribution (VAD) est de 24 litres soit 28 % dupoids corporel.

Après injection parentérale, l'amikacine diffuse rapidement dansl'organisme :

· on note un passage d'environ 10 à 20 % de la concentration sérique àtravers les méninges saines, pourcentage qui peut atteindre 50 % lorsque lesméninges sont enflammées ;

· l'amikacine se retrouve également à des taux thérapeutiques dans lacavité péritonéale, le liquide pleural et les sécrétions bronchiques(10 à 20 % des taux sériques) ;

· la diffusion à travers la barrière placentaire est importante. Des tauxatteignant 20 % des taux maternels ont été trouvés dans le sang fœtal etdans le liquide amniotique ;

· la liaison aux protéines est inférieure à 10 %.

· L'élimination de l'amikacine se fait essentiellement par voie rénale etsous forme active (filtration glomérulaire). Plus de 90 % de la dose injectéeest retrouvée dans les urines de 24 heures. Pour une dose de 7,5 mg/kg onobtient un taux urinaire d'environ 800 µg/ml dans les urines de 6 heures.

· Parallèlement à cette élimination urinaire, il existe une très faibleélimination biliaire.

· Dialyse : le pourcentage d’extraction par le rein artificiel est del’ordre de 55 %.

5.3. Données de sécurité préclinique

Au cours des études de toxicité chronique, des effets néphrotoxiques etototoxiques ont été observés respectivement chez le rat et le cobaye.

Aucune étude n’a été menée en ce qui concerne le potentiel mutagène del’amikacine.

Aucune donnée de cancérogénèse n’est nécessaire du fait de la courtedurée d’utilisation du médicament.

Comme observé dans la famille des aminosides, il existe avec l’amikacineun risque potentiel d’atteintes rénales et auditives (oreille interne) pourle fœtus.

Chez le rat, l’amikacine a entrainé une néphrotoxicité fonction de ladose chez les femelles gestantes et leur fœtus.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydroxyde de sodium.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé dans un même contenant avecd’autres médicaments, en particulier avec un antibiotique de la famille desbêta-lactamines, à l’exception de ceux mentionnés dans larubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

30 mois

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant ouverture : A conserver à une température ne dépassant pas 25°C,à l’abri de la lumière.

Après reconstitution, la stabilité physico-chimique en coursd’utilisation a été démontrée pendant 24 heures maximum entre 2°C et8°C ou 12 heures maximum à une température ne dépassant pas 25°C. Du pointde vue microbiologique, sauf si la méthode d’ouverture et de reconstitution­prévient tout risque de contamination microbienne, le produit doit êtreutilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées etconditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de laresponsabilité de l’utilisateur.

Après dilution, le produit doit être utilisé immédiatement.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 g de poudre en flacon (verre incolore de type I) de 15ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Les solutions suivantes sont compatibles :

· solution de chlorure de sodium isotonique à 0,9 %.

· solution glucosée isotonique à 5 %.

En perfusion intraveineuse, les solutions ci-dessus peuvent être utiliséesà raison de 1000 mg pour 100 ml à 400 ml de solution :

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

VIATRIS SANTE

1 RUE DE TURIN

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 562 640 2 5 : 1 g de poudre en flacon (verre incolore), boîtede 1

· 34009 355 044 5 6 : 1 g de poudre en flacon (verre incolore), boîtede 10

· 34009 355 045 1 7 : 1 g de poudre en flacon (verre incolore), boîtede 20

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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