Résumé des caractéristiques - AMOXICILLINE ACIDE CLAVULANIQUE ARROW 100 mg/12,5 mg par ml ENFANTS, poudre pour suspension buvable en flacon (rapport amoxicilline/acide clavulanique : 8/1)
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
AMOXICILLINE ACIDE CLAVULANIQUE ARROW 100 mg/12,5 mg par ml ENFANTS, poudrepour suspension buvable en flacon (rapport amoxicilline/acideclavulanique: 8/1)
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Amoxicilline.....................................................................................................................100,00 mg
Sous forme d’amoxicilline trihydratée
Acideclavulanique.............................................................................................................12,50 mg
Sous forme de clavulanate de potassium
Pour 1 ml de,suspension reconstituée
Un flacon de 10,5 g de poudre correspond à 60 ml de suspension buvablereconstituée, soit 224 doses-graduations (1 dose = 1 kg).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour suspension buvable
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Amoxicilline Acide clavulanique Arrow 100 mg/12,5 mg par ml ENFANTS, poudrepour suspension buvable en flacon (rapport amoxicilline/acide clavulanique :8/1) est indiqué pour le traitement des infections suivantes chez les adulteset les enfants (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1) :
· sinusite bactérienne aiguë (diagnostiquée de façon appropriée),
· otite moyenne aiguë,
· exacerbation de bronchite chronique (diagnostiquée de façonappropriée),
· pneumonie aiguë communautaire,
· cystite,
· pyélonéphrite,
· infections de la peau et des tissus mous, en particulier cellulite,morsures animales, abcès dentaire sévère avec propagation de cellulite,
· infections des os et des articulations, en particulier ostéomyélite.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl’utilisation appropriée des antibactériens.
4.2. Posologie et mode d'administration
Les doses sont exprimées en quantité d’amoxicilline/acide clavulanique,sauf lorsqu’elles sont indiquées par référence à un constituantindividuel.
La dose d'Amoxicilline Acide clavulanique Arrow 100 mg/12,5 mg par mlENFANTS, poudre pour suspension buvable en flacon (rapport amoxicilline/acideclavulanique : 8/1) choisie pour traiter une infection particulière doitprendre en compte :
· les pathogènes escomptés et leur sensibilité probable aux agentsantibactériens (voir rubrique 4.4),
· la sévérité et le foyer de l’infection,
· l’âge, le poids et la fonction rénale du patient (voirci-dessous).
L’utilisation d’autres formulations d’Amoxicilline Acide clavulanique(par ex., fournissant des doses supérieures d’amoxicilline et – ou desrapports amoxicilline/acide clavulanique différents) doit être envisagée, sinécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Pour l’adulte et l’enfant ³ 40 kg, cette formulation d’d'Amoxicilline Acide clavulanique Arrow 100 mg/12,5 mg par ml ENFANTS, poudrepour suspension buvable en flacon (rapport amoxicilline/acide clavulanique :8/1) fournit une dose quotidienne totale de 2000 mg d’amoxicilline/250 mgd’acide clavulanique, en deux prises quotidiennes, et 3000 mgd’amoxicilline/375 mg d’acide clavulanique, en trois prises quotidiennes,lorsqu’elle est administrée conformément aux recommandations ci-dessous.Pour l’enfant < 40 kg, cette formulation d’ d'Amoxicilline Acideclavulanique Arrow 100 mg/12,5 mg par ml ENFANTS, poudre pour suspensionbuvable en flacon (rapport amoxicilline/acide clavulanique : 8/1) fournit unedose quotidienne maximale de 1600–3000 mg d’amoxicilline/200–400 mgd’acide clavulanique, lorsqu’elle est administrée conformément auxrecommandations ci-dessous. Si une dose quotidienne supérieure d’amoxicillineest jugée nécessaire, il est recommandé de choisir une autre formulation d’d'Amoxicilline Acide clavulanique afin d’éviter l’administration inutile defortes doses quotidiennes d’acide clavulanique (voir rubriques4.4 et 5.1).
La durée du traitement dépendra de la réponse du patient au traitement.Certaines infections (par ex., ostéomyélite) imposent un traitement prolongé.Le traitement ne doit pas être prolongé au-delà de 14 jours sans avismédical (voir rubrique 4.4 sur le traitement prolongé).
Adultes et enfants ³ 40 kgDoses recommandées :
· dose standard (pour toutes les indications) : 1000 mg/125 mg trois foispar jour ;
· dose plus faible – (en particulier pour les infections de la peau etdes tissus mous, et les sinusites non sévères) : 1000 mg/125 mg deux foispar jour.
Enfants < 40 kgChez l’enfant, utiliser une formulation d'Amoxicilline Acide clavulaniqueen comprimé, suspension ou sachet pédiatrique.
Dose recommandée :
· de 40 mg/5 mg/kg/jour à 80 mg/10 mg/kg/jour (sans dépasser3000 mg/375 mg par jour) en trois prises, selon la sévérité del’infection.
Patients âgésAucune adaptation posologique n’est considérée nécessaire.
Patients insuffisants rénauxAucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patientsprésentant une clairance de la créatinine (ClCr) supérieure à30 ml/min.
Chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à30 ml/min, l’utilisation de formulations d’ d'Amoxicilline Acide ayant unrapport entre amoxicilline et acide clavulanique de 8/1 n’est pasrecommandée, car aucune recommandation d’adaptation posologique n’estdisponible.
Patients insuffisants hépatiquesUtiliser avec prudence et surveiller la fonction hépatique régulièrement(voir rubriques 4.3 et 4.4).
Mode d’administrationCe médicament s'administre par voie orale.
L'administration se fait avec la seringue pour administration orale graduéeen kg de poids corporel.
| La dose par prise est indiquée, en fonction du poids de l'enfant, sur lepiston de la seringue pour administration orale graduée en kg. La dose se litdonc directement sur les graduations de la seringue pour administration orale.Ainsi, le poids indiqué correspond à la dose pour une prise.Trois prises parjour sont nécessaires. Par exemple, la graduation n°20 correspond à la dose à administrer parprise pour un enfant de 20 kg, et ce, trois fois par jour. |
Prendre le médicament de préférence en début de repas, afin de réduireau maximum le risque d’intolérance gastro-intestinale et d’améliorerl’absorption de l’amoxicilline/acide clavulanique. .
Le traitement peut être débuté par voie parentérale selon le RCP de laformulation IV et poursuivi avec une formulation pouradministration orale.
4.3. Contre-indications
Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE en cas de:
· Hypersensibilité aux substances actives, aux pénicillines ou à l’undes excipients mentionnés à la rubrique 6.
· Antécédents de réaction d’hypersensibilité immédiate sévère (parex., anaphylaxie) à une autre bêta-lactamine (par ex., une céphalosporine, uncarbapénème ou un monobactame).
· Antécédent d’ictère/atteinte hépatique liés àl’amoxicilline/acide clavulanique (voir rubrique 4.8).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Avant de débuter un traitement par l’amoxicilline/acide clavulanique, uninterrogatoire approfondi est nécessaire afin de rechercher les antécédentsde réactions d’hypersensibilité aux pénicillines, aux céphalosporines ouà d’autres bêta-lactamines (voir rubriques 4.3 et 4.8).
Des réactions d’hypersensibilité sévères et parfois fatales ((dont desréactions anaphylactiques et des réactions indésirables cutanées graves) ontété observées chez des patients traités par pénicillines. La survenue detelles réactions est plus probable chez les patients ayant des antécédentsd’hypersensibilité à la pénicilline et chez les personnes atteintesd’atopie. La survenue de toute manifestation allergique impose l’arrêt dutraitement par l’amoxicilline/acide clavulanique et la mise en œuvre d’unautre traitement adapté.
En cas d’infection avérée par des organismes sensibles àl’amoxicilline, il conviendra d’envisager de remplacer l’associationamoxicilline/acide clavulanique par l’amoxicilline, selon les recommandationsofficielles.
Cette présentation d’Amoxicilline Acide clavulanique Arrow peut ne pasconvenir lorsqu’il existe un risque important que les pathogènes escomptéssoient résistants aux bêta-lactamines, sans médiation par lesbêta-lactamases sensibles à l’inhibition par l’acide clavulanique. Cetteformulation peut ne pas convenir pour traiter S. pneumoniae résistant à lapénicilline.
Des convulsions sont possibles chez les patients insuffisants rénaux ou chezles patients recevant des doses élevées (voir rubrique 4.8).
L’association amoxicilline/acide clavulanique doit être évitée en cas desuspicion de mononucléose infectieuse, car la survenue d’une éruptionmorbilliforme a été associée à cette pathologie après l’utilisationd’amoxicilline.
L’utilisation concomitante d’allopurinol pendant le traitement paramoxicilline peut augmenter la probabilité de survenue de réactions cutanéesallergiques.
L’utilisation prolongée d’ d’Amoxicilline Acide clavulanique Arrowpeut dans certains cas entraîner un développement excessif d’organismes nonsensibles.
La survenue au début du traitement d’un érythème généralisé fébrileassocié à des pustules, peut être le symptôme d’une pustuloseexanthématique aiguë généralisée (PEAG) (voir rubrique 4.8). Cetteréaction nécessite l’arrêt du traitement par d’Amoxicilline Acideclavulanique Arrow, et contre-indique toute future utilisation d’amoxicillinechez le patient.
L’association amoxicilline/acide clavulanique doit être utilisée avecprudence chez les patients présentant des signes d’insuffisance hépatique(voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.8).
Des effets hépatiques ont été signalés essentiellement chez les hommes etles patients âgés et pourraient être associés à un traitement prolongé.Ces effets ont très rarement été rapportés chez l’enfant. Dans toutes lespopulations, les signes et symptômes apparaissent généralement pendant ou peude temps après le traitement mais, dans certains cas, ils peuvent ne survenirque plusieurs semaines après l’arrêt du traitement. Ils sont généralementréversibles. Les effets hépatiques peuvent être sévères et des décès ontété signalés dans des circonstances extrêmement rares. Ils ont presquetoujours concerné des patients présentant une pathologie sous-jacente grave ouprenant des médicaments concomitants connus pour leur potentiel à induire deseffets hépatiques (voir rubrique 4.8).
Une colite associée aux antibiotiques a été observée avec pratiquementtous les agents antibactériens ; sa sévérité est variable, de légère àmenaçant le pronostic vital (voir rubrique 4.8). Par conséquent, il estimportant d’envisager ce diagnostic en cas de survenue de diarrhée pendant ouaprès l’administration de tout antibiotique. En cas de survenue de coliteassociée aux antibiotiques, l’association amoxicilline/acide clavulaniquedoit immédiatement être arrêtée ; un médecin devra être consulté et untraitement approprié devra être instauré. Les médicaments inhibant lepéristaltisme sont contre-indiqués dans cette situation.
En cas de traitement prolongé, il est recommandé de surveillerrégulièrement les fonctions organiques, en particulier les fonctions rénale,hépatique et hématopoïétique.
De rares cas de prolongation du temps de Quick ont été signalés chez despatients recevant de l’amoxicilline/acide clavulanique. Une surveillanceappropriée doit être mise en place lorsque des anticoagulants sont prescritssimultanément. Une adaptation posologique des anticoagulants oraux peut êtrenécessaire pour maintenir le niveau souhaité d’anticoagulation (voirrubriques 4.5 et 4.8).
Chez les patients avec une insuffisance rénale, la posologie doit êtreadaptée à la sévérité de celle-ci (voir rubrique 4.2).
De très rares cas de cristallurie ont été observés chez des patientsayant un faible débit urinaire, principalement lors d’une administrationparentérale. En cas d’administration de doses élevées d’amoxicilline, ilest conseillé de maintenir un apport hydrique et une émission d’urineadéquats pour réduire le risque de cristallurie. Chez les patients porteurs desondes vésicales, il convient de contrôler régulièrement la perméabilité(voir rubrique 4.9).
Lors d’un traitement par l’amoxicilline, il convient d’utiliser laméthode enzymatique avec la glucose oxydase lors de la recherche de laprésence de glucose dans les urines car les méthodes non enzymatiques peuventconduire à des résultats faussement positifs.
La présence d’acide clavulanique dans Amoxicilline Acide clavulaniqueArrow peut être à l’origine d’une liaison non spécifique des IgG et del’albumine sur les membranes des globules rouges, conduisant à un test deCoombs faussement positif.
Il a été rapporté une positivation du test d’épreuve immuno-enzymatiqueAspergillus Platelia du laboratoire Bio-Rad chez des patients sousamoxicilline/acide clavulanique. Or ces patients n’étaient pas infectés parAspergillus. Des réactions croisées avec des polysaccharides et polyfuranosesnon- Aspergillus ont été signalés lors du test de dosage immuno-enzymatiqueAspergillus Platelia du laboratoire Bio-Rad. Par conséquent, les résultatsd’analyse positifs chez les patients sous amoxicilline/acide clavulaniquedoivent être interprétés avec prudence et confirmés par d’autres méthodesdiagnostiques.
En raison de la présence de maltodextrine (glucose), ce médicament ne doitpas être pris par les patients présentant un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies métaboliques rares).
Ce médicament contient 0,68 mg de potassium par dose-graduation soit2,5 mg par ml de suspension buvable: en tenir compte chez les personnes suivantun régime hypokaliémiant.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Anticoagulants orauxLes anticoagulants oraux sont souvent administrés simultanément avec desantibiotiques de la famille des pénicillines et aucune interaction n’a étésignalée. Toutefois, des cas d’augmentation de l’INR ont été rapportéschez des patients maintenus sous acénocoumarol ou warfarine pendantl’administration d’amoxicilline. Si une coadministration est nécessaire, ilconvient de surveiller avec attention le temps de Quick ou l’INR lors del’ajout ou du retrait d’amoxicilline. En outre, une adaptation posologiquedes anticoagulants oraux peut être nécessaire (voir rubriques4.4 et 4.8).
MéthotrexateLes pénicillines peuvent réduire l’excrétion de méthotrexate etaugmenter ainsi sa toxicité.
ProbénécideL’utilisation concomitante de probénécide n’est pas recommandée. Leprobénécide diminue la sécrétion tubulaire rénale de l’amoxicilline.L’utilisation concomitante de probénécide peut conduire à une augmentationprolongée de la concentration sanguine d’amoxicilline, mais pas de l’acideclavulanique.
Mycophénolate mofétilChez des patients traités par du mycophénolate mofétil, une diminutiond'environ 50 % des concentrations résiduelles du métabolite actif, l’acidemycophénolique (MPA), a été rapportée dans les jours qui suivent le débutdu traitement oral associant amoxicilline et acide clavulanique. Le changementde concentration résiduelle n'implique pas forcément de modification dansl'exposition globale au MPA. Par conséquent, une modification de la dose demycophénolate mofétil ne devrait normalement pas s’avérer nécessaire enl’absence de signe clinique de dysfonctionnement du greffon. Toutefois, uneétroite surveillance clinique s’impose pendant l’administration del’association, ainsi que peu de temps après la fin du traitementantibiotique.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
GrossesseLes études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétèresdirects ou indirects sur la gestation et/ou le développementembryonnaire/fœtal et/ou l’accouchement et/ou le développement post-natal(voir rubrique 5.3). Les données limitées sur l’utilisation del’association amoxicilline/acide clavulanique chez la femme enceinten’indiquent pas d’augmentation du risque de malformations congénitales. Uneseule étude menée chez des femmes présentant une rupture prématurée desmembranes fœtales avant terme a indiqué que le traitement prophylactique paramoxicilline/acide clavulanique pourrait être associé à une augmentation durisque d’entérocolite nécrosante chez les nouveau-nés. L’utilisation doitêtre évitée pendant la grossesse, à moins que le médecin la considèrenécessaire.
AllaitementLes deux substances sont excrétées dans le lait maternel (les effets del’acide clavulanique sur le nourrisson allaité ne sont pas connus). Parconséquent, une diarrhée et une infection fongique des muqueuses sontpossibles chez le nourrisson allaité et pourraient nécessiter l’arrêt del’allaitement.
L’association amoxicilline-acide clavulanique ne peut être utiliséependant l’allaitement qu’après évaluation du rapport bénéfice/risque parle médecin traitant.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.
Toutefois, la survenue d’effets indésirables (par ex., réactionsallergiques, vertiges, convulsions) pouvant avoir une incidence sur l’aptitudeà conduire des véhicules ou à utiliser des machines est possible (voirrubrique 4.8).
4.8. Effets indésirables
Les effets indésirables les plus fréquents sont les diarrhées, lesnausées et les vomissements.
Les effets indésirables identifiés dans les études cliniques et depuis lacommercialisation d’Amoxicilline Acide clavulanique Arrow 100 mg/12,5 mg parml ENFANTS, poudre pour suspension buvable en flacon (rapport amoxicilline/acideclavulanique : 8/1) sont mentionnés ci-dessous selon la classification MedDRApar système-organe.
La terminologie suivante est utilisée pour classer les effets indésirablesen fonction de leur fréquence :
Très fréquent (³1/10)
Fréquent (³1/100 à <1/10)
Peu fréquent (³1/1 000 à <1/100)
Rare (³1/10 000 à <1/1 000)
Très rare (<1/10 000)
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)
| · Infections et infestations | |
| Candidose cutanéo-muqueuse | Fréquent |
| Développement excessif d’organismes non sensibles | Fréquence indéterminée |
| · Affections hématologiques et du système lymphatique | |
| Leucopénie réversible (y compris neutropénie) | Rare |
| Thrombocytopénie | Rare |
| Agranulocytose réversible | Fréquence indéterminée |
| Anémie hémolytique | Fréquence indéterminée |
| Prolongation du temps de saignement et du temps de Quick1 | Fréquence indéterminée |
| · Affections du système immunitaire10 | |
| Œdème de Quincke | Fréquence indéterminée |
| Anaphylaxie | Fréquence indéterminée |
| Maladie sérique | Fréquence indéterminée |
| Vascularite d’hypersensibilité | Fréquence indéterminée |
| · Affections du système nerveux | |
| Étourdissements | Peu fréquent |
| Céphalées | Peu fréquent |
| Hyperactivité réversible | Fréquence indéterminée |
| Convulsions2 | Fréquence indéterminée |
| Méningite aseptique | Fréquence indéterminée |
| · Affections gastro-intestinales | |
| Diarrhée | Fréquent |
| Nausée3 | Fréquent |
| Vomissements | Fréquent |
| Indigestion | Peu fréquent |
| Colite associée aux antibiotiques4 | Fréquence indéterminée |
| Glossophytie | Fréquence indéterminée |
| Colorations dentaires11 | Fréquence indéterminée |
| · Affections hépatobiliaires | |
| Élévations des taux d’ASAT et/ou d’ALAT5 | Peu fréquent |
| Hépatite6 | Fréquence indéterminée |
| Ictère cholestatique6 | Fréquence indéterminée |
| · Affections de la peau et du tissu sous-cutané7 | |
| Éruption cutanée | Peu fréquent |
| Prurit | Peu fréquent |
| Urticaire | Peu fréquent |
| Érythème polymorphe | Rare |
| Syndrome de Stevens-Johnson | Fréquence indéterminée |
| Épidermolyse nécrosante suraiguë | Fréquence indéterminée |
| Dermatite bulleuse ou exfoliatrice | Fréquence indéterminée |
| Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG)9 | Fréquence indéterminée |
| Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (DRESS) | Fréquence indéterminée |
| · Affections du rein et des voies urinaires | |
| Néphrite interstitielle | Fréquence indéterminée |
| Cristallurie8 | Fréquence indéterminée |
| 1 Voir rubrique 4.4 2 Voir rubrique 4.4 3 Les nausées sont plus souvent associées aux doses orales élevées. Lesmanifestations gastro-intestinales peuvent être atténuées en prenantAmoxicilline Acide clavulanique Arrow 100 mg/12,5 mg par ml ENFANTS, poudrepour suspension buvable en flacon (rapport amoxicilline/acide clavulanique :8/1)au début d’un repas. 4 Y compris colite pseudo-membraneuse et colite hémorragique (voirrubrique 4.4) 5 Une élévation modérée des taux d’ASAT et/ou d’ALAT a été notéechez des patients traités par des antibiotiques de la famille desbêta-lactamines, mais la signification de ces augmentations est inconnue. 6 Ces effets ont été observés avec d’autres pénicillines etcéphalosporines (voir rubrique 4.4). 7 En cas de survenue de dermatite d’hypersensibilité, le traitement doitêtre interrompu (voir rubrique 4.4). 8 Voir rubrique 4.9 9 Voir rubrique 4.4 10 Voir rubriques 4.3 et 4.4 | |
| 11 Les colorations dentaires superficielles ont été très rarementconstatées chez des enfants. Une bonne hygiène buccale aide à prévenir les colorations dentaires, carcelles-ci peuvent généralement être éliminées au brossage. | |
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.ansm.sante.fr“>www.ansm.sante.fr.
4.9. Surdosage
Signes et symptômes de surdosageDes symptômes gastro-intestinaux et des troubles de l’équilibrehydro-électrolytique sont possibles.
Des cas de cristallurie conduisant dans certains cas à une insuffisancerénale ont été observés sous amoxicilline (voir rubrique 4.4).
Des convulsions sont possibles chez les patients insuffisants rénaux ou ceuxrecevant des doses élevées.
Une précipitation de l’amoxicilline a été constatée dans les sondesvésicales, en particulier après administration intraveineuse de dosesimportantes. Il convient de contrôler régulièrement la perméabilité de lasonde (voir rubrique 4.4).
Traitement de l’intoxicationLe traitement des signes gastro-intestinaux est symptomatique et faitintervenir une surveillance particulière de l’équilibrehydro-électrolytique.
L’amoxicilline et l’acide clavulanique peuvent être éliminés de lacirculation sanguine par hémodialyse.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Association de pénicillines, y comprisinhibiteurs de la bêta-lactamase, code ATC : J01CR02
Mode d’actionL’amoxicilline est une pénicilline semisynthétique (antibiotique de lafamille des bêta-lactamines), qui inhibe une ou plusieurs enzymes (souventdésignées par protéines liant la pénicilline ou PLP) de la voie debiosynthèse des peptidoglycanes bactériens, composants structurels de la paroicellulaire bactérienne. L’inhibition de la synthèse des peptidoglycanesconduit à un affaiblissement de la paroi cellulaire, souvent suivi par la lyseet la mort cellulaires.
L’amoxicilline étant sujette à la dégradation par les bêta-lactamasesproduites par les bactéries résistantes, son spectre d’activitélorsqu’elle est administrée seule n’inclut pas les organismes produisantces enzymes.
L’acide clavulanique est une bêta-lactamine structurellement liée auxpénicillines. Il inhibe certaines enzymes bêta-lactamases et évite ainsil’inactivation de l’amoxicilline. L’acide clavulanique n’a pas, à luiseul, un effet antibactérien cliniquement pertinent.
Relation pharmacocinétique/pharmacodynamiqueLe temps au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (T > CMI) estconsidéré comme étant le paramètre majeur de l’efficacité del’amoxicilline.
Mécanismes de résistanceLes deux principaux mécanismes de résistance à l’amoxicilline/acideclavulanique sont :
· Inactivation par les bêta-lactamases bactériennes non inhibées parl’acide clavulanique, y compris de classes B, C et D ;
· Modification des PLP, qui réduit l’affinité de l’agentantibactérien pour la cible.
L’imperméabilité des bactéries ou les mécanismes de pompe à effluxpeuvent entraîner une résistance bactérienne, en particulier chez lesbactéries à Gram négatif.
Valeurs critiquesLes concentrations critiques pour l’amoxicilline/acide clavulaniquedérivent de l’EUCAST (European Committee on Antimicrobial SusceptibilityTesting).
| · Organisme | · Valeurs critiques de sensibilité (μg/ml) | ||
| Sensible | Sensibilité intermédiaire | Résistant | |
| Haemophilus influenzae1 | ≤ 1 | – | > 1 |
| Moraxella catarrhalis1 | ≤ 1 | – | > 1 |
| Staphylococcus aureus2 | ≤ 2 | – | > 2 |
| Staphylocoques négatifs pour la coagulase2 | ≤ 0,25 | > 0,25 | |
| Enterococcus1 | ≤ 4 | 8 | > 8 |
| Streptocoque des groupes A, B, C, G5 | ≤ 0,25 | – | > 0,25 |
| Streptococcus pneumoniae3 | ≤ 0,5 | 1–2 | > 2 |
| Entérobactéries1,4 | – | – | > 8 |
| Anaérobies à Gram négatif1 | ≤ 4 | 8 | > 8 |
| Anaérobies à Gram positif1 | ≤ 4 | 8 | > 8 |
| Concentrations critiques indépendantes de l’espèce1 | ≤ 2 | 4–8 | > 8 |
| · 1 Les valeurs indiquées correspondent aux concentrationsd’amoxicilline. Pour les essais de sensibilité, la concentration de l’acideclavulanique est fixée à 2 mg/l. · 2 Les valeurs indiquées correspondent aux concentrationsd’oxacilline. · 3 Les concentrations critiques fournies dans le tableau reposent sur lesconcentrations critiques de l’ampicilline. · 4 La concentration critique de résistance R > 8 mg/l garantit quetous les isolats ayant des mécanismes de résistance sont signalés commerésistants. · 5 Les concentrations critiques fournies dans le tableau reposent sur lesconcentrations critiques de la benzylpénicilline. | |||
La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la géographie etdu temps pour certaines espèces et il est souhaitable de disposerd’informations sur la prévalence de la résistance locale, en particulierpour le traitement des infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitabled’obtenir un avis spécialisé lorsque l’intérêt du médicament danscertains types d’infections peut être mis en cause du fait du niveau de laprévalence de la résistance locale.
| · Classes |
| Espèces habituellement sensibles |
| Aérobies à Gram positif |
| Enterococcus faecalis |
| Gardnerella vaginalis |
| Staphylococcus aureus (sensible à la méthicilline)£ |
| Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1 |
| Streptococcus pyogenes et autres streptocoques bêta-hémolytiques |
| Groupe des Streptococcus viridans |
| Aérobies à Gram négatif |
| Capnocytophaga spp. |
| Eikenella corrodens |
| Haemophilus influenzae2 |
| Moraxella catarrhalis |
| Pasteurella multocida |
| Anaérobies |
| Bacteroides fragilis |
| Fusobacterium nucleatum |
| Prevotella spp. |
| Espèces inconstamment sensibles |
| (Résistance acquise >10%) |
| Aérobies à Gram positif |
| Enterococcus faecium$ |
| Aérobies à Gram négatif |
| Escherichia coli |
| Klebsiella oxytoca |
| Klebsiella pneumoniae |
| Proteus mirabilis |
| Proteus vulgaris |
| Espèces naturellement résistantes |
| Aérobies à Gram négatif |
| Acinetobacter sp. |
| Citrobacter freundii |
| Enterobacter sp. |
| Legionella pneumophila |
| Morganella morganii |
| Providencia spp. |
| Pseudomonas sp. |
| Serratia sp. |
| Stenotrophomonas maltophilia |
| Autres |
| Chlamydophila pneumoniae |
| Chlamydophila psittaci |
| Coxiella burnetti |
| Mycoplasma pneumoniae |
| $ Sensibilité modérée naturelle en l’absence de mécanisme acquis derésistance. £ Tous les staphylocoques résistants à la méthicilline sont résistantsà l’association amoxicilline/acide clavulanique. 1 Il est possible que cette formulation de l’associationamoxicilline/acide clavulanique ne convienne pas au traitement de Streptococcuspneumoniae résistant à la pénicilline (voir rubriques 4.2 et 4.4). 2 L’existence de certaines souches de sensibilité diminuée a étérapportée dans certains pays de l’Union Européenne avec une fréquencesupérieure à 10%. |
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
AbsorptionL’amoxicilline et l’acide clavulanique sont totalement dissociés ensolution aqueuse à pH physiologique. Ces deux composants sont rapidementabsorbés après administration orale.
L’absorption de l’amoxicilline/acide clavulanique est amélioréelorsque le médicament est pris en début de repas. Après administration orale,l’amoxicilline et l’acide clavulanique présentent une biodisponibilitéd’environ 70 %. Les profils plasmatiques de ces deux composants sontsimilaires et le délai d’obtention de la concentration plasmatique maximale(Tmax) est d’environ une heure dans chaque cas.
Les résultats pharmacocinétiques d’une étude, dans laquellel’association amoxicilline/acide clavulanique (poudre pour suspension buvableen sachet 1000 mg/125 mg, trois fois par jour) était administrée à jeun àdes groupes de volontaires sains sont présentés ci-dessous.
| · Paramètres pharmacocinétiques moyens (± DS) | |||||
| · Substances actives administrées | · Dose | · Cmax | · Tmax* | · ASC(0-∞) | · T 1/2 |
| · (mg) | · (μg/ml) | · (h) | · (μg.h/ml) | · (h) | |
| · Amoxicilline | |||||
| · AMX/AC | · 1000 | · 14,4 | · 1,5 | · 38,2 | · 1,1 |
| · 1000 mg/125 mg | · ±3,1 | · (0,75–2,0) | · ± 8,0 | · ±0,2 | |
| · Acide clavulanique | |||||
| · AMX/AC | · 125 | · 3,2 | · 1,0 | · 6,3 | · 0,91 |
| · 1000/125 mg | · ±0,85 | · (0,75–1,0) | · ±1,8 | · ±0,09 | |
| · AMX – amoxicilline, AC – acide clavulanique · * Médiane (intervalle) | |||||
Les concentrations sériques d’amoxicilline et d’acide clavulaniqueobtenues avec l’association amoxicilline/acide clavulanique sont similaires àcelles obtenues après administration orale de doses équivalentesd’amoxicilline ou d’acide clavulanique seuls.
DistributionEnviron 25 % de l’acide clavulanique plasmatique total et 18 % del’amoxicilline plasmatique totale sont liés aux protéines.
Le volume apparent de distribution est d’environ 0,3 à 0,4 l/kg pourl’amoxicilline et d’environ 0,2 l/kg pour l’acide clavulanique.
Après administration intraveineuse, l’amoxicilline et l’acideclavulanique ont été détectés dans la vésicule biliaire, le tissuabdominal, la peau, la graisse, les tissus musculaires, les liquides synovial etpéritonéal, la bile et le pus. L’amoxicilline ne se distribue pas dans leliquide céphalorachidien de manière adéquate.
Les études animales n’ont pas montré d’accumulation tissulairesignificative de substance dérivée du médicament, pour l’un ou l’autreconstituant. L’amoxicilline, comme la majorité des pénicillines, peut êtredétectée dans le lait maternel. Des traces d’acide clavulanique sontégalement trouvées dans le lait maternel (voir rubrique 4.6).
Il a été montré que l’amoxicilline et l’acide clavulanique traversentla barrière placentaire (voir rubrique 4.6).
BiotransformationL’amoxicilline est partiellement excrétée dans l’urine sous formed’acide pénicilloïque inactif, dans une proportion pouvant atteindre 10 à25 % de la dose initiale. L’acide clavulanique est largement métaboliséchez l’homme et éliminé dans les urines et les selles, et sous forme dedioxyde de carbone dans l’air expiré.
ÉliminationLa principale voie d’élimination de l’amoxicilline est rénale, tandisque l’acide clavulanique est éliminé à la fois par des mécanismes rénauxet non rénaux.
L’association amoxicilline/acide clavulanique possède une demi-vied’élimination moyenne d’environ une heure et une clairance totale moyenned’environ 25 l/h chez les sujets sains. Environ 60 à 70 % del’amoxicilline et environ 40 à 65 % de l’acide clavulanique sontexcrétés sous forme inchangée dans l’urine au cours des 6 heures suivantl’administration de comprimés uniques d Amoxicilline Acide clavulanique Arrow100 mg/12,5 mg par ml ENFANTS, poudre pour suspension buvable en flacon(rapport amoxicilline/acide clavulanique : 8/1) 250 mg/125 mg ou 500 mg/125mg. Diverses études ont montré que l’excrétion urinaire est de 50 à 85 %pour l’amoxicilline et de 27 à 60 % pour l’acide clavulanique sur unepériode de 24 heures. Dans le cas de l’acide clavulanique, la majeure partiedu médicament est excrétée au cours des 2 premières heures suivantl’administration.
L’utilisation concomitante de probénécide retarde l’excrétion del’amoxicilline, mais ne retarde pas l’excrétion rénale de l’acideclavulanique (voir rubrique 4.5).
AgeLa demi-vie d'élimination de l'amoxicilline chez les jeunes enfants âgésd'environ 3 mois à 2 ans est semblable à celle des enfants plus âgés etdes adultes. Chez les très jeunes enfants (y compris les nouveau-nésprématurés), pendant la première semaine de vie, l’administration doit selimiter à deux fois par jour en raison de l’immaturité de la voied’élimination rénale. En raison d’une probabilité accrue dedétérioration de la fonction rénale chez les patients âgés, il convient desélectionner la dose avec soin et il peut être utile de surveiller la fonctionrénale.
SexeAprès administration orale d’amoxicilline/acide clavulanique à deshommes et des femmes sains, le sexe n’a pas d’incidence significative surles caractéristiques pharmacocinétiques de l’amoxicilline ni de l’acideclavulanique.
Patients insuffisants rénauxLa clairance sérique totale de l’association amoxicilline/acideclavulanique diminue proportionnellement à la baisse de la fonction rénale.Une réduction plus prononcée de la clairance du médicament est observée pourl’amoxicilline par rapport à l’acide clavulanique, car une proportionsupérieure d’amoxicilline est excrétée par voie rénale. En casd’insuffisance rénale, la dose doit donc être sélectionnée de manière àéviter une accumulation inutile d’amoxicilline tout en maintenant uneconcentration adéquate d’acide clavulanique (voir rubrique 4.2).
Patients insuffisants hépatiquesL’association amoxicilline/acide clavulanique doit être utilisée avecprudence chez les patients insuffisants hépatiques et la fonction hépatiquedoit être surveillée régulièrement.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, génotoxicité, et des fonctions de reproduction,n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Les études de toxicologie en administration répétée conduites chez lechien avec l’association amoxicilline/acide clavulanique montrent un potentield’irritation gastrique, des vomissements et une décoloration de lalangue.
Il n’a pas été conduit d’études de cancérogenèse avecl’association Amoxicilline Acide clavulanique ou ses constituants.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Acide succinique, gomme xanthane, silice colloïdale anhydre, aspartam,arôme E99–294–55 (vanilline, éthyle vanilline, maltol, 4-phényl butanone,lactones, propylène glycol, esters des acides (acétique, butyrique, isovalérique, caproïque), esters des alcools (éthylique, hexylique,cis-hexénol), dont éthyle butyrate, éthyle caproate, hexénylecis-3 acétate.
Support : maltodextrine, gomme arabique), gel de silice.
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
Avant reconstitution: 3 ans.
Après reconstitution, la suspension se conserve au maximum 7 jours à unetempérature comprise entre + 2° C et + 8° C (au réfrigérateur).
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
10,5 g de poudre en flacon (verre de type III) de 100 ml correspondant à60 ml de suspension buvable reconstituée fermé par un ensemble opercule(Papier/Polyester/Aluminium) et bouchon blanc (Polypropylène) muni d'unebague d'inviolabilité (Polyéthylène), avec une seringue pour administrationorale (Polyéthylène/Polystyrène) de 8 ml graduée en kg.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Vérifier que le bouchon d’étanchéité est intact avant utilisation.Agiter le flacon pour détacher la poudre. Remplir le flacon d’eau ens’arrêtant juste au-dessous du niveau indiqué sur l’étiquette du flacon,retourner le flacon et bien l’agiter, puis compléter par de l’eaujusqu’à la marque précisément, retourner et bien agiter de nouveau.
| Dosage | Volume d’eau à ajouter lors de la reconstitution (ml) | Volume final de la suspension buvable reconstituée (ml) | |
| 100 mg/12,5 mg/ml | Compléter jusqu’à la marque | 30 | |
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ARROW GENERIQUES
26, avenue Tony Garnier
69007 Lyon
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 359 483–3 5: 10,5 g de poudre en flacon (verre) + seringue pouradministration orale (Polyéthylène/Polystyrène).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
à compléter ultérieurement par le titulaire
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
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