AMLODIPINE/VALSARTAN SANDOZ 5 mg/160 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

AMLODIPINE/VAL­SARTAN SANDOZ 5 mg/160 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Amlodipine (sous forme de bésilated'amlo­dipine)......­.............­.............­.............­.............­...........5 mg

Valsartan....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....160 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé ovale, jaune foncé, à bords biseautés, portantl'inscrip­tion « NVR » sur une face et « ECE » sur l'autre face.

Dimension : environ 14,2 mm x 5,7 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.

AMLODIPINE/VAL­SARTAN SANDOZ est indiqué chez les patients adultes dont lapression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée sous amlodipine ouvalsartan en monothérapie.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose recommandée d'AMLODIPINE/VAL­SARTAN SANDOZ est d'un comprimépar jour.

AMLODIPINE/VAL­SARTAN SANDOZ 5 mg/160 mg peut être administré chez lespatients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée avecl'amlodipine 5 mg ou le valsartan 160 mg seuls.

AMLODIPINE/VAL­SARTAN SANDOZ peut être pris au cours ou en dehorsdes repas.

L'adaptation individuelle de la dose de chacun des composants (amlodipine etvalsartan) est recommandée avant de passer à l'association à dose fixe. Lepassage direct de la monothérapie à l'association à dose fixe peut êtreenvisagé s’il est cliniquement justifié.

Pour des raisons de commodité, les patients qui prennent du valsartan et del'amlodipine séparément sous forme de comprimés ou de gélules, peuventprendre à la place le dosage d'AMLODIPINE/VAL­SARTAN SANDOZ correspondant auxmêmes doses de ces deux composants.

Altération de la fonction rénale

On ne dispose pas de données cliniques chez les patients présentant unealtération sévère de la fonction rénale. Aucun ajustement posologique n'estnécessaire chez les patients présentant une altération de la fonction rénalelégère à modérée. En cas d’altération modérée de la fonction rénale,il est conseillé de surveiller les taux de potassium et de créatinine.

Altération de la fonction hépatique

AMLODIPINE/VAL­SARTAN SANDOZ est contre-indiqué chez les patientsprésentant une altération sévère de la fonction hépatique (voirrubrique 4.3).

Les patients présentant une altération de la fonction hépatique ou destroubles dus à l'obstruction des voies biliaires devront faire l’objetd’une attention particulière en cas d’administrati­ond’AMLODIPINE/VAL­SARTAN SANDOZ (voir rubrique 4.4).

Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatiquelégère à modérée sans cholestase, la dose maximale recommandée devalsartan est de 80 mg. Les recommandations de posologie de l’amlodipinen’ont pas été établies chez les patients atteints d’insuffisance­hépatique légère à modérée. Lors du passage à l’amlodipine ou àAMLODIPINE/VAL­SARTAN SANDOZ chez les patients hypertendus éligibles (voirrubrique 4.1) présentant une altération de la fonction hépatique, la plusfaible dose d’amlodipine disponible en monothérapie ou d’amlodipine dansune association, respectivement, doit être utilisée.

Sujets âgés (65 ans et plus)

Une attention est requise lors de l’augmentation des doses chez les sujetsâgés. Lors du passage à l’amlodipine ou à AMLODIPINE/VAL­SARTAN SANDOZchez les sujets âgés hypertendus éligibles (voir rubrique 4.1), la plusfaible dose d’amlodipine disponible en monothérapie ou d’amlodipine dansune association, respectivement, doit être utilisée.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’AMLODIPINE/VAL­SARTAN SANDOZ chez lesenfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnéen’est disponible.

Voie orale.

Il est recommandé de prendre AMLODIPINE/VAL­SARTAN SANDOZ avecde l’eau.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives, aux dihydropyridines ou àl’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· Altération sévère de la fonction hépatique, cirrhose biliaire oucholestase,

· Association d’AMLODIPINE/VAL­SARTAN SANDOZ à des médicamentscon­tenant de l’aliskiren chez les patients présentant un diabète ou unealtération de la fonction rénale (DFG < 60 ml/min/1,73 m²) (voirrubriques 4.5 et 5.1),

· 2ème et 3ème trimestres de grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6),

· Hypotension sévère,

· Choc (y compris choc cardiogénique),

· Obstruction de la voie d’éjection du ventricule gauche (par exemplecardio­myopathie hypertrophique obstructive et sténose aortique de degréélevé),

· Insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après un infarctusaigu du myocarde.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’amlodipine au coursd’une crise hypertensive n’ont pas été établies.

Grossesse

Les Antagonistes des Récepteurs de l’Angiotensine II (ARA II) ne doiventpas être débutés au cours de la grossesse. Les patientes qui envisagent unegrossesse doivent passer à des traitements antihypertenseurs alternatifs ayantun profil de sécurité établi pour une utilisation pendant la grossesse, àmoins que la poursuite du traitement par un ARA II soit considérée commeessentielle. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARA II doitêtre arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif doitêtre démarré (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Déplétion sodée et/ou volémique

Une hypotension excessive a été observée chez 0,4 % des patients traitéspar AMLODIPINE/VAL­SARTAN SANDOZ pour une hypertension artérielle noncompliquée dans des études contrôlées contre placebo. Une hypotensionsym­ptomatique peut survenir chez des patients avec un systèmerénine-angiotensine activé (tels que les patients présentant une déplétionvolémique et/ou sodée recevant des doses élevées de diurétiques) quireçoivent un traitement par antagonistes des récepteurs de l'angiotensine. Ilest recommandé de corriger cette hypotension avant l'administrati­ond'AMLODIPINE/VAL­SARTAN SANDOZ ou d'instaurer une surveillance médicaleétroite au début du traitement.

En cas de survenue d’une hypotension avec AMLODIPINE/VAL­SARTAN SANDOZ,placer le patient en position couchée et perfuser au besoin du sérumphysiologique en intraveineux. Le traitement peut être repris, une fois lapression artérielle stabilisée.

Hyperkaliémie

La prise concomitante de suppléments potassiques, de diurétiquesépar­gneurs du potassium, de substituts du sel contenant du potassium oud'autres médicaments susceptibles d'augmenter les taux sériques de potassium(héparine, etc.) doit être faite avec précaution et s'accompagner d'uncontrôle fréquent de la kaliémie.

Sténose de l’artère rénale

AMLODIPINE/VAL­SARTAN SANDOZ doit être utilisé avec précaution pourtraiter l’hypertension chez des patients présentant une sténose del’artère rénale unilatérale ou bilatérale ou une sténose artérielle surrein unique, étant donné l’augmentation possible de l’urée sanguine et dela créatinine sérique chez de tels patients.

Transplantation rénale

Il n'existe à ce jour aucune expérience de la sécurité d'emploid'AMLO­DIPINE/VALSAR­TAN SANDOZ chez des patients ayant récemment subi unetransplantation rénale.

Altération de la fonction hépatique

Le valsartan est essentiellement éliminé sous forme inchangée par voiebiliaire. La demi-vie de l’amlodipine est augmentée et son ASC (Aire Sous laCourbe) est plus grande chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ;les recommandations posologiques n’ont pas été établies. En casd’administration d’AMLODIPINE/VAL­SARTAN SANDOZ, une surveillancepar­ticulière devra être instaurée chez les patients qui présentent unealtération de la fonction hépatique légère à modérée ou des troubles dusà l'obstruction des voies biliaires.

Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatiquelégère à modérée sans cholestase, la dose maximale recommandée devalsartan est de 80 mg.

Altération de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique d'AMLODIPINE/VAL­SARTAN SANDOZ n'estnécessaire lors d'une altération légère à modérée de la fonction rénale(DFG > 30 ml/min/1,73 m²). En cas d’altération modérée de la fonctionrénale, il est conseillé de surveiller les taux de potassium et decréatinine.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne doivent pasêtre traités par le valsartan (antagoniste de l'angiotensine II) ; leursystème rénine-angiotensine est altéré par cette maladie.

Angioedèmes

Des angioedèmes, y compris un gonflement du larynx et de la glotte,entrainant une obstruction des voies aériennes et/ou un gonflement du visage,des lèvres, du pharynx et/ou de la langue ont été rapportés chez despatients traités par le valsartan. Certains de ces patients ont eu desantécédents d’angioedèmes avec d’autres médicaments, y compris les IEC.AMLODIPINE/VAL­SARTAN SANDOZ doit être immédiatement interrompu chez lespatients qui développent des angioedèmes et ne doit pas êtreréadministré.

Insuffisance cardiaque/post infarctus du myocarde

Du fait de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, desmodifications de la fonction rénale sont à prévoir chez les individus àrisque. Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère dontla fonction rénale peut dépendre de l'activité du systèmerénine-angiotensine-aldostérone, le traitement par des IEC ou par desantagonistes des récepteurs de l'angiotensine a été associé à une oligurieet/ou une augmentation progressive de l’urée sanguine et (dans de rares cas)à une insuffisance rénale aiguë et/ou au décès. Des résultats similairesont été rapportés avec le valsartan. L’évaluation des patients présentantune insuffisance cardiaque ou en post infarctus du myocarde doit toujourscomprendre une évaluation de la fonction rénale.

Dans une étude à long terme de l'amlodipine, contrôlée contre placebo(PRAISE-2), réalisée chez des patients présentant une insuffisance cardiaqued'origine non ischémique de classe III ou IV de la classification NYHA (NewYork Heart Association Classification), l'amlodipine a été associée à uneaugmentation des cas rapportés d'œdème pulmonaire ; l'incidence del'aggravation de l'insuffisance cardiaque versus placebo n’était cependantpas significative.

Les inhibiteurs calciques dont l’amlodipine doivent être utilisés avecprécaution chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestiveparce qu’ils peuvent augmenter le risque d’évènements cardiovasculaires etde mortalité.

Rétrécissement aortique et mitral

Comme avec tous les autres vasodilatateurs, les patients présentant unrétrécissement mitral ou un rétrécissement aortique important qui n’estpas très serré devront faire l’objet d’une attention particulière.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’IEC, d’ARAII ou d’aliskirenaugmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie, et d’altération de lafonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). Enconséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA IIou d’aliskiren, n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Amlodipine/Val­sartan n'a été étudié que dans la population des patientshyper­tendus.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée avecAmlodipine/Val­sartan et d’autres médicaments.

Autres antihypertenseurs

Les antihypertenseurs couramment utilisés (par exemple alpha-bloquants,diu­rétiques) et les autres médicaments qui peuvent provoquer une hypotensioncomme effet indésirable (par exemple antidépresseurs tricycliques,alpha-bloquants pour le traitement de l’hyperplasie bénigne de la prostate)peuvent augmenter l’effet antihypertenseur de l’association.

Interactions liées à l'amlodipine

Pamplemousse ou jus de pamplemousse

L’administration concomitante d’amlodipine avec du pamplemousse ou du jusde pamplemousse n’est pas recommandée car la biodisponibilité peut êtreaugmentée chez certains patients, ce qui peut entraîner une augmentation deseffets hypotenseurs.

Inhibiteurs du CYP3A4

L’utilisation concomitante d’amlodipine avec des inhibiteurs forts oumodérés du CYP3A4 (inhibiteurs de la protéase, antifongiques azolés,macrolides tels que l’érythromycine ou la clarithromycine, le vérapamil oule diltiazem) peut donner lieu à une augmentation significative de laconcentration plasmatique d’amlodipine. La traduction clinique de cesvariations pharmacocinétiques peut être plus prononcée chez le sujet âgé.Par conséquent, une surveillance clinique et un ajustement de la dose pourrontêtre nécessaires.

Inducteurs du CYP3A4 (anticonvulsivants [par exemple carbamazépine,phé­nobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone], rifampicine,mi­llepertuis)

Lors de la co-administration d’inducteurs connus du CYP3A4, laconcentration plasmatique d’amlodipine peut varier. Par conséquent, lapression artérielle doit être surveillée et une adaptation posologique doitêtre envisagée pendant et après la prise concomitante d’un médicament, enparticulier avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, rifampicine,mi­llepertuis [hypericum perforatum]).

Simvastatine

L’administration concomitante de doses multiples de 10 mg d’amlodipineavec 80 mg de simvastatine a entraîné une augmentation de l’exposition àla simvastatine de 77 % par rapport à la simvastatine seule. Il estrecommandé de limiter la dose de simvastatine à 20 mg par jour chez lespatients recevant de l’amlodipine.

Dantrolène (perfusion)

Chez l’animal, une fibrillation ventriculaire et un collapsuscardio-vasculaire létaux ont été observés en association avec unehyperkaliémie après l’administration de vérapamil et de dantrolèneintra­veineux. Compte tenu du risque d’hyperkaliémie, il est recommandéd’éviter l’administration concomitante d’inhibiteurs calciques commel’amlodipine chez les patients susceptibles de présenter une hyperthermiemaligne et dans la prise en charge de l’hyperthermie maligne.

Autres

Dans les études d’interactions cliniques, l’amlodipine n’a pasaffecté les propriétés pharmacocinétiques de l’atorvastatine, de ladigoxine, de la warfarine ou de la ciclosporine.

Interactions liées au valsartan

Lithium

Des augmentations réversibles de la lithémie pouvant atteindre des valeurstoxiques ont été rapportées en cas d'administration concomitante de lithiumavec des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine ou desantagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, dont le valsartan. Parconséquent, une surveillance stricte de la lithémie est recommandée en casd’administration concomitante. Si un diurétique est également administré,le risque de toxicité liée au lithium pourrait être d’autant plus importantavec AMLODIPINE/VAL­SARTAN SANDOZ.

Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques, substitutsdu sel contenant du potassium et autres substances susceptibles d'augmenter lestaux de potassium

Une surveillance de la kaliémie est conseillée en cas d’association­concomitante d’un médicament modifiant les taux de potassium avec levalsartan.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris inhibiteurssé­lectifs de la COX-2, acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et AINS nonsélectifs

Une diminution de l’effet antihypertenseur est possible en casd'administration concomitante d'antagonistes de l'angiotensine II et d'AINS. Deplus, l'utilisation concomitante d'antagonistes de l'angiotensine II et d'AINSpeut conduire à un risque accru d'aggravation de la fonction rénale et à uneaugmentation de la kaliémie. Par conséquent, une surveillance de la fonctionrénale en début de traitement et une hydratation adéquate du patient sontrecommandées.

Inhibiteurs du transporteur d’influx (rifampicine, ciclosporine) ou dutransporteur d’efflux (ritonavir)

Les résultats d’une étude in vitro menée sur du tissu hépatique humainont montré que le valsartan est un substrat du transporteur hépatiqued’influx OATP1B1 et du transporteur hépatique d’efflux MRP2.L’adminis­tration concomitante d’inhibiteurs du transporteur d’influx(rifam­picine, ciclosporine) ou du transporteur d’efflux (ritonavir) peutaugmenter l’exposition systémique du valsartan.

Double blocage du SRAA avec les ARAII, les IEC ou l’aliskiren

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage duSRAA par l’utilisation concomitante d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren estassocié à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Autres

Aucune interaction cliniquement significative n'a été mise en évidenceentre le valsartan administré en monothérapie et les substances suivantes :cimétidine, warfarine, furosémide, digoxine, aténolol, indométacine,hy­drochlorothia­zide, amlodipine, glibenclamide.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Amlodipine

Chez la femme, la sécurité d’emploi de l’amlodipine au cours de lagrossesse n’a pas été établie. Dans les études chez l’animal, unereprotoxicité a été observée à doses élevées (voir rubrique 5.3).L’utilisation au cours de la grossesse n’est recommandée que si aucunealternative plus sûre n’est disponible et lorsque la maladie elle-mêmeprésente des risques plus importants pour la mère et le fœtus.

Valsartan

L’utilisation d’Antagonistes des Récepteurs de l’Angiotensine II (ARAII) est déconseillée pendant le 1er trimestre de grossesse (voir rubrique4.4). L’utilisation des ARA II est contre-indiquée pendant les 2ème et 3èmetrimestres de grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque detératogénicité après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure ; cependant une petite augmentation du risque ne peutêtre exclue. Bien qu’il n’existe aucune donnée épidémiologiqu­econtrôlée sur le risque avec les antagonistes des récepteurs del’angiotensine II (ARA II), des risques similaires peuvent exister pour cetteclasse de médicaments. Les patientes qui envisagent une grossesse doiventpasser à des traitements antihypertenseurs alternatifs ayant un profil desécurité établi pour une utilisation pendant la grossesse, à moins que lapoursuite du traitement par un ARA II soit considérée comme essentielle. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARA II doit être arrêtéimmédia­tement, et, si nécessaire, un traitement alternatif doit êtredémarré.

Chez l’Homme, une exposition à un traitement par ARA II au cours des 2èmeet 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner unefoetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retardd’ossifi­cation des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né(insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d’exposition aux ARA II à partir du 2ème trimestre de la grossesseil est recommandé de faire une échographie afin de vérifier la fonctionrénale et les os de la voûte du crâne.

Les nouveau-nés de mères traitées par ARA II doivent être étroitementsur­veillés sur le plan tensionnel (hypotension) (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Valsartan

Aucune information n’étant disponible concernant l’utilisation duvalsartan durant l’allaitement, par conséquent, le valsartan n’est pasrecommandé et des traitements alternatifs avec des profils de sécurité durantl’allaitement mieux établis sont préférables, en particulier lors del’allaitement d’un nouveau-né ou d’un prématuré.

Amlodipine

L’amlodipine est excrété dans le lait maternel. La proportion de dosematernelle reçue par le nourrisson a été estimée à un intervalleinter­quartile de 3 à 7 %, avec un maximum de 15 %. L’effet del’amlodipine sur les nourrissons est inconnu. La décision de poursuivre oud’interrompre l’allaitement ou de poursuivre ou d’interrompre letraitement par amlodipine doit être prise en tenant compte du bénéfice del’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement parl’amlodipine chez la mère.

Il n’y a pas d’études cliniques sur la fertilité avecAmlodipine/Val­sartan.

Valsartan

Le valsartan n’a pas d’effet sur la capacité de reproduction du ratmâle ou femelle à des doses orales allant jusqu’à 200 mg/kg/jour. Cettedose correspond à 6 fois la dose recommandée chez l’homme exprimée enmg/m² (les calculs prennent comme hypothèse une dose orale de 320 mg/jour etun poids du patient de 60 kg).

Amlodipine

Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête desspermatozoïdes ont été rapportées chez certains patients traités par desinhibiteurs calciques. Les données cliniques sont insuffisantes concernantl’effet potentiel de l’amlodipine sur la fertilité. Dans une étude menéechez le rat, des effets indésirables ont été détectés sur la fertilité desmâles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les patients recevant AMLODIPINE/VAL­SARTAN SANDOZ qui conduisent desvéhicules ou utilisent des machines doivent être informés qu'ils peuventêtre occasionnellement sujets à des sensations vertigineuses ou unefatigue.

L’amlodipine peut avoir une influence mineure ou modérée sur l’aptitudeà conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si les patients traitéspar l’amlodipine présentent des sensations vertigineuses, des maux de tête,une fatigue ou des nausées, leur aptitude à réagir peut être altérée.

4.8. Effets indésirables

La sécurité d’emploi d'Amlodipine/Val­sartan a été évaluée dans cinqétudes cliniques contrôlées chez 5 175 patients, parmi lesquels 2 613 ontreçu du valsartan en association avec de l'amlodipine. Les effets indésirablessu­ivants sont survenus le plus fréquemment ou sont les plus significatifs oules plus sévères : rhinopharyngite, grippe, hypersensibilité, céphalées,syncope, hypotension orthostatique, œdèmes, œdèmes avec signe positif dugodet, œdème facial, œdèmes périphériques, fatigue, boufféesvasomo­trices, asthénie et bouffées de chaleur.

Les effets indésirables sont classés par fréquence, comme suit : trèsfréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare(< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

* Évoquant généralement une cholestase

L’œdème périphérique, un effet indésirable connu de l’amlodipine, aété généralement observé à une incidence plus faible chez les patients quiont reçu l’association amlodipine/val­sartan que ceux qui ont reçul’amlodipine seule. Dans des essais cliniques en double aveugle, contrôlés,l’in­cidence des œdèmes périphériques en fonction de la dose était lasuivante :

L’incidence moyenne des œdèmes périphériques, calculée à partir desdonnées obtenues avec chaque dose, était de 5,1 % avec l’associationam­lodipine/valsar­tan.

Les effets indésirables précédemment rapportés avec l'un des composantsindi­viduels (amlodipine ou valsartan) peuvent également être des effetsindésirables potentiels avec Amlodipine/Val­sartan, même s'ils n'ont pasété observés dans les essais cliniques ou au cours de lacommerciali­sation.

Amlodipine

Fréquent

Somnolence, sensation vertigineuse, palpitations, douleur abdominale,nausée, gonflement des chevilles.

Peu fréquent

Insomnie, changement de l’humeur (y compris anxiété), dépression,trem­blement, dysgueusie, syncope, hypoesthésie, trouble visuel (y comprisdiplopie), acouphène, hypotension, dyspnée, rhinite, vomissement, dyspepsie,alopécie, purpura, décoloration cutanée, hyperhidrose, prurit, exanthème,myalgie, crampes musculaires, douleur, trouble de la miction, augmentation de lafréquence urinaire, impuissance, gynécomastie, douleur thoracique, malaise,augmen­tation du poids, diminution du poids.

Rare

Confusion.

Très rare

Leucocytopénie, thrombocytopénie, réactions allergiques, hyperglycémie,hy­pertonie, neuropathie périphérique, infarctus du myocarde, arythmie (ycompris bradycardie, tachycardie ventriculaire et fibrillation auriculaire),vas­cularite, pancréatite, gastrite, hyperplasie gingivale, hépatite, ictère,élévation des enzymes hépatiques*, angioedème, érythème polymorphe,ur­ticaire, dermatite exfoliatrice, syndrome de Stevens-Johnson, œdème deQuincke, photosensibilité.

Indéterminé

Nécrolyse épidermique toxique.

* évoquant généralement une cholestase.

Des cas exceptionnels de syndrome extrapyramidal ont été rapportés.

Valsartan

Fréquence indéterminée

Diminution de l’hémoglobine, diminution de l’hématocrite, neutropénie,throm­bopénie, augmentation de la kaliémie, augmentation des valeurs de lafonction hépatique y compris une augmentation de la bilirubinémie,in­suffisance rénale et altération de la fonction rénale, augmentation de lacréatininémie, angioedèmes, myalgie, vasculite, hypersensibilité y comprismaladie sérique.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'y a pas de données concernant le surdosage avec Amlodipine/Val­sartan.Le tableau clinique du surdosage avec le valsartan serait probablement dominépar une hypotension prononcée avec des sensations vertigineuses. Le surdosageavec l'amlodipine pourrait provoquer une importante vasodilatation­périphérique et, peut-être, une tachycardie réflexe. Une hypotensionsys­témique prononcée et probablement prolongée pouvant aller jusqu'à un chocfatal a été rapportée.

En cas d’ingestion récente, l’éventualité de provoquer un vomissementet d’effectuer un lavage gastrique devra être considérée. L'administrationde charbon activé à des volontaires sains immédiatement après l'ingestiond'am­lodipine ou dans les deux heures qui ont suivi a diminué de manièresignifi­cative l'absorption de l'amlodipine. En cas d'hypotension cliniquementsig­nificative due à un surdosage avec AMLODIPINE/VAL­SARTAN SANDOZ, il fautinstituer un traitement de soutien cardiovasculaire actif, avec une surveillancefré­quente de la fonction cardiaque et respiratoire, surélever les extrémitéset contrôler la volémie et la diurèse. Un vasoconstricteur peut êtreutilisé pour restaurer le tonus vasculaire et la pression artérielle, àcondition qu'il n'y ait pas de contre-indication à son utilisation. Legluconate de calcium administré par voie intraveineuse peut être utile pourinverser les effets du blocage des canaux calciques.

Il est peu probable que le valsartan et l'amlodipine puissent êtreéliminés par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Agents agissant sur le systèmerénine-angiotensine ; antagonistes de l'angiotensine II, associations ;antagonistes de l'angiotensine II et inhibiteurs calciques – Code ATC :C09DB01.

AMLODIPINE/VAL­SARTAN SANDOZ associe deux antihypertenseurs dotés demécanismes complémentaires pour contrôler la pression artérielle chez lespatients présentant une hypertension artérielle essentielle : l'amlodipineap­partient à la classe des inhibiteurs calciques et le valsartan à la classedes antagonistes de l'angiotensine II. L'association de ces substances a uneffet antihypertenseur synergique, diminuant la pression artérielle de manièreplus importante que chacun des composants administré seul.

Amlodipine/val­sartan

L'association d'amlodipine et de valsartan entraîne une réductiondose-dépendante et additive de la pression artérielle sur tout l'intervalle dedoses thérapeutiques. L'effet antihypertenseur d'une dose unique del'association a persisté pendant 24 heures.

Essais contrôlés contre placebo

Plus de 1 400 patients hypertendus ont reçu l’amlodipine/val­sartan unefois par jour au cours de deux essais contrôlés contre placebo. Des adultesprésentant une hypertension artérielle essentielle non compliquée légère àmodérée (pression artérielle diastolique moyenne en position assise ≥95 et < 110 mmHg) ont été inclus. Les patients présentant des risquescardio­vasculaires élevés (insuffisance cardiaque, diabète de type I etdiabète de type II mal contrôlé et antécédent d'infarctus du myocarde oud'accident vasculaire cérébral au cours de l'année précédente) ont étéexclus.

Essais contrôlés contre comparateur actif chez les patients non-répondeursà une monothérapie

Un essai multicentrique randomisé, en double aveugle, contrôlé contre unproduit actif, sur groupes parallèles, a mis en évidence une normalisation dela pression artérielle (pression artérielle diastolique résiduelle enposition assise < 90 mmHg à la fin de l'essai) chez les patientsinsuf­fisamment contrôlés sous valsartan 160 mg chez 75 % des patientstraités par l'amlodipine/val­sartan 10 mg/160 mg et chez 62 % des patientstraités par l'amlodipine/val­sartan 5 mg/160 mg contre 53 % des patientsrestés sous valsartan 160 mg. L'addition d'amlodipine 10 mg et 5 mg aentraîné une réduction supplémentaire de la pression artériellesys­tolique/diasto­lique de 6,0/4,8 mmHg et de 3,9/2,9 mmHg respectivement parrapport aux patients restés sous valsartan 160 mg uniquement.

Un essai multicentrique randomisé, en double aveugle, contrôlé contre unproduit actif, sur groupes parallèles, a mis en évidence une normalisation dela pression artérielle (pression artérielle diastolique résiduelle enposition assise < 90 mmHg à la fin de l'essai) chez les patientsinsuf­fisamment contrôlés sous amlodipine 10 mg chez 78 % des patientstraités par l'amlodipine/val­sartan 10 mg/160 mg contre 67 % des patientsrestés sous amlodipine 10 mg. L'addition de valsartan 160 mg a entraîné uneréduction supplémentaire de la pression artérielle systolique/di­astoliquede 2,9/2,1 mmHg par rapport aux patients restés sous amlodipine 10 mguniquement.

L’association amlodipine/val­sartan a également été étudiée dans lecadre d'une étude contrôlée contre un produit actif chez 130 patientshy­pertendus avec une pression artérielle diastolique moyenne en position assise≥ 110 mmHg et < 120 mmHg. Dans cette étude (pression artérielleinitiale 171/113 mmHg), un traitement par amlodipine/val­sartan 5 mg/160 mgaugmenté à 10 mg/160 mg a permis de réduire la pression artérielle enposition assise de 36/29 mmHg contre 32/28 mmHg avec un traitement parlisinopril/hy­drochlorothia­zide 10 mg/12,5 mg augmenté à20 mg/12,5 mg.

Dans deux études de suivi à long terme, l'effet de l'amlodipine/val­sartans'est maintenu sur plus d'un an. L'interruption subite d'amlodipine/val­sartann'a pas été associée à une augmentation rapide de la pressionartérielle.

Aucune influence de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique ou de l’indicede masse corporel (≥ 30 kg/m², < 30 kg/m²) n’a été mise enévidence lors du traitement par amlodipine/val­sartan.

L’amlodipine/val­sartan n'a pas été étudiée dans une population autreque chez les patients hypertendus. Le valsartan a été étudié chez lespatients avec un post infarctus du myocarde et souffrant d’une insuffisancecar­diaque. L’amlodipine a été étudiée chez les patients avec un angorchronique stable, avec un angor vasospastique et avec une cardiopathieis­chémique documentée par angiographie.

Amlodipine

L'amlodipine contenue dans l’association amlodipine/val­sartan inhibel'entrée transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque et lemuscle lisse vasculaire. Le mécanisme de l'action antihypertensive del'amlodipine est lié à un effet relaxant direct au niveau du muscle lissevasculaire, entraînant une diminution des résistances vasculairespé­riphériques et de la pression artérielle. Les données expérimentales­suggèrent que l'amlodipine se lie aux sites de fixation à la fois à ceux desdihydropyridines et des non dihydropyridines. La contraction du muscle cardiaqueet du muscle lisse vasculaire dépend de l'entrée des ions calciumextrace­llulaires dans ces cellules par des canaux ioniques spécifiques.

Après l'administration de doses thérapeutiques à des patients hypertendus,l'am­lodipine entraîne une vasodilatation qui se traduit par une réduction desvaleurs tensionnelles en position couchée ou debout. Ces baisses de la pressionartérielle ne s'accompagnent pas d'une modification significative de lafréquence cardiaque ou des taux plasmatiques de catécholamines en casd'administration au long cours.

Les concentrations plasmatiques sont corrélées à l'effet chez les patientsjeunes comme chez les patients âgés.

Chez les patients hypertendus avec une fonction rénale normale, des dosesthérapeutiques d'amlodipine ont entraîné une diminution des résistancesvas­culaires rénales et une augmentation du taux de filtration glomérulaire etdu flux plasmatique rénal efficace, sans modification de la fraction defiltration ou de la protéinurie.

Chez les patients avec une fonction ventriculaire normale traités parl'amlodipine, les mesures hémodynamiques de la fonction cardiaque au repos etau cours de l'effort (ou de la stimulation) ont généralement montré unelégère augmentation de l'index cardiaque, sans influence significative sur ledP/dt ou sur la pression ou le volume diastolique du ventricule gauche, commeavec les autres inhibiteurs calciques. Dans les études hémodynamiques,l'am­lodipine n'a pas été associée à un effet inotrope négatif lorsqu'elle aété administrée à doses thérapeutiques à des animaux et à des volontairessains, même en cas de co-administration avec des bêtabloquants chezl’homme.

L'amlodipine ne modifie pas la fonction du noeud sinusal ou la conductionauriculo-ventriculaire chez les animaux ou volontaires sains. Dans les étudescliniques dans lesquelles l'amlodipine a été administrée en association avecdes bêtabloquants à des patients soit hypertendus soit angoreux, aucun effetindésirable n'a été observé sur les paramètresélec­trocardiograp­hiques.

Utilisation chez les patients hypertendus

Une étude de morbi-mortalité randomisée en double aveugle intituléeAnti­hypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial(ALLHAT) a été menée pour comparer des traitements récents : amlodipine2,5–10 mg/jour (inhibiteur calcique) ou lisinopril 10–40 mg/jour (IEC) entraitements de première intention, à un diurétique thiazidique, lachlorthalidone 12,5–25 mg/jour dans l’hypertension légère àmodérée.

Au total, 33 357 patients hypertendus âgés de 55 ans ou plus ont étérandomisés et suivis pendant une durée moyenne de 4,9 ans. Les patientsprésen­taient au moins un autre facteur de risque de maladie cardiaquecoro­narienne, incluant : antécédents d’infarctus du myocarde ou d’accidentvas­culaire cérébral (plus de 6 mois avant l’inclusion) ou autre maladiecardio­vasculaire athéroscléreuse confirmée (total 51,5 %), diabète de type2 (36,1 %), HDL-cholestérol < 35 mg/dl ou < 0,906 mmol/l (11,6 %),hyper­trophie ventriculaire gauche diagnostiquée par électrocardio­graphie ouéchocardiographie (20,9 %), tabagisme (21,9 %).

Le critère d’évaluation principal était un critère composite de maladiecoronarienne fatale ou d’infarctus du myocarde non fatal. Il n’a pas étéobservé de différence significative sur le critère principal entre lestraitements à base d’amlodipine et les traitements à base de chlorthalidone: rapport de risque (RR) 0,98, IC à 95 % (0,90–1,07), p = 0,65. Parmi lescritères secondaires, l’incidence d’insuffisance cardiaque (élémentd’un critère composite d’événements cardiovasculaires combinés) a étésignificati­vement plus élevée dans le groupe amlodipine que dans le groupechlortha­lidone (10,2 % contre 7,7 %, RR 1,38, IC à 95 % [1,25–1,52], p< 0,001). Cependant, il n’y a pas eu de différence significative dans lamortalité toute cause entre les traitements à base d’amlodipine et lestraitements à base de chlorthalidone : RR 0,96, IC à 95 % [0,89–1,02], p= 0,20.

Valsartan

Le valsartan est un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II actifpar voie orale, puissant et spécifique. Il agit de manière sélective sur lerécepteur AT1 responsable des effets connus de l'angiotensine II.

L'augmentation des taux plasmatiques d'angiotensine II après le blocage durécepteur AT1 par le valsartan peut stimuler le récepteur AT2 non bloqué quisemble contrebalancer l'effet du récepteur AT1. Le valsartan n'a pasd'activité agoniste partielle au niveau du récepteur AT1 et a une affinitébeaucoup plus importante (environ 20 000 fois) pour le récepteur AT1 que pourle récepteur AT2.

Le valsartan n'inhibe pas l'enzyme de conversion, également connue sous lenom de kininase II, qui transforme l'angiotensine I en angiotensine II etdégrade la bradykinine. Les antagonistes de l'angiotensine II ne devraient pasprovoquer de toux dans la mesure où ils n'agissent pas sur l'enzyme deconversion et ne potentialisent pas l'action de la bradykinine ou de lasubstance P. Les études cliniques comparant le valsartan et un IEC ont montréque l'incidence d'une toux sèche était significativement plus faible (p <0,05) sous valsartan que sous IEC (2,6 % contre 7,9 % respectivement). Aucours d'une étude clinique incluant des patients avec des antécédents de touxsèche sous IEC, 19,5 % des sujets sous valsartan et 19,0 % des sujets sousdiurétique thiazidique ont présenté une toux contre 68,5 % des sujets sousIEC (p < 0,05). Le valsartan ne se lie à aucun autre récepteur hormonal etne bloque aucun canal ionique dont l'importance pour la régulationcar­diovasculaire soit connue.

L'administration de valsartan à des patients hypertendus permet d'obtenirune baisse tensionnelle sans modification de la fréquence cardiaque.

L'effet antihypertenseur se manifeste dans les 2 heures chez la plupart despatients après une dose orale unique, la réduction tensionnelle maximaleétant obtenue dans les 4 à 6 heures. L'effet antihypertenseur persistependant les 24 heures qui suivent la prise. Lors d'administration répétée,une baisse tensionnelle maximale est généralement obtenue en 2 à4 semaines, quelle que soit la dose choisie, et elle se maintient pendant letraitement au long cours. L'interruption subite du traitement par le valsartann'a pas été associée à un effet rebond ou à d'autres événementsindé­sirables.

Autre : double blocage du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un IEC avec un ARA II a étéanalysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET(ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global EndpointTrial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC etARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétésphar­macodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique (voir rubrique 4.4).

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Linéarité

La pharmacocinétique de l'amlodipine et celle du valsartan sontlinéaires.

Amlodipine/val­sartan

Après administration orale d'AMLODIPINE/VAL­SARTAN SANDOZ, lesconcentrations plasmatiques maximales du valsartan et de l'amlodipine sontatteintes en 3 et 6 à 8 heures respectivement. La vitesse et le tauxd'absorption d'AMLODIPINE/VAL­SARTAN SANDOZ sont équivalents à labiodisponibilité du valsartan et de l'amlodipine lorsqu'ils sont administréssous forme de comprimés séparés.

Amlodipine

Après administration orale de doses thérapeutiques d'amlodipine seule, lesconcentrations plasmatiques maximales d'amlodipine sont atteintes en 6 à12 heures. La biodisponibilité absolue varie de 64 à 80 %. Labiodisponibilité de l'amlodipine n'est pas modifiée par la prise denourriture.

Le volume de distribution est d'environ 21 l/kg. Les études in vitro ontmontré que l'amlodipine circulante est liée à environ 97,5 % aux protéinesplas­matiques.

L’amlodipine est presque entièrement (à environ 90 %) métabolisée dansle foie en métabolites inactifs.

L'élimination plasmatique de l'amlodipine est biphasique, avec une demi-vied'élimination terminale d'environ 30 à 50 heures. Les concentration­splasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes après 7 à 8 joursd'admi­nistration continue. Dix pour cent de la molécule mère et 60 % desmétabolites sont excrétés dans les urines.

Valsartan

Après administration orale de valsartan seul, les concentration­splasmatiques maximales de valsartan sont atteintes en 2 à 4 heures. Labiodisponibilité absolue moyenne est de 23 %. La nourriture diminuel'exposition (mesurée par l'ASC) au valsartan d'environ 40 % et laconcentration plasmatique maximale (Cmax) d'environ 50 %, même si 8 h environaprès l'administration, les taux plasmatiques de valsartan sont similaires, quele patient ait été à jeun ou non. Toutefois, cette réduction de l'ASC nes'accompagne pas d'une réduction cliniquement significative de l'effetthérape­utique et le valsartan peut donc être administré au cours ou en dehorsdes repas.

Le volume de distribution à l'état d'équilibre du valsartan aprèsadministration intraveineuse est d'environ 17 litres, ce qui indique que levalsartan ne diffuse pas de manière importante dans les tissus. La liaison duvalsartan aux protéines sériques est forte (94 à 97 %) ; il se lieprincipalement à l'albumine.

Le valsartan ne subit pas de transformation importante puisqu’environ 20 %seulement de la dose sont récupérés sous forme de métabolites. Unmétabolite hydroxy a été identifié dans le plasma à faibles concentration­s(moins de 10 % de l'ASC du valsartan). Ce métabolite est pharmacologiqu­ementinactif.

Le valsartan se caractérise par une décroissance cinétiquemulti-exponentielle (t½α < 1 h et t½ß environ 9 h). Le valsartan estprincipalement éliminé dans les fèces (environ 83 % de la dose) et dans lesurines (environ 13 % de la dose), essentiellement sous forme inchangée. Aprèsadministration intraveineuse, la clairance plasmatique du valsartan estd'environ 2 l/h et sa clairance rénale est de 0,62 l/h (environ 30 % de laclairance totale). La demi-vie du valsartan est de 6 heures.

Groupes de populations spécifiques

Population pédiatrique (moins de 18 ans)

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez l'enfant.

Sujets âgés (65 ans et plus)

Le temps d'obtention de la concentration plasmatique maximale d'amlodipineest similaire chez les patients jeunes et chez les patients âgés. Chez lespatients âgés, la clairance de l'amlodipine a tendance à diminuer,entraînant des augmentations de l'aire sous la courbe (ASC) et de la demi-vied'élimination. L’exposition systémique moyenne (ASC) du valsartan estsupérieure de 70% chez le sujet âgé par rapport au sujet jeune ; dès lors,la prudence est requise lors de l’augmentation de la posologie.

Altération de la fonction rénale

La pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas influencée de manièresignifi­cative par l'altération de la fonction rénale. Aucune corrélation n'aété constatée entre la fonction rénale et l'exposition systémique auvalsartan, ce qui était attendu avec une substance dont la clairance rénale nereprésente que 30 % de la clairance plasmatique totale.

Altération de la fonction hépatique

Des données cliniques très limitées sont disponibles concernantl’ad­ministration d’amlodipine chez les patients présentant une insuffisancehé­patique. Les patients insuffisants hépatiques présentent une diminution dela clairance de l'amlodipine avec pour conséquence une augmentation d'environ40 à 60 % de l'ASC. Chez les patients atteints de maladie hépatiquechronique légère à modérée, l'exposition (mesurée par les valeurs del'ASC) au valsartan est en moyenne deux fois plus importante que celleretrouvée chez les volontaires sains (appariés pour l'âge, le sexe et lepoids). Il convient d'administrer le produit avec précaution chez les patientsatteints de maladie hépatique (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Amlodipine/Val­sartan

Les événements indésirables observés dans les études animales et quisont susceptibles d'avoir une pertinence clinique sont les suivants :

Des signes histopathologiques d'inflammation de l'estomac glandulaire ontété observés chez des rats mâles à une exposition correspondant à environ1,9 (valsartan) et 2,6 (amlodipine) fois les doses cliniques de 160 mg devalsartan et de 10 mg d'amlodipine. A des niveaux d'exposition plus élevés,on a observé une ulcération et une érosion de la muqueuse gastrique à lafois chez les femelles et chez les mâles. Des modifications similaires ontégalement été observées dans le groupe valsartan seul (exposition 8,5 à11,0 fois la dose clinique de 160 mg de valsartan).

Une augmentation de l'incidence et de la sévérité de la basophilietubulaire rénale/hyalini­sation, de la dilatation et des cylindres ainsiqu'une inflammation interstitielle lymphocytaire et une hypertrophiear­tériolaire médiale ont été retrouvées à une exposition de 8 à 13(valsartan) et de 7 à 8 (amlodipine) fois les doses cliniques de 160 mg devalsartan et de 10 mg d'amlodipine. Des modifications similaires ont étéretrouvées dans le groupe valsartan seul (exposition 8,5 à 11,0 fois la doseclinique de 160 mg de valsartan).

Dans une étude du développement embryo-foetal chez le rat, une augmentationde l'incidence de dilatation des uretères, de malformation des sternèbres etde non ossification des phalanges des pattes avant a été observée à desexpositions d'environ 12 (valsartan) et 10 (amlodipine) fois les doses cliniquesde 160 mg de valsartan et de 10 mg d'amlodipine. Une dilatation des uretèresa également été retrouvée dans le groupe valsartan seul (exposition 12 foisla dose clinique de 160 mg de valsartan). Seuls des signes modestes detoxicité maternelle (réduction modérée du poids corporel) ont été obtenusdans cette étude. La dose sans effet observé sur le développement a étéconstatée à 3 (valsartan) et 4 (amlodipine) fois l'exposition clinique (sur labase de l'ASC).

En ce qui concerne les composants individuels, aucun potentiel mutagène,clastogène ou carcinogène n'a été mis en évidence.

Amlodipine

Reprotoxicité

Les études de reprotoxicité chez le rat et la souris ont montré un retardde la mise bas, une durée prolongée du travail et une diminution de la surviede la descendance à des doses environ 50 fois supérieures à la dose maximalerecommandée chez l’homme sur une base en mg/kg.

Altération de la fécondité

Il n’a été observé aucun effet sur la fécondité chez des rats traitéspar l’amlodipine (mâles pendant 64 jours et femelles pendant 14 jours avantl’accouple­ment) à des doses ayant atteint 10 mg/kg/jour (huit fois* la dosemaximale recommandée chez l’homme de 10 mg sur une base en mg/m²). Dans uneautre étude menée chez le rat dans laquelle les rats mâles ont été traitéspar du bésilate d’amlodipine pendant 30 jours à une dose comparable à ladose administrée chez l’homme basée en mg/kg, on a trouvé une diminutiondes taux plasmatiques de l’hormone folliculo-stimulante et de la testostéroneet ainsi qu’une diminution de la densité du sperme et du nombre despermatides matures et de cellules de Sertoli.

Pouvoirs cancérigène et mutagène

Des rats et des souris traités par l’amlodipine dans l’alimentation­pendant deux ans, à des concentrations calculées pour délivrer des posologiesquo­tidiennes de 0,5 ; 1,25 et 2,5 mg/kg/jour, n’ont montré aucun signe decancérogénicité. La dose maximale (pour la souris similaire et pour les ratsdeux fois* la dose clinique maximale recommandée de 10 mg sur une base enmg/m²) a été proche de la dose maximale tolérée pour la souris mais nonpour le rat.

Des études de mutagénicité n’ont révélé aucun effet lié aumédicament que ce soit au niveau génique ou chromosomique.

* Sur la base d’un patient pesant 50 kg

Valsartan

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogenèse, toxicité de la reproduction et dudéveloppement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Chez le rat, des doses toxiques maternelles (600 mg/kg/jour) dans lesderniers jours de la gestation et de la lactation, ont entraîné une survie etun gain pondéral inférieurs ainsi qu’un retard de croissance (décollementde l’auricule, ouverture du conduit auditif) chez la progéniture (voirrubrique 4.6). Ces doses chez le rat (600 mg/kg/jour) représentent environ18 fois la dose maximale recommandée chez l’humain sur la base de mg/m²(les calculs supposent une dose orale de 320 mg/jour et un patient de60 kg).

Lors des études non cliniques de sécurité, l’administration chez le ratde fortes doses de valsartan (200 à 600 mg/kg de poids corporel) a entraînéune diminution des paramètres relatifs aux globules rouges (érythrocytes,hé­moglobine, hématocrite) et l’apparition de signes probants d’altérationde l’hémodynamique rénale (urée sanguine légèrement augmentée,hyper­plasie tubulaire rénale et basophilie chez les mâles). Ces doses chez lerat (200 à 600 mg/kg/jour) représentent environ 6 à 18 fois la dosemaximale recommandée chez l’humain sur la base de mg/m² (les calculssupposent une dose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg).

Des doses comparables chez le ouistiti ont entraîné des altérationssi­milaires mais plus sévères, en particulier au niveau rénal, où lesaltérations ont évolué vers une néphropathie incluant une augmentation del’urée sanguine et de la créatinine.

On a également observé une hypertrophie des cellules juxtaglomérula­iresrénales dans les deux espèces. On a jugé que toutes ces altérationsré­sultaient de l’activité pharmacologique du valsartan, qui produit unehypotension prolongée, particulièrement chez le ouistiti. L’hypertrophie descellules juxtaglomérulaires rénales ne semble pas être pertinente aux dosesthérapeutiques de valsartan chez l’humain.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Cellulose microcristalline, crospovidone, silice colloïdale anhydre,stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Hypromellose, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), macrogol4000, talc

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri del’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes PVC/PVDC. Une plaquette contient 7, 10 ou 14 compriméspe­lliculés.

Présentations : 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 ou 280 comprimés pelliculés etconditionnements multiples contenant 280 (4×70 ou 20×14) compriméspelli­culés.

Plaquettes PVC/PVDC prédécoupées en conditionnement unitaire. Uneplaquette contient 7, 10 ou 14 comprimés pelliculés.

Présentations : 56, 98 ou 280 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 363 1 7 : 7 comprimés pelliculés sous plaquette(PVC/PVDC).

· 34009 301 363 2 4 : 14 comprimés pelliculés sous plaquette(PVC/PVDC).

· 34009 301 363 3 1 : 28 comprimés pelliculés sous plaquette(PVC/PVDC).

· 34009 301 363 4 8 : 56 comprimés pelliculés sous plaquette(PVC/PVDC).

· 34009 301 363 6 2 : 56 × 1 comprimés pelliculés sous plaquetteperforée pour dose unitaire (PVC/PVDC).

· 34009 301 363 7 9 : 30 comprimés pelliculés sous plaquette(PVC/PVDC).

· 34009 301 363 8 6 : 90 comprimés pelliculés sous plaquette(PVC/PVDC).

· 34009 550 507 7 3 : 98 comprimés pelliculés sous plaquette(PVC/PVDC).

· 34009 550 507 8 0 : 98 × 1 comprimés pelliculés sous plaquetteperforée pour dose unitaire (PVC/PVDC).

· 34009 550 507 9 7 : 280 comprimés pelliculés sous plaquette(PVC/PVDC).

· 34009 550 508 0 3 : 280 × 1 comprimés pelliculés sous plaquetteperforée pour dose unitaire (PVC/PVDC).

· 34009 550 508 1 0 : Conditionnement multiple de 280 comprimés­pelliculés (4 boîtes de 70) sous plaquette (PVC/PVDC).

· 34009 550 508 2 7 : Conditionnement multiple de 280 comprimés­pelliculés (20 boîtes de 14) sous plaquette (PVC/PVDC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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