FELODIPINE SANDOZ L.P. 5 mg, comprimé pelliculé à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FELODIPINE SANDOZ L.P. 5 mg, comprimé pelliculé à libérationprolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Félodipine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......5 mg

Pour un comprimé pelliculé à libération prolongée.

Excipients à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 46 mg delactose monohydraté. Pour la liste complète des excipients, voirrubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé à libération prolongée.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Hypertension artérielle,

· Angor stable.

4.2. Posologie et mode d'administration

Hypertension

La dose doit être ajustée individuellement. La dose initiale recommandéeest de 5 mg par jour. En fonction de la réponse du patient, la posologie peut,le cas échéant, être diminuée à 2,5 mg ou augmentée à 10 mg par jour.Si nécessaire un autre médicament antihypertenseur peut être ajouté. La dosed'entretien usuelle est de 5 mg une fois par jour.

Angor

La dose doit être ajustée individuellement. Le traitement doit êtreinitié à 5 mg une fois par jour et, si nécessaire, augmenté à 10 mg unefois par jour.

Population âgée

Un traitement initial avec la plus faible dose disponible doit êtreenvisagé.

Atteinte de la fonction rénale

Une adaptation posologique n'est pas nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance rénale.

Atteinte de la fonction hépatique

Les patients présentant une atteinte de la fonction hépatique peuventprésenter une augmentation des concentrations plasmatiques de félodipine etpeuvent répondre à des doses plus faibles (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1 et5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Les comprimés doivent être pris le matin avec de l’eau. Afin de maintenirles propriétés de la libération prolongée, les comprimés ne doivent pasêtre divisés, croqués ou mâchés. Les comprimés peuvent être administrésen dehors des repas ou après un repas léger pauvre en graisse eten sucre.

4.3. Contre-indications

· Grossesse,

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· Insuffisance cardiaque décompensée,

· Infarctus du myocarde aigu,

· Angor instable,

· Sténose valvulaire cardiaque hémodynamiquement significative,

· Obstruction des voies d’éjection cardiaque.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’efficacité et la sécurité d’emploi de la félodipine dans letraitement des urgences hypertensives n’ont pas été étudiées.

La félodipine peut entraîner une hypotension significative suivie d'unetachycardie. Cela peut conduire à une ischémie myocardique chez les patientsprédis­posés.

La félodipine est éliminée par le foie. Par conséquent, desconcentrations thérapeutiques et une réponse plus importantes peuvent êtreattendues chez les patients avec une altération de la fonction hépatique (voirrubrique 4.2).

L’administration concomitante de médicaments qui induisent ou inhibentfortement les enzymes du CYP3A4 résulte respectivement en la forte diminutionou augmentation des concentrations plasmatiques de félodipine. Par conséquent,de telles associations doivent donc être évitées (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Une légère hypertrophie gingivale a été observée chez des patientsatteints d'une gingivite/paro­dontite prononcée. L’hypertrophie peut êtreévitée ou disparaître avec une hygiène dentaire soignée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La félodipine est métabolisée dans le foie par le cytochrome P450 3A4(CYP3A4). L'administration concomitante de substances qui interfèrent avec lesystème enzymatique CYP3A4 peut affecter les concentrations plasmatiques defélodipine.

Interactions enzymatiques

Les substances inhibitrices enzymatiques et inductrices enzymatiques del'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 peuvent exercer une influence sur laconcentration plasmatique de félodipine.

Interactions entraînant une augmentation de la concentration plasmatique defélodipine

Il a été montré que les inhibiteurs enzymatiques du CYP3A4 entraînent uneaugmentation des concentrations plasmatiques de félodipine. La Cmax et l'ASC dela félodipine ont augmenté respectivement de 8 fois et de 6 fois lorsque lafélodipine a été co-administrée avec de l’itraconazole, un inhibiteurpuissant du CYP3A4. Lorsque la félodipine et l'érythromycine ont étéco-administrées, la Cmax et l'ASC de la félodipine ont augmenté d'environ2,5 fois. La cimétidine a augmenté la Cmax et l'ASC de la félodipined'environ 55 %. L’association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doitêtre évitée.

En cas d'événements indésirables cliniquement significatifs résultant del'augmentation de l'exposition à la félodipine lors d’une association avecdes inhibiteurs puissants du CYP3A4, une adaptation posologique de lafélodipine et/ou l'arrêt du traitement par l'inhibiteur du CYP3A4 doit êtreenvisagé.

Exemples :

· Cimétidine,

· Erythromycine,

· Itraconazole,

· Kétoconazole,

· Inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple ritonavir),

· Certains flavonoïdes présents dans le jus de pamplemousse.

Les comprimés de félodipine ne doivent pas être pris simultanément avecdu jus de pamplemousse.

Interactions entraînant une diminution de la concentration plasmatique defélodipine

Il a été montré que les inducteurs enzymatiques du cytochrome P450 3A4entraînent une diminution des concentrations plasmatiques de félodipine.Lorsque la félodipine a été co-administrée avec de la carbamazépine, de laphénytoïne ou du phénobarbital, la Cmax et l'ASC de la félodipine ont étérespectivement diminuées de 82 % et de 96 %. L’association avec desinducteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée.

En cas de manque d'efficacité due à la diminution de l'exposition à lafélodipine lors d’une association avec des inducteurs puissants du CYP3A4,une adaptation posologique de la félodipine et/ou l'arrêt de l'inducteur duCYP3A4 doivent être envisagés.

Exemples :

· Phénytoïne,

· Carbamazépine,

· Rifampicine,

· Barbituriques,

· Efavirenz,

· Névirapine,

· Hypericum perforatum (millepertuis).

Autres interactions

Tacrolimus : la félodipine peut augmenter la concentration de tacrolimus.Lor­squ’ils sont utilisés ensemble, la concentration sérique du tacrolimusdoit être surveillée et une adaptation de la posologie du tacrolimus peuts’avérer nécessaire.

Ciclosporine : la félodipine n'affecte pas les concentrations plasmatiquesde la ciclosporine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La félodipine ne doit pas être donnée pendant la grossesse. Dans lesétudes non-cliniques de toxicité sur la reproduction, des effets sur ledéveloppement fœtal, considérés comme étant dus à l'action pharmacologiquede la félodipine, ont été observés.

La félodipine a été détectée dans le lait maternel et, en raison del’insuffisance des données relatives aux effets potentiels sur le nourrisson,ce traitement n’est pas recommandé pendant l'allaitement.

Il n'existe pas de données concernant les effets de la félodipine sur lafertilité des patients. Dans une étude non-clinique de reproduction chez lerat (voir rubrique 5.3), des effets sur le développement fœtal, mais aucuneffet sur la fertilité, ont été observés aux doses proches des dosesthérapeu­tiques.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La félodipine a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Si les patients traitéspar la félodipine souffrent de céphalées, de nausées, de sensationsver­tigineuses ou de fatigue, leur capacité de réaction pourrait êtrealtérée. Il est donc recommandé d'être prudent, particulièrement au débutdu traitement.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

La félodipine peut provoquer des bouffées congestives, des céphalées, despalpitations, des sensations vertigineuses et de la fatigue. La plupart de ceseffets indésirables sont dose-dépendants et apparaissent au début dutraitement ou après une augmentation de la dose. Lorsque de tels effetsindésirables se produisent, ils sont généralement transitoires et diminuentavec le temps.

Un gonflement dose-dépendant des chevilles peut apparaître chez lespatients traités par félodipine. Celui-ci résulte d'une vasodilatationpré-capillaire et n'est pas lié à une rétention hydrique généralisée.

Une hypertrophie gingivale légère a été observée chez les patientsatteints d'une gingivite/paro­dontite prononcée. L’hypertrophie peut êtreévitée ou disparaître avec une hygiène dentaire soignée.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables listés ci-dessous ont été identifiés au coursdes essais cliniques et par la surveillance post-commercialisation.

Les définitions suivantes des fréquences sont utilisées :

· Très fréquent ≥ 1/10

· Fréquent ≥ 1/100 à < 1/10

· Peu fréquent ≥ 1/1 000 à < 1/100

· Rare ≥ 1/10 000 à < 1/1 000

· Très rare < 1/10 000

Tableau 1 : Effets indésirables

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le surdosage peut causer une vasodilatation périphérique excessive avec unehypotension marquée et quelquefois une bradycardie.

Si cela se justifie : charbon activé, lavage gastrique si réalisé dansl'heure suivant l'ingestion.

Si une hypotension sévère apparaît, un traitement symptomatique doit êtreinstitué. Le patient doit être placé en décubitus avec les jambessurélevées. En cas de bradycardie d'accompagnement, de l'atropine 0,5–1 mgdoit être administrée par voie intraveineuse. Si cela n'est pas suffisant, levolume plasmatique doit être augmenté par perfusion, par exemple de glucose,de solution saline ou de dextran. Des médicaments sympathomimétiques avec uneffet prédominant sur les récepteurs adrénergiques α1 peuvent êtreadministrés si les mesures mentionnées ci-dessus sont insuffisantes.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : inhibiteur calcique, dérivés de ladihydropyridine, code ATC : C08CA02.

La félodipine est un antagoniste calcique sélectif vasculaire, qui abaissela pression artérielle en diminuant la résistance vasculaire systémique. Dufait de son fort degré de sélectivité pour les muscles lisses desartérioles, la félodipine administrée aux doses thérapeutiques n’a pasd'effet direct sur la contractilité ou la conduction cardiaque. Comme ellen'exerce aucun effet sur le muscle lisse veineux ou le contrôle vasomoteuradré­nergique, la félodipine n'est pas associée à une hypotensionor­thostatique.

La félodipine possède un léger effet natriurétique/di­urétique et nes'accompagne pas d'une rétention hydrique.

La félodipine est efficace à tous les stades de l'hypertension artérielle.Elle peut être utilisée en monothérapie ou en association avec d'autresmédicaments antihypertenseurs, comme par exemple, les ß-bloquants, lesdiurétiques ou les IEC, afin d'obtenir une majoration de l'effetantihy­pertenseur. La félodipine réduit à la fois la pression artériellesys­tolique et diastolique et peut être utilisée dans l'hypertensio­nartérielle systolique isolée.

La félodipine a des effets antiangineux et anti-ischémiques grâce àl’amélioration de la balance apport/besoin en oxygène du myocarde. Larésistance vasculaire coronarienne est diminuée et le flux sanguin coronarienainsi que l’apport en oxygène du myocarde sont augmentés par la félodipineen raison de la dilatation des artères épicardiques et des artérioles. Laréduction de la pression artérielle systémique provoquée par la félodipineentraîne une diminution de la post-charge ventriculaire gauche et de la demandeen oxygène du myocarde.

La félodipine améliore la tolérance à l'effort et réduit les crisesangineuses chez les patients souffrant d'angor stable induit par l’effort. Lafélodipine peut être utilisée en monothérapie ou en association auxβ-bloquants chez les patients présentant un angor stable.

Effets hémodynamiques

Le principal effet hémodynamique de la félodipine est une réduction de larésistance vasculaire périphérique totale, qui entraîne une diminution de lapression artérielle. Ces effets sont dose-dépendants. En règle générale,une réduction de la pression artérielle est observée deux heures après lapremière dose orale et se maintient pendant au moins 24 heures et le rapportvaleur minimale/valeur maximale est habituellement bien supérieur à 50 %.

Les concentrations plasmatiques de félodipine sont positivement corréléesà la diminution de la résistance périphérique totale et de la pressionartérielle.

Effets cardiaques

La félodipine administrée à des doses thérapeutiques n’a d'effet ni surla contractilité cardiaque, ni sur la conduction auriculo-ventriculaire, ni surla période réfractaire.

Un traitement antihypertenseur par félodipine est associé à unerégression significative d’une hypertrophie ventriculaire gauchepré-existante.

Effets rénaux

La félodipine a un effet natriurétique et diurétique par la réduction dela réabsorption tubulaire du sodium filtré. La félodipine n'affecte pasl'excrétion journalière de potassium. La résistance vasculaire rénale estdiminuée par la félodipine. La félodipine n'influence pas l'excrétionurinaire de l'albumine.

Chez les patients transplantés rénaux traités par la ciclosporine, lafélodipine diminue la pression artérielle et améliore à la fois le fluxsanguin rénal et le débit de filtration glomérulaire. La félodipine peutégalement améliorer la fonction précoce du greffon rénal.

Dans l'étude HOT (Hypertension Optimal Treatment), l’effet sur lesévénements cardiovasculaires majeurs (infarctus du myocarde aigu, accidentvasculaire cérébral et décès d'origine cardiovasculaire) a été évalué enrelation avec un objectif de pression artérielle diastolique cible ≤90 mmHg, ≤ 85 mmHg et ≤ 80 mmHg et la pression artérielle obtenue, avecla félodipine comme traitement de base.

Un total de 18 790 patients hypertendus (PAD 100–115 mmHg), âgés de50 à 80 ans, ont été suivis en moyenne pendant 3,8 ans (3,3–4,9 ans).La félodipine a été administrée en monothérapie ou en association avec unbêtabloquant et/ou un IEC et/ou un diurétique. L'étude a montré desbénéfices en termes de diminution de la PAS et de la PAD de respectivement139 et 83 mmHg.

Selon l'étude STOP-2 (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2),réalisée chez 6 614 patients âgés de 70 à 84 ans, les antagonistescal­ciques de la famille des dihydropyridines (félodipine et isradipine) ontmontré le même effet préventif sur la mortalité et la morbiditécardi­ovasculaire que les autres classes de médicaments antihypertense­ursfréquemment utilisées – IEC, bêtabloquants et diurétiques.

L'expérience dans les essais cliniques quant à l'utilisation de lafélodipine chez les patients pédiatriques hypertendus est limitée. Dans uneétude randomisée, en double aveugle, menée pendant 3 semaines, en groupesparallèles chez des enfants âgés de 6 à 16 ans présentant unehypertension artérielle essentielle, les effets antihypertenseurs de lafélodipine aux doses de 2,5 mg (n = 33), 5 mg (n = 33) et 10 mg (n = 31) unefois par jour a été comparé à un placebo (n = 35). L'étude n'a pas permisde démontrer l'efficacité de la félodipine pour abaisser la pressionartérielle chez les enfants âgés de 6 à 16 ans (voir rubrique 4.2).

Les effets à long terme de la félodipine sur la croissance, la puberté etle développement général n'ont pas été étudiés. L'efficacité à longterme du traitement antihypertenseur en thérapie chez les enfants, dans le butde réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaire à l'âge adulte,n'a pas non plus été établie.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La félodipine est administrée sous forme de comprimés à libérationpro­longée, à partir desquels elle est complètement absorbée dans le tractusgastro-intestinal. La biodisponibilité systémique de la félodipine est del'ordre de 15 % et est indépendante de la dose dans l'intervalle des dosesthérapeu­tiques. Les comprimés à libération prolongée entraînent une phased'absorption prolongée de la félodipine. Cela se traduit par desconcentrations plasmatiques de félodipine qui se maintiennent dans l'intervalledes concentrations thérapeutiques pendant 24 heures. Les concentration­splasmatiques maximales sont atteintes après 3 à 5 heures (tmax) avecl'adminis­tration de la forme à libération prolongée. La vitesse d'absorptionde la félodipine, mais pas son ampleur, est augmentée lorsque la félodipineest administrée au cours d'un repas riche en graisse.

La liaison de la félodipine aux protéines plasmatiques est d'environ 99 %.Elle est liée de manière prédominante à la fraction albumine. Le volume dedistribution à l'état d'équilibre est de 10 l/kg.

La félodipine est fortement métabolisée dans le foie par le cytochromeP450 3A4 (CYP3A4) et tous les métabolites identifiés sont inactifs. Lafélodipine est un médicament à clairance élevée, avec une clairancesanguine moyenne de 1 200 ml/min. Il n'y a aucune accumulation significativeau cours d’un traitement à long terme.

Les patients âgés et les patients présentant une fonction hépatiquediminuée ont en moyenne des concentrations plasmatiques de félodipine plusélevées que les patients plus jeunes. La pharmacocinétique de la félodipinen'est pas modifiée chez les patients présentant une atteinte de la fonctionrénale, y compris chez ceux traités par hémodialyse.

La demi-vie d'élimination de la félodipine est d'environ 25 heures etl'état d'équilibre est atteint après 5 jours. Il n'y a aucun risqued'accumu­lation au cours du traitement à long terme. Environ 70 % de la doseadministrée est éliminée sous forme de métabolites dans les urines ; lafraction restante est éliminée dans les fèces. Moins de 0,5 % de la dose estéliminée sous forme inchangée dans les urines.

Les concentrations plasmatiques sont directement proportionnelles à la dosedans l'intervalle des doses thérapeutiques de 2,5–10 mg.

Dans une étude pharmacocinétique à dose unique (félodipine à libérationprolongée 5 mg) réalisée avec un nombre limité d'enfants âgés de 6 à16 ans (n = 12), il n'y a pas eu de corrélation apparente entre l'âge etl'ASC, la Cmax ou la demi-vie de la félodipine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité sur la reproduction

Dans une étude sur la fertilité et sur la capacité générale dereproduction chez des rats traités par félodipine, un allongement de lagrossesse se traduisant par un travail difficile/une augmentation des décèsfœtaux et des décès postnataux précoces a été observé dans les groupestraités à des doses intermédiaire et forte. Ces effets ont été attribuésà l'effet inhibiteur de la félodipine à forte dose sur la contractilité­utérine. Aucune perturbation de la fertilité n'a été observée lors del'administration à des rats de doses situées dans l'intervallet­hérapeutique.

Les études de reproduction chez les lapins ont montré une hypertrophiedose-dépendante et réversible des glandes mammaires chez les animaux parentset des anomalies digitales dose-dépendantes chez les fœtus. Les anomalies chezles fœtus ont été provoquées lors de l'administration de félodipine audébut du développement fœtal (avant le 15ème jour de la gestation). Dans uneétude de reproduction chez les singes, une position anormale de la (des)phalange(s) distale(s) a été notée.

Il n'y a eu aucune autre observation préclinique considérée commepréoccupante et les effets observés sur la reproduction sont considéréscomme liés à l'action pharmacologique de la félodipine, en casd'administration à des animaux normotendus. La pertinence de ces observationspour les patients traités par la félodipine n'est pas connue. Toutefois, aucuncas clinique de modifications des phalanges chez le fœtus/nouveau-né exposéà la félodipine in utero n'a été rapporté, d'après les informationsex­traites des bases de données internes de tolérance.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : hypromellose, lactose monohydraté, cellulose microcristalli­ne,laurilsulfa­te de sodium, stéarate de magnésium.

Pelliculage : OPADRY blanc OY-L-28900 (lactose monohydraté, hypromellose,di­oxyde de titane (E171), macrogol 4000), oxyde de fer jaune (E172), oxyde defer rouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 50, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49, avenue Georges Pompidou

92300 Levallois-Perret

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 378 484 1 1 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 378 597 0 7 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 378 485 8 9 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 378 598 7 5 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 378 486 4 0 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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