AMISULPRIDE OHRE PHARMA 100 mg/mL, solution buvable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

AMISULPRIDE OHRE PHARMA 100 mg/mL, solution buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

La substance active est l’amisulpride.

Chaque mL de solution buvable contient 100 mg d’amisulpride.

Excipient à effet notoire :

Chaque mL de solution buvable contient 1,2 mg de parahydroxybenzoate deméthyle (E218).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution buvable.

Solution limpide jaune pâle avec une odeur de caramel.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

AMISULPRIDE OHRE PHARMA est indiqué dans le traitement des troublesschizop­hréniques.

4.2. Posologie et mode d'administration

Recommandation générale : AMISULPRIDE OHRE PHARMA peut être administréune fois par jour à des doses orales allant jusqu’à 400 mg, une dose plusélevée doit être divisée en 2 doses distinctes.

Pour les épisodes psychotiques aigus : Des doses orales comprises entre4mL/jour (400mg/jour) et 8mL/jour (800 mg/jour) sont recommandées. Danscertains cas, la dose quotidienne peut être augmentée jusqu’à 12 mL/jour(1200 mg/jou­r). Les doses supérieures à 12 mL/jour (1200 mg/jour) par journ'ont pas été évaluées en termes de sécurité et ne devraient donc pasêtre utilisées. Aucun ajustement posologique spécifique n’est requis lorsde l'initiation du traitement par Amisulpride. Les doses doivent être ajustéesen fonction de la réponse individuelle.

Le traitement d'entretien doit être établit individuellement avec la pluspetite dose efficace.

Pour les patients présentant des symptômes négatifs prédominants : Desdoses orales comprises entre 0,5 mL/jour (50 mg/jour) et 3 mL/jour(300 mg/jou­r) sont recommandées. Les doses doivent être ajustéesindivi­duellement.

La dose minimale efficace doit être utilisée.

Patients âgés de plus de 65 ans

La sécurité de l’amisulpride a été étudiée chez un nombre limité depersonnes âgés. L’amisulpride doit être utilisée avec une précautionpar­ticulière en raison d'un risque possible d'hypotension et de sédation. Dansle cas d’une insuffisance rénale, une réduction de la posologie peutégalement être nécessaire.

Population pédiatrique

L'efficacité et la sécurité de l’amisulpride chez les enfants etadolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Il y a peu dedonnées disponibles sur l'utilisation de l'amisulpride chez les adolescentsdans la schizophrénie. Par conséquent, l’utilisation d’amisulpride chezles adolescents de 15 à 18 ans n’est pas recommandée ; l'amisulpride estcontre-indiquée chez les enfants et les adolescents de moins de 15 ans, satolérance n’ayant pas été établie (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

L’amisulpride est éliminé par voie rénale. En cas d'insuffisance­rénale, la dose doit être réduite de moitié chez les patients dont laclairance de la créatinine (ClCr) est comprise entre 30–60 mL/min et réduiteau tiers chez les patients ayant une clairance de la créatinine entre 10–30mL/min. En l'absence de données chez les patients présentant une insuffisancerénale grave (ClCr < 10 mL/min), une surveillance particulière estrecommandée chez ces patients (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

L’amisulpride étant faiblement métabolisé, une réduction de laposologie n'est pas nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques.

Voie orale uniquement.

La solution orale doit être absorbée avec une boisson liquide ne contenantpas d'alcool.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1

· Tumeur prolactine-dépendante concomitantes (par exemple prolactinome dela glande pituitaire ou cancer du sein) (voir rubrique 4.4 and 4.8)

· Phéochromocytome

· Enfants de moins de 15 ans

· Association avec

o les dopaminergiques hors parkinson (cabergoline, quinagolide)

o le citalopram, l’escitalopram, la dompéridone, l’hydroxyzine, lapiperaquine (voir rubrique 4.5)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Comme avec les autres neuroleptiques, la survenue d'un Syndrome Malin desNeuroleptiques, une complication potentiellement létale caractérisée par unehyperthermie, une rigidité musculaire, des troubles neurovégétatifs, unealtération de la conscience et une augmentation des CPK peut survenir. En casd'hyperthermie, en particulier avec des doses journalières élevées, touttraitement antipsychotique, y compris l’amisulpride doit être interrompu.

Des hyperglycémies ont été rapportées chez des patients traités avec desagents antipsychotiques atypiques, y compris l’amisulpride. Par conséquent,un suivi glycémique approprié devra être mis en place pour les patients ayantun diagnostic établi de diabète de type II ou présentant des facteurs derisque pour le diabète et qui prennent de l’amisulpride.

L’amisulpride est éliminé par voie rénale. En cas d'insuffisance­rénale, la dose devra être réduite ou un traitement discontinu pourra êtreenvisagé (voir rubrique 4.2).

L’amisulpride peut abaisser le seuil épileptogène. Par conséquent, lespatients ayant des antécédents d'épilepsie doivent être étroitementsur­veillés au cours du traitement par l’Amisulpride.

Chez les patients âgés, l’amisulpride, comme d'autres neuroleptiques,doit être utilisée avec prudence en raison d'un risque possible d'hypotensionet de sédation. Dans le cas d’une insuffisance rénale, une réduction de laposologie peut également être nécessaire.

Comme avec d'autres agents anti-dopaminergiques, la prescriptiond’a­misulpride devra s’effectuer avec prudence chez les patients atteints dela maladie de Parkinson car elle peut entraîner une aggravation de la maladie.AMISULPRIDE OHRE PHARMA ne devra être utilisé que si le traitementneu­roleptique ne peut être évité.

Des symptômes aigus de sevrage tels que des nausées, vomissements etinsomnies ont été décrits suite à l'arrêt brusque de médicamentsan­tipsychotiques à de fortes doses. Une récurrence des symptômes psychotiquespeut également se produire, l'apparition de troubles de mouvementsinvo­lontaires (tels que akathisie, dystonie et dyskinésie) ont étérapportés. Par conséquent, l’arrêt progressif d’amisulpride estconseillé (voir rubrique 4.8).

La prudence est recommandée lorsque l’amisulpride est prescrit chez despatients atteints de maladies cardiovasculaires connues, ou en présence d'unallongement congénital de l'intervalle QT, l'utilisation concomitanted'an­tipsychotiques doit être évitée.

Cet effet, connu pour potentialiser le risque de survenue de troubles durythme ventriculaire graves, notamment à type de torsades de pointes, estmajoré par l’existence d’une bradycardie, d’une hypokaliémie, avec un QTlong congénital (association à un médicament augmentant l’intervalle QTc) (voir rubrique 4.8).

Il convient donc lorsque la situation clinique le permet, de s’assureravant toute administration de l’absence de facteurs pouvant favoriser lasurvenue de ce trouble du rythme :

· bradycardie inférieure à 55 battements par minute,

· hypokaliémie

· allongement congénital de l’intervalle QT

· traitement en cours par un médicament susceptible d’entraîner unebradycardie marquée (< 55 battements par minute), une hypokaliémie, unralentissement de la conduction intracardiaque, un allongement de l’intervalleQTc (voir rubriques 4.3 et 4.5)

Il est recommandé d’effectuer un ECG dans le bilan initial des patientsdevant être traités au long cours par un neuroleptique.

Dans des études cliniques randomisées versus placebo réalisées chez despatients âgés atteints de démence et traités avec certains antipsychotiqu­esatypiques, il a été observé un risque 3 fois plus élevé d'accidentvas­culaire cérébral. Le mécanisme d'une telle augmentation de risque n'estpas connu. Une élévation du risque avec d'autres antipsychotiques ou chezd'autres populations de patients ne peut être exclue. L’amisulpride doitêtre utilisé avec prudence chez les patients présentant des facteurs derisque d'accident vasculaire cérébral.

Le risque de mortalité est augmenté chez les patients âgés atteints depsychose associée à une démence et traités par antipsychotiques. Lesanalyses de 17 études contrôlées versus placebo (durée moyenne de10 semaines), réalisées chez des patients prenant majoritairement desantipsychotiques atypiques, ont mis en évidence un risque de mortalité 1,6 à1,7 fois plus élevé chez les patients traités par ces médicamentscom­parativement au placebo. A la fin du traitement d'une durée moyenne de10 semaines, le risque de mortalité a été de 4,5 % dans le groupe depatients traités comparé à 2,6 % dans le groupe placebo. Bien que les causesde décès dans les essais cliniques avec les antipsychotiques atypiques aientété variées, la plupart de ces décès semblait être soit d'originecardi­ovasculaire (par exemple insuffisance cardiaque, mort subite) soitd'origine infectieuse (par exemple pneumonie). Des études épidémiologiqu­essuggèrent que, comme avec les antipsychotiques atypiques, le traitement avecles antipsychotiques classiques peut augmenter la mortalité.

La part respective de l'antipsychotique et des caractéristiques des patientsdans l'augmentation de la mortalité dans les études épidémiologiques n'estpas claire.

Des cas de thromboembolie veineuse (TEV) ont été rapportés avec lesantipsycho­tiques. Etant donné que les patients traités par desantipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tousles facteurs de risque de survenue de TEV doivent être identifiés avant et aucours du traitement par l’amisulpride, et des mesures préventives doiventêtre mises en œuvre.

L’amisulpride peut augmenter les taux de prolactine. Par conséquent, laprudence s'impose et les patients présentant des antécédents familiaux decancer du sein doivent être étroitement surveillés pendant le traitement parl’amisulpride.

L’amisulpride peut augmenter les taux de prolactine. Des cas de tumeursbénignes hypophysaires tels que prolactinome ont été observés pendant untraitement par Amisulpride (voir rubrique 4.8). En cas de taux très élevés deprolactine ou de signes cliniques de tumeur hypophysaire (tels que troubles duchamp visuel et céphalées), une investigation par imagerie médicale doitêtre réalisée. Si le diagnostic de tumeur hypophysaire est confirmé, letraitement par l’amisulpride doit être arrêté (voir rubrique 4.3).

Une toxicité hépatique sévère a été rapportée avec l’utilisation del’amisulpride. Les patients doivent être informés de la nécessité designaler immédiatement à un médecin les signes tels que l'asthénie,l'a­norexie, les nausées, les vomissements, les douleurs abdominales oul'ictère. Des investigations comprenant un examen clinique et une évaluationbio­logique de la fonction hépatique doivent être entreprises immédiatement(voir rubrique 4.8)

Des leucopénies, des neutropénies et des agranulocytoses ont étérapportés suite à des traitements avec des antipsychotiques, dontl’amisulpride. Des infections inexpliquées ou de la fièvre peuvent être lapreuve d'une dyscrasie sanguine (voir rubrique 4.8), et exige une investigation­hématologique immédiate.

L’Amisulpride est déconseillée en association avec l'alcool, lesantiparkin­soniens dopaminergiques, les antiparasitaires susceptibles de donnerdes torsades de pointes, la méthadone, la lévodopa et d'autres neuroleptiqueset médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes, l’oxybate desodium et l’hydroxychlo­roquine (voir rubrique 4.5).

Parahydroxybenzoate de méthyle (E218) : Ce médicament contient duparahydroxy­benzoate de méthyle (E218) qui peut provoquer des réactionsaller­giques (éventuellement retardées).

Sodium : Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dosede 12 mL, c‘est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substancespeuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central etcontribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques(a­nalgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques,des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que lesbenzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, desantidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine,tri­mipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertense­urscentraux, du baclofène et du thalidomide.

Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certainnombre de médicaments notamment les anti-arythmiques et les médicamentsin­duisant une hypokaliémie (voir médicaments hypokaliémian­ts).L’hypokali­émie est un facteur favorisant les torsades de pointes, de mêmeque la bradycardie induite par les médicaments (voir médicamentsbra­dycardisants) ou un allongement préexistant de l'intervalle QT, congénitalou acquis. Les médicaments à l’origine de cet effet indésirable sontnotamment des anti-arythmiques de classe Ia et III, certains neuroleptiques­.D’autres molécules n’appartenant pas à ces classes sont également encause. Pour le dolasétron, l'érythromycine, la spiramycine et la vincamine,seules les formes administrées par voie intraveineuses sont concernées parcette interaction.

L'utilisation d'un médicament susceptible de donner des torsades de pointesavec d’autres médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes estcontre-indiquée en règle générale. Toutefois, certains d’entre eux, enraison de leur caractère incontournable, font exception à la règle, en étantseulement déconseillés avec les autres médicaments susceptibles de donner destorsades de pointes. Il s’agit de la méthadone, de l’hydroxychlo­roquine,des antiparasitaires (chloroquine, halofantrine, luméfantrine, pentamidine) etdes neuroleptiques. Cependant, le citalopram, l’escitalopram, la dompéridone,l’hy­droxyzine et la piperaquine sont contre-indiqués avec tous lessusceptibles de donner des torsades de pointes.

+ Dopaminergiques, hors parkinson (cabergoline, quinagolide)

Antagonisme réciproque de l'agoniste dopaminergique et desneuroleptiques.

+ Association avec le citalopram, l’escitalopram, la dompéridone,l’hy­droxyzine, la piperaquine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsade depointes.

+ Antiparasitaires susceptibles de donner des torsades de pointes(chloro­quine, halofantrine, luméfantrine, pentamidine)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Si cela est possible interrompre l’un des deux traitements.

Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT etsurveillance ECG monitorée.

+ Antiparkinsoniens dopaminergiques (amantadine, apomorphine, bromocriptine,en­tacapone, lisuride, pergolide, piribédil, pramiprexole, rasagiline,ro­pinirole, rotigotine, selegiline, tolcapone)

Antagonisme réciproque du dopaminergique et des neuroleptiques.

Le dopaminergique peut provoquer ou aggraver les troubles psychotiques. Encas de nécessité d'un traitement par neuroleptiques chez le patientparkinsonien traité par dopaminergiques, ces derniers doivent être diminuésprogres­sivement jusqu'à l'arrêt (leur arrêt brutal expose à un risque de«syndrome malin des neuroleptiques»).

+ Autres médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes :anti-arythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) et declasse III (amiodarone, dronédarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), etautres médicaments tels qu’arsénieux, diphémanil, dolasétron IV,érythromycine IV, lévofloxacine, méquitazine, mizolastine, prucalopride,vin­camine IV, moxifloxacine, spiramycine IV, toremifene, vandétanib

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Autres neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointes(chlor­promazine, cyamémazine, dropéridol, flupentixol, fluphénazine,ha­lopéridol, lévomépromazine, pimozide, pipampérone, pipotiazine, sulpiride,sul­topride, tiapride, zuclopenthixol)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de ces substances.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite devéhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del'alcool.

+ Lévodopa

Antagonisme réciproque de la lévodopa et des neuroleptiques.

Chez le patient parkinsonien, utiliser des doses minimales efficaces dechacun des deux médicaments.

+ Méthadone

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Oxybate de sodium

Majoration de la dépression centrale. L’altération de la vigilance peutrendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

+ Hydroxychloroquine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Anagrelide

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl’asso­ciation.

+ Azithromycine, ciprofloxacine, clarithromycine, lévofloxacine,nor­floxacine, roxithromycine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl’asso­ciation.

+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol,mé­toprolol, nébivolol)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

De plus, effet vasodilatateur et risque d’hypotension, notammentorthos­tatique (effet additif).

Surveillance clinique et électrocardio­graphique.

+ Bradycardisants (notamment antiarythmiques de classe Ia, bêta-bloquants,certains anti-arythmiques de classe III, certains antagonistes du calcium,digita­liques, pilocarpine, anticholinesté­rasiques)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique.

+ Médicaments hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants, seuls ouassociés, laxatifs stimulants, glucocorticoïdes, tétracosactide etamphotéricine B par voie IV)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser unesurveillance clinique, électrolytique et électrocardio­graphique.

+ Lithium

Risque d’apparition de signes neuropsychiques évocateurs d’un syndromemalin des neuroleptiques ou d’une intoxication au lithium. Surveillancecli­nique et biologique régulière, notamment en début d’association.

+ Ondansétron

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl’asso­ciation.

+ Autres médicaments sédatifs

Majoration de la dépression centrale.

L’altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite devéhicules et l’utilisation de machines.

+ Orlistat

Risque d'échec thérapeutique en cas de traitement concomitant parorlistat.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données sur l’utilisation de l’amisulpride chez la femme enceintesont limitées. La sécurité de l’emploi de l’amisulpride au cours de lagrossesse n’a pas été établie.

L’amisulpride traverse le placenta. Les études chez l’animal ont montréune toxicité sur la fonction de reproduction (voir rubrique 5.3).L’utilisation de l’amisulpride n’est pas recommandée pendant la grossesseet chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraceptionef­ficace, sauf si les bénéfices attendus justifient les risques potentielsencourus.

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont AMISULPRIDE OHRE PHARMA)au cours du troisième trimestre de la grossesse, présentent un risqued’événements indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou dessymptômes de sevrage, pouvant varier en termes de sévérité et de duréeaprès la naissance (voir rubrique 4.8). Les réactions suivantes ont étérapportées : agitation, hypertonie, hypotonie, tremblements, somnolence,détresse respiratoire, troubles de l’alimentation. En conséquence, lesnouveau-nés doivent être étroitement surveillés.

L'amisulpride est excrété dans le lait maternel en quantité assezimportante, dépassant dans certains cas la valeur acceptée de 10% de laposologie ajustée en fonction du poids de la mère, mais les concentrationsdans le sang chez les nourrissons nourris au sein n'ont pas été évaluées.Les informations sur les effets de l’amisulpride chez les nouveau-nés /nourrissons sont insuffisantes. Il faut décider d'interrompre l'allaitement oude ne pas prendre de l'amisulpride en tenant compte du bénéfice del'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme

Une diminution de la fertilité liée aux effets pharmacologiques dumédicament (effet dépendant de la prolactine) a été observée chez lesanimaux traités.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et lesutilisateurs de machines, sur les risques de somnolence et de vision troubleattachés à l’utilisation de ce médicament (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables ont été classés par ordre de fréquence enutilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée avec les données disponibles).

Données des essais cliniques

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des essaiscliniques contrôlés. Il est à noter qu’il est parfois difficile dedifférencier les effets indésirables des symptômes sous-jacents de lamaladie.

Données après la mise sur le marché

De plus, des cas d’effets indésirables suivants ont été signalésuniquement par notifications spontanées :

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les données concernant le surdosage avec l'amisulpride sont limitées. Uneexagération des effets pharmacologiques du médicament a été signalée.Ceux-ci incluent la somnolence, la sédation, le coma, l’hypotension et lessymptômes extrapyramidaux. Des issues fatales ont été rapportéesprin­cipalement lors d’association avec d'autres agents psychotropes.

En cas de surdosage aigu, l’hypothèse d’une prise de multiplesmédi­caments doit être envisagée.

Comme l'amisulpride est faiblement dialysable, l'hémodialyse ne doit pasêtre utilisée pour éliminer le produit.

Il n'existe pas d'antidote spécifique connu à l'amisulpride.

Des mesures de soutien appropriées doivent par conséquent être mises enœuvre avec une surveillance étroite des fonctions vitales, incluant unesurveillance cardiaque continue sous monitoring en raison du risqued’allongement de l'intervalle QT jusqu'au rétablissement du patient.

En cas d'apparition de symptômes extrapyramidaux sévères, un traitementanticho­linergique doit être administré.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antipsychotiques, code ATC : N05AL05.

L’amisulpride se lie de façon sélective et avec une forte affinité auxsous-types de récepteurs dopaminergiques D2/D3 humains, alors qu’il estdépourvu d’affinité pour les sous-types de récepteurs D1, D4 et D5.

Contrairement aux neuroleptiques classiques et atypiques, l’amisulpride neprésente aucune affinité pour les récepteurs sérotoninergi­ques,adrénergi­ques, histaminiques H1 et cholinergiques. De plus, l’amisulpride nese lie pas aux sites sigma.

Lors d’études animales, à fortes doses, l'amisulpride bloquepréféren­tiellement les récepteurs de la dopamine de la structure limbiquecomparés à ceux du système striatal.

A faibles doses, il bloque préférentiellement les récepteurspré­synaptiques dopaminergiques D2/D3, en déclenchant une libération dedopamine responsable de ses effets désinhibiteurs.

Ce profil pharmacologique explique l’efficacité clinique del’amisulpride dans les symptômes négatifs et positifs de laschizophrénie.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Chez l'homme, l'amisulpride présente deux pics d'absorption : un premieratteint rapidement une heure après la prise et un second atteint 3 et4 heures après l'administration. Les taux plasmatiques correspondants sontrespectivement de 39 ± 3 et 54 ± 4 ng/mL après l'administration d'unedose de 50 mg. La biodisponibilité absolue est de 48 %.

Un repas riche en glucides (contenant 68% de liquides) diminuesignifi­cativement l'ASC, le Tmax et la Cmax de l'Amisulpride, mais aucunchangement n’est observé après un repas riche en graisses. Cependant, lapertinence de ces résultats dans l'utilisation clinique de routine n'est pasconnue.

Le volume de distribution est de 5,8 L/kg, la liaison aux protéinesplas­matiques est faible (16 %) et on ne connait pas d’interaction­smédicamenteu­ses.

L'amisulpride est faiblement métabolisé : deux métabolites inactifsrepré­sentant environ 4 % de la dose, ont été identifiés. Il n’y a pasd’accumulation de l'Amisulpride et les paramètres pharmacocinétiques ne sontpas modifiés après l’administration de doses répétées.

L'amisulpride est éliminée sous forme inchangée dans les urines. 50 % dela dose administrée par voie I.V. est éliminée dans les urines, dont 90 %sont éliminés au cours des premières 24 heures. La clairance rénale est del'ordre de 20L/h ou 330 mL/min. La demi-vie d'élimination de l’amisulprideest d'environ 12 heures après une administration o­rale.

L'amisulpride étant faiblement métabolisé, une réduction de la posologien'est pas nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques.

La demi-vie d'élimination n'est pas modifiée chez les patients insuffisantsrénaux tandis que la clairance totale est réduite d'un facteur 2,5 à3. L'ASC de l'amisulpride est multipliée par 2 chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale légère et de presque 10 fois en cas d'insuffisance­rénale modérée (voir rubrique 4.2). L'expérience est toutefois limitée etil n'existe pas de donnée disponible pour des doses supérieures à 50 mg.

L'amisulpride est très faiblement dialysable.

Les données de pharmacocinétique chez le sujet âgé (> 65 ans) sontlimitées et montrent une augmentation de 10 à 30 % de Cmax, T1/2 et ASCaprès une prise orale unique de 50 mg. Aucune donnée n'est disponible aprèsdes prises répétées.

5.3. Données de sécurité préclinique

L'évaluation globale du profil de tolérance de l'amisulpride indique quel'amisulpride est dépourvu de risque général, spécifique à un organe,tératogène, mutagène ou cancérigène. Les modifications observées chez lerat et le chien à des doses inférieures à la dose maximale tolérée sontliées aux propriétés pharmacologiques ou dépourvues de signification­toxicologique majeure dans ces conditions. Comparativement aux doses maximalesrecom­mandées chez l'homme, les doses maximales tolérées sont 2 à 7 foissupérieures respectivement chez le rat (200 mg/kg/jour) et chez le chien(120 mg/kg­/jour) en termes d'ASC. Aucun risque cancérigène, pertinent pourl'homme, n'a été identifié chez le rat à des doses allant jusqu'à 1,5 à4,5 fois l’ASC attendue chez l'homme.

Une étude de cancérogénèse chez la souris (120 mg/kg/jour) et desétudes de reproduction (160, 300 et 500 mg/kg/jour respectivement chez lerat, le lapin et la souris) ont été effectuées. L'exposition des animaux àl'Amisulpride dans ces dernières études, n'a pas été évaluée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Saccharine sodique

Gluconate de sodium

Glucono-delta-lactone

Acide hydrochlorique concentré

Parahydroxybenzoate de méthyle (E218)

Arôme caramel [contient du propylène glycol (E1520)]

Eau purifiée.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

24 mois

Jeter 60 jours après la première ouverture.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après premièreouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon : Flacon en verre brun de type III Ph. Eur..

Fermeture : Bouchon avec fermeture sécurité enfant, bouchon inviolable enplastique (polyéthylène/po­lypropylène) avec revêtement en EPE.

Dispositif de mesure: seringue pour administration orale de 5 mL, graduéetous les 0,5 mL

Conditionnement: 60 mL.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

OHRE PHARMA

1 RUE DES URSULINES

37000 TOURS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 076 4 2 : 60 mL en flacon (verre) + seringue pouradministration orale (graduée tous les 0,5 mL).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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