AMLODIPINE ZENTIVA 5 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

AMLODIPINE ZENTIVA 5 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Amlodipine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......5 mg

Sous forme de bésilate d'amlodipine.

Pour une gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension.

Angor chronique stable.

Angor vasospastique (syndrome de Prinzmetal).

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

Pour l’hypertension et l’angor, la posologie initiale habituelle est de5 mg d’AMLODIPINE ZENTIVA une fois par jour, qui peut être augmentéejusqu’à une posologie maximale de 10 mg en fonction de la réponseindividuelle du patient.

Chez les patients hypertendus, AMLODIPINE ZENTIVA a été utilisé enassociation avec un diurétique thiazidique, un alphabloquant, un bêtabloquantou un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine. Dansl’angor, AMLODIPINE ZENTIVA peut être utilisé en monothérapie ou enassociation avec d’autres anti-angineux chez les patients présentant un angorréfractaire aux dérivés nitrés et/ou à des doses adéquates debêtabloquants.

Aucun ajustement posologique d’AMLODIPINE ZENTIVA n’est nécessaire lorsde l’administration concomitante de diurétiques thiazidiques, debêtabloquants et d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion del’angiotensine.

Populations particulières

Patients âgés

AMLODIPINE ZENTIVA utilisé à des doses similaires montre une bonnetolérance équivalente chez les patients âgés et les patients plus jeunes.Des schémas posologiques normaux sont recommandés chez les sujets âgés, maisune augmentation de la posologie doit être effectuée avec précaution (voirrubriques 4.4 et 5.2).

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Les recommandations de posologie n’ont pas été établies chez lespatients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée donc la dosedoit être choisie avec précaution et doit démarrer à la dose efficace laplus faible (voir rubriques 4.4 et 5.2). Les propriétés pharmacocinéti­quesde l’amlodipine n’ont pas été étudiées en cas d’insuffisance­hépatique sévère. L’amlodipine doit être débutée à la dose la plusfaible et augmentée lentement chez les patients atteints d’insuffisance­hépatique sévère.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Les changements des concentrations plasmatiques d’amlodipine ne sont pascorrélés avec le degré d’insuffisance rénale, une posologie usuelle estdonc recommandée. L’amlodipine n’est pas dialysable.

Population pédiatrique

Enfants et adolescents hypertendus de 6 ans à 17 ans.

La posologie antihypertensive orale recommandée chez les enfants âgés de6 à 17 ans est de 2,5 mg une fois par jour comme dose initiale, qui peutêtre augmentée jusqu’à 5 mg une fois par jour si la pression artériellesouhaitée n’est pas atteinte après quatre semaines. Des posologiessupé­rieures à 5 mg une fois par jour n’ont pas été étudiées chez lespatients pédiatriques (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Une posologie d’amlodipine de 2,5 mg n’est pas possible avec cemédicament.

Enfants de moins de 6 ans.

Il n’existe pas de donnée disponible.

Gélule pour administration orale.

4.3. Contre-indications

L’amlodipine est contre-indiquée chez les patients présentant :

· Une hypersensibilité aux dérivés de la dihydropyridine, àl’amlodipine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Une hypotension sévère.

· Un choc (y compris choc cardiogénique).

· Une obstruction de la voie d’éjection du ventricule gauche (parexemple, sténose aortique de degré élevé).

· Une insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après un infarctusaigu du myocarde.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’amlodipine au coursd’une crise hypertensive n’ont pas été établies.

Les patients atteints d’insuffisance cardiaque doivent être traités avecprécaution. Dans une étude à long terme contrôlée versus placebo menéechez des patients atteints d’insuffisance cardiaque sévère (classes NYHA IIIet IV), l’incidence rapportée des œdèmes pulmonaires a été supérieuredans le groupe traité par l’amlodipine par rapport au groupe placebo (voirrubrique 5.1). Les inhibiteurs calciques dont l’amlodipine doivent êtreutilisés avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance cardiaquecongestive parce qu’ils peuvent augmenter le risque d’évènementscar­diovasculaires et de mortalité.

La demi-vie de l’amlodipine est augmentée et son ASC (Aire Sous la Courbe)est plus grande chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ; lesrecommandations posologiques n’ont pas été établies. Par conséquentl’am­lodipine devra être initiée à la dose efficace la plus faible et avecprécaution, aussi bien durant l’initiation du traitement que lors del’augmentation de la dose. Une augmentation posologique lente et unesurveillance attentive peuvent être nécessaires chez les patients avec uneinsuffisance hépatique sévère.

Chez les sujets âgés, une augmentation de la posologie doit êtreeffectuée avec précaution (voir rubriques 4.2 et 5.2).

L’amlodipine peut être utilisée chez ces patients à des doses normales.Les changements des concentrations plasmatiques d’amlodipine ne sont pascorrélés avec le degré d’insuffisance rénale. L’amlodipine n’est pasdialysable.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Inhibiteurs du CYP3A4

L’utilisation concomitante d’amlodipine avec des inhibiteurs forts oumodérés du CYP3A4 (inhibiteurs de la protéase, antifongiques azolés,macrolides tels que l’érythromycine ou la clarithromycine, le vérapamil oule diltiazem) peut donner lieu à une augmentation significative de laconcentration plasmatique d’amlodipine entraînant un risque accrud’hypotension.

La traduction clinique de ces variations pharmacocinétiques peut être plusprononcée chez le sujet âgé. Par conséquent, une surveillance clinique et unajustement de la dose pourront être nécessaires.

Inducteurs du CYP3A4

Lors de la co-administration d’inducteurs connus du CYP3A4, laconcentration plasmatique d’amlodipine peut varier. Par conséquent, lapression artérielle doit être surveillée et une adaptation posologique doitêtre envisagée pendant et après la prise concomitante d’un médicament, enparticulier avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, rifampicine,mi­llepertuis [hypericum perforatum]).

L’administration d’amlodipine avec du pamplemousse ou du jus depamplemousse n’est pas recommandée, car la biodisponibilité peut êtreaugmentée chez certains patients, ce qui peut entraîner une augmentation deseffets hypotenseurs.

Dantrolène (perfusion)

Chez l’animal, une fibrillation ventriculaire et un collapsuscardio-vasculaire létaux ont été observés en association avec unehyperkaliémie après l’administration de vérapamil et de dantrolène IV.Compte tenu du risque d’hyperkaliémie, il est recommandé d’éviterl’admi­nistration concomitante d’inhibiteurs calciques comme l’amlodipinechez les patients susceptibles de présenter une hyperthermie maligne et dans laprise en charge de l’hyperthermie maligne.

Les effets hypotenseurs de l’amlodipine s’ajoutent à ceux d’autresmédicaments présentant des propriétés antihypertensives.

Tacrolimus

Il existe un risque d’augmentation des concentrations plasmatiques detacrolimus en cas d’administration concomitante avec l’amlodipine, mais lemécanisme pharmacocinétique de cette interaction n’est pas entièrementcompris. Afin d’éviter une toxicité du tacrolimus, l’administrati­ond’amlodipine à un patient traité par tacrolimus impose la surveillance desconcentrations plasmatiques de tacrolimus et un ajustement posologique dutacrolimus le cas échéant.

Inhibiteurs de la cible mécanique de la rapamycine (mTOR)

Les inhibiteurs de mTOR comme le sirolimus, le temsirolimus etl’évérolimus sont des substrats du CYP3A. L’amlodipine est un faibleinhibiteur du CYP3A. En utilisation concomitante avec l’amlodipine, lesinhibiteurs de mTOR peuvent avoir une augmentation de leur activité.

Ciclosporine

Aucune étude d’interaction n’a été menée avec la ciclosporine etl’amlodipine chez des volontaires sains ou d’autres populations, àl’exception des patients ayant bénéficié d’une transplantation rénale ;il a alors été observé une augmentation variable de la concentration minimalede la ciclosporine (de 0% à 40% en moyenne). Le taux de ciclosporine doit êtresurveillé chez les sujets ayant bénéficié d’une transplantation rénale ettraités par amlodipine et une réduction de la posologie de la ciclosporinedoit être envisagée si besoin.

Simvastatine

L’administration concomitante de doses répétées de 10 mg d’amlodipineavec 80 mg de simvastatine entraîne une augmentation de 77 % del’exposition à la simvastatine par rapport à la simvastatine seule. La dosequotidienne de simvastatine doit être limitée à 20 mg chez les patientstraités par amlodipine.

Dans les études d’interactions cliniques, l’amlodipine n’a pasaffecté les propriétés pharmacocinétiques de l’atorvastatine, la digoxineou la warfarine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Chez la femme, la sécurité d’emploi de l’amlodipine au cours de lagrossesse n’a pas été établie.

Dans les études chez l’animal, une reprotoxicité a été observée àdoses élevées (voir rubrique 5.3).

L’utilisation au cours de la grossesse n’est recommandée que si aucunealternative plus sûre n’est disponible et lorsque la maladie elle-mêmeprésente des risques plus importants pour la mère et le fœtus.

L’amlodipine est excrétée dans le lait maternel. La proportion de dosematernelle reçue par le nourrisson a été estimée à un intervalleinter­quartile de 3 à 7 %, avec un maximum de 15 %. L’effet del’amlodipine sur les nourrissons est inconnu. La décision de poursuivre oud’interrompre l’allaitement ou de poursuivre ou d’interrompre letraitement par l’amlodipine doit être prise en tenant compte du bénéfice del’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement parl’amlodipine pour la mère.

Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête desspermatozoïdes ont été rapportées chez certains patients traités par desinhibiteurs calciques. Les données cliniques sont insuffisantes concernantl’effet potentiel de l’amlodipine sur la fertilité. Dans une étude menéechez le rat, des effets indésirables ont été détectés sur la fertilité desmâles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’amlodipine peut avoir une influence mineure ou modérée sur l’aptitudeà conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si les patients traitéspar l’amlodipine présentent des sensations vertigineuses, des maux de tête,une fatigue ou des nausées, leur aptitude à réagir peut être altérée. Desprécautions sont recommandées en particulier au début du traitement.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés en cours detraitement sont des somnolences, des sensations vertigineuses, des céphalées,des palpitations, des bouffées vasomotrices, des douleurs abdominales, desnausées, des œdèmes des chevilles, des œdèmes et de la fatigue.

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés au coursdu traitement par l’amlodipine selon les fréquences suivantes : trèsfréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à ≤ 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à ≤ 1/1 000) ; très rare(≤1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimées sur la basedes données disponibles).

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentéspar ordre de sévérité décroissante.

* Évoquant généralement une choléstase

Des cas exceptionnels de syndrome extrapyramidal ont été rapportés.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Chez l’homme, l’expérience d’un surdosage intentionnel estlimitée.

Les données disponibles suggèrent qu’un surdosage important peutentraîner une vasodilatation périphérique excessive et éventuellement unetachycardie réflexe. Une hypotension systémique marquée et probablementpro­longée pouvant atteindre un choc avec issue fatale a été rapportée.

Une hypotension cliniquement significative due à un surdosage àl’amlodipine nécessite un soutien cardio-vasculaire actif comprenant unesurveillance fréquente de la fonction respiratoire et cardiaque, uneélévation des membres et une prise en charge de la volémie et du débiturinaire.

Un vasoconstricteur peut être utile pour restaurer le tonus vasculaire et lapression artérielle, à la condition qu’il n’existe aucunecontre-indication à son emploi. L’administration intraveineuse de gluconatede calcium peut être bénéfique pour inverser les effets de l’inhibition descanaux calciques.

Un lavage gastrique peut être justifié dans certains cas. Chez desvolontaires sains, l’utilisation de charbon jusqu’à deux heures aprèsl’adminis­tration d’amlodipine 10 mg a montré une réduction des tauxd’absorption de l’amlodipine.

Dans la mesure où l’amlodipine est fortement liée aux protéines, unedialyse n’apportera probablement aucun bénéfice.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : inhibiteur calcique sélectif àprincipalement effet vasculaire, code ATC : C08 CA01.

L’amlodipine est un inhibiteur de l’influx d’ions calcium du groupe dela dihydropyridine (inhibiteur des canaux lents ou antagoniste des ions calcium)et de l’influx transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque etles muscles lisses vasculaires.

Le mécanisme de l’effet antihypertenseur de l’amlodipine est lié à uneffet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire. Le mécanismeprécis par lequel l’amlodipine soulage l’angor n’a pas été entièrementdé­terminé, mais l’amlodipine réduit la charge ischémique totale par lesdeux actions suivantes :

1) L’amlodipine dilate les artérioles périphériques et par conséquentréduit la résistance périphérique totale (postcharge) contre laquelle lecœur agit. Dans la mesure où la fréquence cardiaque reste stable, cetteréduction du travail du cœur diminue la consommation d’énergie myocardiqueet les besoins en oxygène.

2) Le mécanisme d’action de l’amlodipine comporte aussi probablement ladilatation des principales artères coronaires et artérioles coronaires, dansles régions normales et ischémiques. Cette dilatation augmente la délivranced’oxygène au myocarde chez les patients présentant un spasme des artèrescoronaires (angor de Prinzmetal).

Chez les patients hypertendus, l’administration en une prise uniquejournalière apporte des réductions cliniquement significatives de la pressionartérielle à la fois en décubitus dorsal et en position debout pendant unintervalle de 24 heures. Grâce au délai d’action lent, une hypotensionaiguë n’est pas associée à l’administration d’amlodipine.

Chez les patients atteints d’angor, l’administration en une prise uniquejournalière d’amlodipine augmente la durée totale de l’effort, le délaid’apparition de l’angor et d’un sous-décalage du segment ST de 1 mm, etelle diminue à la fois la fréquence des crises d’angor et la consommation decomprimés de trinitrate de glycéryle.

L’amlodipine n’a pas été associée à des effets métaboliquesin­désirables ou des changements des lipides plasmatiques, et convient auxpatients atteints d’asthme, de diabète et de goutte.

L’efficacité de l’amlodipine pour la prévention des événementscliniques chez les patients atteints de coronaropathies a été évaluée aucours d’une étude indépendante, multicentrique, randomisée, en doubleaveugle et contrôlée versus placebo menée chez 1 997 patients : l’étudeCAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences ofThrombosis, comparaison de l’amlodipine et de l’énalapril dans lalimitation des épisodes de thrombose). Parmi ces patients, 663 ont ététraités par de l’amlodipine 5–10 mg, 673 ont été traités par del’énalapril 10–20 mg, et 655 par placebo, en complément d’un traitementstandard par les statines, les bêtabloquants, les diurétiques et l’aspirinependant deux ans. Les principaux résultats d’efficacité sont présentésdans le Tableau 1. Les résultats indiquent que le traitement parl’amlodipine a été associé à un nombre moins importantd’hos­pitalisations pour angor et de procédures de revascularisation chez lespatients atteints de coronaropathies.

Abréviations : ICC, insuffisance cardiaque congestive ; IC, intervalle deconfiance ; IDM, infarctus du myocarde; AIT, accidents ischémiquestran­sitoires, AVC, accident vasculaire cérébral.

Des études hémodynamiques et des études contrôlées basées sur desépreuves d’effort menées chez des patients atteints d’insuffisance­cardiaque de classes NYHA II-IV ont montré que l’amlodipine n’entraînaitaucune détérioration clinique de la tolérance à l’effort, de la fractiond’éjection ventriculaire gauche et de la symptomatologie clinique.

Une étude contrôlée versus placebo (PRAISE) conçue pour évaluer despatients atteints d’insuffisance cardiaque de classes NYHA III-IV recevant dela digoxine, des diurétiques et des inhibiteurs de l’ECA a montré quel’amlodipine n’entraînait pas d’augmentation du risque de mortalité oude mortalité et de morbidité combinées avec l’insuffisance cardiaque.

Dans une étude de suivi à long terme contrôlée versus placebo (PRAISE-2)sur l’amlodipine chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque declasses NYHA III et IV sans symptômes cliniques ni résultats objectifssuggérant ou sous-jacents à une maladie ischémique, traités par des dosesstables d’inhibiteurs de l’ECA, de digitaliques et de diurétiques,l’am­lodipine n’a eu aucun effet sur la mortalité cardio-vasculaire totale.Dans cette même population, l’amlodipine a été associé à une augmentationdes notifications d’œdème pulmonaire.

L’étude ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to PreventHeart Attack Trial, Étude sur le traitement antihypertenseur et hypolipémiantpré­ventif des crises cardiaques), randomisée, en double aveugle, portant surla morbidité et la mortalité a été réalisée pour comparer des traitementsrécents : amlodipine 2,5 à 10 mg/jour (inhibiteur calcique) ou lisinopril10 à 40 mg/jour (inhibiteur de l’ECA) comme traitement de première lignepar rapport à un diurétique thiazidique, la chlortalidone à la dose de12,5 à 25 mg/jour dans l’hypertension légère à modérée.

Au total, 33 357 patients hypertendus âgés de 55 ans ou plus ont étérandomisés et suivis pendant une moyenne de 4,9 ans. Les patientsprésen­taient au moins un facteur de risque de coronaropathie supplémentaire,no­tamment : antécédents d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculairecérébral (plus de six mois avant l’inclusion) ou documentation d’autresmaladies cardio-vasculaires athéroscléreuses (au total 51,5 %), diabète detype 2 (36,1 %), cholestérol HDL < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrophieven­triculaire gauche diagnostiquée par électrocardio­graphie ouéchocardiographie (20,9 %), tabagisme actuel (21,9 %).

Le critère d’évaluation principal composite a regroupé lescoronaropathies fatales ou l’infarctus du myocarde non fatal. Il n’a étéobservé aucune différence significative au niveau du critère principal entrele traitement à base d’amlodipine et le traitement à base de chlortalidone :RR : 0,98 ; IC à 95 % (0,90 à 1,07) ; p = 0,65. Parmi les critèressecon­daires, l’incidence de l’insuffisance cardiaque (élément d’uncritère cardio-vasculaire composite) a été significativement supérieure dansle groupe de l’amlodipine par rapport au groupe de la chlortalidone (10,2 %versus 7,7 % ; RR : 1,38 ; IC à 95 % [1,25 à 1,52] ; p < 0,001).Cependant, il n’a été observé aucune différence significative dans lamortalité de toute cause entre le traitement à base d’amlodipine et letraitement à base de chlortalidone : RR : 0,96 ; IC à 95 % [0,89 à 1,02] ;p = 0,20.

Dans une étude portant sur 268 enfants âgés de 6 à 17 ans présentantune hypertension secondaire prédominante, une dose de 2,5 mg et une dose de5,0 mg d’amlodipine ont été comparées à un placebo. Il est apparu que lesdeux doses réduisaient la pression artérielle systolique de manièresignifi­cativement plus importante qu’un placebo. La différence entre les deuxdoses n’a pas été statistiquement significative.

Les effets à long terme de l’amlodipine sur la croissance, la puberté etle développement général n’ont pas été étudiés. L’efficacité à longterme de l’amlodipine d’un traitement chez l’enfant destiné à réduirela morbidité et la mortalité cardio-vasculaire à l’âge adulte n’a pasété établie.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après une administration orale de doses thérapeutiques, l’amlodipine aété bien absorbée avec des concentrations plasmatiques maximales intervenant6 à 12 heures après dose. La biodisponibilité absolue a été estiméeentre 64 et 80 %. Le volume de distribution est approximativement de 21 l/kg.Des études in vitro ont montré qu’environ 97,5 % de l’amlodipinecir­culante étaient liés aux protéines plasmatiques.

La biodisponibilité de l’amlodipine n’est pas affectée par la prised’aliments.

La demi-vie d’élimination plasmatique terminale est d’environ 35 à50 heures, et compatible avec une administration en une prise uniquejournalière. L’amlodipine est intensément métabolisée par le foie enmétabolites inactifs, 10 % de la molécule mère et 60 % de métabolitesétant excrétés dans l’urine.

Des données cliniques très limitées sont disponibles concernantl’ad­ministration d’amlodipine chez les patients présentant une insuffisancehé­patique. Les patients atteints d’insuffisance hépatique ont une clairancede l’amlodipine diminuée résultant d’une demi-vie plus longue et d’uneaugmentation de l’ASC d’environ 40–60%.

Le délai pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales del’amlodipine est similaire chez les sujets âgés et plus jeunes. La clairancede l’amlodipine a tendance à diminuer avec pour conséquence une augmentationde l’ASC et de la demi-vie d’élimination chez les patients âgés.L’augmentation de l’ASC et de la demi-vie d’élimination chez les patientsatteints d’insuffisance cardiaque congestive a été conforme aux attentesdans la tranche d’âge des patients étudiés.

Une étude pharmacocinétique de population a été menée chez 74 enfantshyper­tendus âgés de 1 à 17 ans (34 patients étant âgés de 6 à 12 anset 28 patients de 13 à 17 ans), traités par une posologie d’amlodipinecom­prise entre 1,25 et 20 mg administrée une fois ou deux fois par jour. Chezles enfants âgés de 6 à 12 ans et chez les adolescents âgés de 13 à17 ans, la clairance orale typique (CL/F) a été respectivement de 22,5 et27,4 l/h chez les garçons et de 16,4 et 21,3 l/h chez les filles. Une largevariabilité de l’exposition entre les individus a été observée. Lesdonnées disponibles chez les enfants âgés de moins de 6 ans sontlimitées.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de reprotoxicité chez le rat et la souris ont montré un retardde la mise bas, une durée prolongée du travail et une diminution de la surviede la descendance à des doses environ 50 fois supérieures à la dose maximalerecommandée chez l’homme sur une base en mg/kg.

Il n’a été observé aucun effet sur la fertilité chez des rats traitéspar l’amlodipine (mâles pendant 64 jours et femelles pendant 14 jours avantl’accouple­ment) à des doses ayant atteint 10 mg/kg/jour (huit fois* la dosemaximale recommandée chez l’homme de 10 mg sur une base en mg/m2). Dans uneautre étude menée chez le rat dans laquelle les rats mâles ont été traitéspar du bésilate d’amlodipine pendant 30 jours à une dose comparable à ladose administrée chez l’homme sur une base en mg/kg, on a trouvé unediminution des taux plasmatiques de l’hormone folliculo-stimulante et de latestostérone et ainsi qu’une diminution de la densité du sperme et du nombrede spermatides matures et de cellules de Sertoli.

Des rats et des souris traités par l’amlodipine dans l’alimentation­pendant deux ans, à des concentrations calculées pour délivrer des posologiesquo­tidiennes de 0,5 ; 1,25 et 2,5 mg/kg/jour, n’ont montré aucun signe decancérogénicité. La dose maximale (pour la souris similaire et pour les ratsdeux fois* la dose clinique maximale recommandée de 10 mg sur une base enmg/m2) a été proche de la dose maximale tolérée pour la souris mais non pourle rat.

Des études de mutagénicité n’ont révélé aucun effet lié aumédicament que ce soit au niveau génique ou chromosomique.

*Sur la base d’un patient pesant 50 kg.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydrogénophosphate de calcium anhydre, cellulose microcristalline, povidoneK30, crospovidone, stéarate de magnésium.

Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de ferjaune (E172), indigotine (E132), érythrosine (E127).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas + 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30, 50, 60, 90 ou 100 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

100, 300 ou 500 gélules en pilulier (PEHD) muni d'un opercule (PEBD).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 376 946 8 1 : 30 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 570 013 3 9 : 50 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 570 015 6 8 : 60 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 377 126 4 4 : 90 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 570 016 2 9 : 100 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 570 017 9 7 : 100 gélules en pilulier (PEHD).

· 34009 570 018 5 8 : 300 gélules en pilulier (PEHD).

· 34009 570 019 1 9 : 500 gélules en pilulier (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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