Résumé des caractéristiques - AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE BIOGARAN 100 mg/12,5 mg par ml ENFANTS, poudre pour suspension buvable (Rapport Amoxicilline/Acide clavulanique : 8/1)
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE BIOGARAN 100 mg/12,5 mg par ml ENFANTS,poudre pour suspension buvable (Rapport Amoxicilline/Acideclavulanique: 8/1)
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Amoxicilline.....................................................................................................................100,00 mg
Sous forme d'amoxicilline trihydratée
Acideclavulanique.............................................................................................................12,50 mg
Sous forme de clavulanate de potassium
Pour 1 ml de suspension reconstituée.
Un flacon de 10,25 g de poudre correspond à 60 ml de suspension buvablereconstituée, soit 224 doses-graduations (1 dose = 1 kg).
Excipients à effet notoire : Chaque ml de suspension buvable contient3,2 mg d’aspartam (E951). L’arôme présent dans AMOXICILLINE/ACIDECLAVULANIQUE BIOGARAN contient de la maltodextrine (glucose) (voirrubrique 4.4).
Ce médicament contient 1,7 mg de benzoate de sodium (E211) par ml.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour suspension buvable.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE BIOGARAN 100 mg/12,5 mg par ml ENFANTS,poudre pour suspension buvable est indiqué pour le traitement des infectionssuivantes chez l’adulte et l’enfant (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1) :
· sinusite bactérienne aiguë (diagnostiquée de façon appropriée),
· otite moyenne aiguë,
· surinfection de bronchite chronique (diagnostiquée de façonappropriée),
· pneumonie aiguë communautaire,
· cystite,
· pyélonéphrite,
· infections de la peau et des tissus mous, en particulier cellulite,morsures animales, abcès dentaire sévère avec propagation de cellulite,
· infections des os et des articulations, en particulier ostéomyélite.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'utilisation appropriée des antibactériens.
4.2. Posologie et mode d'administration
PosologieLes doses sont exprimées en quantité d’amoxicilline/acide clavulanique,sauf lorsqu’elles sont exprimées par référence à l’un des deux principesactifs.
La dose d’AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE BIOGARAN 100 mg/12,5 mg parml ENFANTS, poudre pour suspension buvable choisie pour traiter une infectionparticulière doit prendre en compte :
· les pathogènes escomptés probables et leur sensibilité aux agentsantibactériens (voir rubrique 4.4),
· la sévérité et le foyer de l’infection,
· l’âge, le poids et la fonction rénale du patient (voirci-dessous).
L’utilisation d’autres présentations d’AMOXICILLINE/ACIDECLAVULANIQUE (par ex., fournissant des doses supérieures d’amoxicillineet – ou des rapports amoxicilline/acide clavulanique différents) doit êtreenvisagée, si nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Pour l’adulte et l’enfant ³ 40 kg, cette formulationd’AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE fournit une dose quotidienne totale de2000 mg d’amoxicilline/250 mg d’acide clavulanique, en deux prisesquotidiennes, et 3000 mg d’amoxicilline/375 mg d’acide clavulanique, entrois prises quotidiennes, lorsqu’elle est administrée conformément auxrecommandations ci-dessous. Pour l’enfant < 40 kg, cette formulationd’AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE fournit une dose quotidienne maximale de1600–3000 mg d’amoxicilline/200–400 mg d’acide clavulanique,lorsqu’elle est administrée conformément aux recommandations ci-dessous. Siune dose quotidienne supérieure d’amoxicilline est jugée nécessaire, il estrecommandé de choisir une autre formulation d’AMOXICILLINE/ACIDECLAVULANIQUE afin d’éviter l’administration inutile de fortes dosesquotidiennes d’acide clavulanique (voir rubriques 4.4 et 5.1).
La durée du traitement dépendra de la réponse du patient au traitement.Certaines infections (par ex., ostéomyélite) imposent un traitement prolongé.Le traitement ne doit pas être prolongé au-delà de 14 jours sans avismédical (voir rubrique 4.4 sur le traitement prolongé).
Adultes et enfants ³ 40 kg
Doses recommandées :
· dose standard (pour toutes les indications) : 1000 mg/125 mg trois foispar jour ;
· dose plus faible – (en particulier pour les infections de la peau etdes tissus mous, et les sinusites non sévères) : 1000 mg/125 mg deux foispar jour.
Enfants < 40 kg
Chez l’enfant, utiliser AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE BIOGARAN encomprimé, suspension ou sachet pédiatrique.
Dose recommandée :
· de 40 mg/5 mg/kg/jour à 80 mg/10 mg/kg/jour (sans dépasser3000 mg/375 mg par jour) en trois prises, selon la sévérité del’infection.
· Il n'y a pas de données cliniques pour la formulation 8/1 chez lespatients âgés de moins de 1 mois.
·
Patients âgés
Aucune adaptation posologique n’est considérée nécessaire.
Patients insuffisants rénaux
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patientsprésentant une clairance de la créatinine (ClCr) supérieure à30 ml/min.
Chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à30 ml/min, l’utilisation de présentations d’AMOXICILLINE/ACIDECLAVULANIQUE ayant un rapport entre amoxicilline et acide clavulanique de 8/1n’est pas recommandée, car aucune recommandation d’adaptation posologiquen’est disponible.
Patients insuffisants hépatiques
Utiliser avec prudence et surveiller la fonction hépatique régulièrement(voir rubriques 4.3 et 4.4).
Mode d’administrationCe médicament est destiné à une administration orale.
Prendre le médicament en début de repas, afin de réduire au maximum lerisque d’intolérance gastro-intestinale et d’améliorer l’absorption del’amoxicilline/acide clavulanique.
Le traitement peut être débuté par voie parentérale selon le RCP de laformulation IV et poursuivi avec une formulation pouradministration orale.
Agiter pour détacher la poudre, ajouter de l’eau conformément auxinstructions, retourner et agiter.
Agiter le flacon avant chaque utilisation (voir rubrique 6.6).
4.3. Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives, aux pénicillines ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Antécédents de réaction d’hypersensibilité immédiate sévère (parex., anaphylaxie) à une autre bêtalactamine (par ex., céphalosporine,carbapénème ou monobactame).
Antécédent d’ictère/atteinte hépatique lié à l’associationamoxicilline/acide clavulanique (voir rubrique 4.8).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Avant de débuter un traitement par amoxicilline/acide clavulanique, uninterrogatoire approfondi est nécessaire afin de rechercher les antécédentsde réactions d’hypersensibilité aux pénicillines, aux céphalosporines ouà d’autres bêtalactamines (voir rubriques 4.3 et 4.8).
Des réactions d’hypersensibilité sévères et parfois fatales(anaphylaxie) ont été observées chez des patients traités par pénicillines.La survenue de telles réactions est plus probable chez les patients ayant desantécédents d’hypersensibilité à la pénicilline et chez les personnesatopiques. La survenue de toute manifestation allergique impose l’arrêt dutraitement par l’amoxicilline/acide clavulanique et la mise en œuvre d’untraitement alternatif adapté.
En cas d’infection avérée par un ou plusieurs germes(s) sensibles àl’amoxicilline, il conviendra d’envisager de remplacer l’associationamoxicilline/acide clavulanique par l’amoxicilline seule, selon lesrecommandations officielles.
Cette présentation d’AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE peut ne pasconvenir lorsqu’il existe un risque important que les pathogènes escomptéssoient résistants aux bêtalactamines, sans médiation par les bêta-lactamasessensibles à l’inhibition par l’acide clavulanique. Cette présentation peutne pas convenir pour traiter S. pneumoniae résistant à la pénicilline.
Des convulsions sont possibles chez les patients insuffisants rénaux ou chezles patients recevant des doses élevées (voir rubrique 4.8).
L’association amoxicilline/acide clavulanique doit être évitée en cas desuspicion de mononucléose infectieuse, car la survenue d’une éruptionmorbilliforme a été associée à cette pathologie après l’utilisationd’amoxicilline.
L’utilisation concomitante d’allopurinol pendant le traitement paramoxicilline peut augmenter la probabilité de survenue de réactions cutanéesallergiques.
L’utilisation prolongée d’AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE BIOGARAN100 mg/12,5 mg par ml ENFANTS, poudre pour suspension buvable peutoccasionnellement entraîner une prolifération de germes résistants.
La survenue à l’initiation du traitement d’un érythème généraliséfébrile associé à des pustules, peut être le symptôme d’une pustuloseexanthématique aiguë généralisée (PEAG) (voir rubrique 4.8). Cetteréaction nécessite l’arrêt du traitement par AMOXICILLINE/ACIDECLAVULANIQUE BIOGARAN 100 mg/12,5 mg par ml ENFANTS, poudre pour suspensionbuvable et contre-indique toute future utilisation d’amoxicilline chez lepatient.
L’association amoxicilline/acide clavulanique doit être utilisée avecprudence chez les patients présentant des signes d’insuffisance hépatique(voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.8).
Des effets hépatiques ont été signalés essentiellement chez les hommes etles patients âgés et pourraient être associés à un traitement prolongé.Ces effets ont très rarement été rapportés chez l’enfant. Dans toutes lespopulations, les signes et symptômes apparaissent généralement pendant ou peude temps après le traitement mais, dans certains cas, ils peuvent ne survenirque plusieurs semaines après l’arrêt du traitement. Ils sont généralementréversibles. Les effets hépatiques peuvent être sévères et des décès ontété signalés dans des circonstances extrêmement rares. Ils sont presquetoujours survenus chez des patients présentant une pathologie sous-jacentegrave ou prenant concomitamment des médicaments connus pour leur potentiel àinduire des effets hépatiques (voir rubrique 4.8).
Une colite associée aux antibiotiques (de type colite pseudomembraneuse) aété observée avec presque tous les agents antibactériens, y comprisl’amoxicilline ; sa sévérité est variable, de légère à menaçant lepronostic vital (voir rubrique 4.8). Par conséquent, il est importantd’envisager ce diagnostic en cas de survenue de diarrhée pendant ou aprèsl’administration de tout antibiotique. En cas de survenue d’une diarrhéeimportante ou prolongée ou si le patient présente des crampes abdominales,l’association amoxicilline/acide clavulanique doit immédiatement êtrearrêté, un médecin devra être consulté et un traitement approprié devraêtre instauré. Les médicaments inhibant le péristaltisme digestif sontcontre-indiqués dans cette situation.
En cas de traitement prolongé, il est recommandé de surveillerrégulièrement les fonctions organiques, en particulier les fonctions rénales,hépatiques et hématopoïétiques.
Une prolongation du temps de Quick a été rapportée dans de rares cas chezdes patients recevant l’association amoxicilline/acide clavulanique. Unesurveillance appropriée doit être mise en œuvre en cas de prescriptionconcomitante d’anticoagulants sont prescrits simultanément. Des ajustementsde la dose d’anticoagulants oraux peuvent être nécessaires pour maintenir leniveau d’anticoagulation désiré (voir rubrique 4.5 et 4.8).
Chez les patients avec une insuffisance rénale, la posologie doit êtreadaptée à la sévérité de celle-ci (voir rubrique 4.2).
De très rares cas de cristallurie ont été observés chez des patientsayant un faible débit urinaire, principalement lors d’une administrationparentérale. Lors de l’administration de doses élevées d’amoxicilline, ilest conseillé de maintenir un apport hydrique et une émission d’urinesuffisants pour réduire le risque de cristallurie. Chez les patients porteursde sondes vésicales, il convient de contrôler régulièrement laperméabilité de la sonde (voir rubrique 4.9).
Lors d’un traitement par l’amoxicilline, il convient d’utiliser laméthode enzymatique avec la glucose oxydase lors de la recherche de laprésence de glucose dans les urines car les méthodes non enzymatiques peuventconduire à des résultats faussement positifs.
La présence d’acide clavulanique dans AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUEBIOGARAN 100 mg/12,5 mg par ml ENFANTS, poudre pour suspension buvable peutêtre à l’origine d’une liaison non spécifique des IgG et de l’albuminesur les membranes des globules rouges, conduisant à un test de Coombsfaussement positif.
Il a été rapporté des résultats positifs du test d’épreuveimmuno-enzymatique Platelia Aspergillus EIA du laboratoire Bio-Rad chez despatients non affectés par Aspergillus et traités par amoxicilline/acideclavulanique. Des réactions croisées avec des polysaccharides et polyfuranosesd’origine non-aspergillaire ont été signalés lors du test de dosageimmuno-enzymatique Platelia Aspergillus EIA du laboratoire Bio-Rad. Parconséquent, les résultats d’analyse chez les patients sousamoxicilline/acide clavulanique doivent être interprétés avec prudence etconfirmés par d’autres méthodes de diagnostic.
Excipients
Ce médicament contient 3,2 mg d’aspartam (E951) par ml. L’aspartam estune source de phénylalanine. Peut être dangereux pour les personnes atteintesde phénylcétonurie (PCU), une maladie génétique rare caractérisée parl’accumulation de phénylalanine ne pouvant être éliminée correctement. Iln’existe aucune donnée clinique ou non clinique concernant l’utilisation del’aspartam chez les enfants âgés de moins de 12 semaines.
Ce médicament contient de la maltodextrine (glucose). Les patientsprésentant un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladiehéréditaire rare) ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ml, c.-à-d.qu’il est essentiellement « sans sodium ».
· Ce médicament contient 1,7 mg de benzoate de sodium (E211) par ml. Lebenzoate de sodium peut accroître le risque d’ictère (jaunissement de lapeau et des yeux) chez les nouveau-nés (jusqu’à 4 semaines).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Anticoagulants orauxLes anticoagulants oraux et les antibiotiques de la famille des pénicillinessont largement utilisés en pratique sans interaction rapportée. Cependant dansla littérature, des cas d’augmentation de l’INR ont été rapportés chezdes patients sous acénocoumarol ou warfarine et chez qui un traitement paramoxicilline avait été prescrit. Si une administration concomittante estnécessaire, il convient de surveiller avec attention le temps de Quick oul’INR lors de l’introduction ou l’arrêt de l’amoxicilline. De plus, uneadaptation posologique des anticoagulants oraux peut être nécessaire (voirrubriques 4.5 et 4.8).
MéthotrexateLes pénicillines peuvent réduire l’excrétion de méthotrexate etaugmenter ainsi sa toxicité.
ProbénécideL’utilisation concomitante de probénécide n’est pas recommandée. Leprobénécide diminue la sécrétion tubulaire rénale de l’amoxicilline.L’utilisation concomitante de probénécide peut conduire à une augmentationprolongée de la concentration sanguine d’amoxicilline, mais pas de l’acideclavulanique.
Mycophenolate mofetilUne diminution d'environ 50 % des concentrations résiduelles du métaboliteactif, l’acide mycophenolique (MPA) a été rapportée chez des patientstraités par du mycophenolate mofetil dans les jours qui suivent le début dutraitement oral associant amoxicilline et acide clavulanique. Le changement deconcentration résiduelle n'implique pas forcément de changements dansl'exposition globale au MPA.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
GrossesseLes études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétèresdirects ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal,l’accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3). Lesdonnées limitées sur l’utilisation de l’association amoxicilline/acideclavulanique pendant la grossesse chez l’homme n’indiquent pasd’augmentation du risque de malformations congénitales. Une seule étudemenée chez des femmes présentant une rupture prématurée des membranesfœtales avant terme a indiqué que le traitement prophylactique paramoxicilline/acide clavulanique pourrait être associé à une augmentation durisque d’entérocolite nécrosante chez les nouveau-nés. L’utilisation doitêtre évitée pendant la grossesse, à moins que le médecin ne la considèrenécessaire.
AllaitementLes deux substances sont excrétées dans le lait maternel (les effets del’acide clavulanique sur le nourrisson allaité ne sont pas connus). Parconséquent, une diarrhée et une infection fongique des muqueuses sontpossibles chez le nourrisson allaité et pourraient nécessiter l’arrêt del’allaitement.
L’association amoxicilline-acide clavulanique ne peut être utiliséependant l’allaitement qu’après évaluation du rapport bénéfice/risque parle médecin traitant.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés. Toutefois, la survenue d’effetsindésirables (par ex., réactions allergiques, vertiges, convulsions) pouvantavoir une incidence sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliserdes machines est possible (voir rubrique 4.8).
4.8. Effets indésirables
Les effets indésirables les plus fréquents sont les diarrhées, lesnausées et les vomissements.
Les effets indésirables identifiés dans les études cliniques et depuis lacommercialisation d’AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE sont mentionnésci-dessous selon la classification MedDRA par système-organe.
La terminologie suivante est utilisée pour classer les effets indésirablesen fonction de leur fréquence.
Très fréquent (³1/10)
Fréquent (³1/100 à <1/10)
Peu fréquent (³1/1 000 à <1/100)
Rare (³1/10 000 à <1/1 000)
Très rare (<1/10 000)
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)
| Infections et infestations | |
| Candidose cutanéo-muqueuse | Fréquent |
| Prolifération de germes non sensibles | Fréquence indéterminée |
| Affections hématologiques et du système lymphatique | |
| Leucopénie réversible (dont neutropénie) | Rare |
| Thrombocytopénie | Rare |
| Agranulocytose réversible | Fréquence indéterminée |
| Anémie hémolytique | Fréquence indéterminée |
| Prolongation du temps de saignement et du temps de Quick1 | Fréquence indéterminée |
| Affections du système immunitaire10 | |
| Œdème de Quincke | Fréquence indéterminée |
| Anaphylaxie | Fréquence indéterminée |
| Réaction de type maladie sérique | Fréquence indéterminée |
| Vascularite d’hypersensibilité | Fréquence indéterminée |
| Affections du système nerveux | |
| Étourdissements | Peu fréquent |
| Céphalées | Peu fréquent |
| Hyperactivité réversible | Fréquence indéterminée |
| Convulsions2 | Fréquence indéterminée |
| Troubles digestifs | |
| Diarrhée | Fréquent |
| Nausée3 | Fréquent |
| Vomissements | Fréquent |
| Indigestion | Peu fréquent |
| Colite associée aux antibiotiques4 | Fréquence indéterminée |
| Glossophytie | Fréquence indéterminée |
| Colorations dentaires11 | Fréquence indéterminée |
| Affections hépatobiliaires | |
| Augmentations des taux d’ASAT et/ou d’ALAT5 | Peu fréquent |
| Hépatite6 | Fréquence indéterminée |
| Ictère cholestatique6 | Fréquence indéterminée |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané7 | |
| Éruption cutanée | Peu fréquent |
| Prurit | Peu fréquent |
| Urticaire | Peu fréquent |
| Érythème polymorphe | Rare |
| Syndrome de Stevens-Johnson | Fréquence indéterminée |
| Nécrolyse épidermique toxique | Fréquence indéterminée |
| Dermatite bulleuse ou exfoliative | Fréquence indéterminée |
| Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) 9 | Fréquence indéterminée |
| Affections du rein et des voies urinaires | |
| Néphrite interstitielle | Fréquence indéterminée |
| Cristallurie8 | Fréquence indéterminée |
| 1 Voir rubrique 4.4 2 Voir rubrique 4.4 3 Les nausées sont plus souvent associées aux doses orales élevées. Lesmanifestations gastro-intestinales peuvent être atténuées en prenantAMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE BIOGARAN 100 mg/12,5 mg par ml ENFANTS audébut d’un repas. 4 Y compris colite pseudo-membraneuse et colite hémorragique (voirrubrique 4.4) 5 Une augmentation modérée des taux d’ASAT et/ou d’ALAT a été notéechez des patients traités par des antibiotiques de la famille desbêta-lactamines, mais la signification de ces augmentations est inconnue. 6 Ces effets ont été observés avec d’autres pénicillines etcéphalosporines (voir rubrique 4.4). 7 En cas de survenue de dermatite d’hypersensibilité, le traitement doitêtre interrompu (voir rubrique 4.4). 8 Voir rubrique 4.9 9 Voir rubrique 4.4 10 Voir rubriques 4.3 et 4.4 | |
| 11 Les colorations dentaires superficielles ont été très rarementconstatées chez des enfants. Une bonne hygiène buccale aide à prévenir lescolorations dentaires, car celles-ci peuvent généralement être éliminées aubrossage. | |
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr
4.9. Surdosage
Signes et symptômes de surdosageDes symptômes gastro-intestinaux et des troubles de l’équilibrehydro-électrolytique sont possibles. Des cas de cristallurie conduisant danscertains cas à une insuffisance rénale ont été observés sous amoxicilline(voir rubrique 4.4).
Des convulsions sont possibles chez les patients insuffisants rénaux ou ceuxrecevant des doses élevées.
Une précipitation de l’amoxicilline a été constatée dans les sondesvésicales, en particulier après administration intraveineuse de dosesimportantes. Il convient de contrôler régulièrement la perméabilité de lasonde (voir rubrique 4.4).
Traitement de l’intoxicationLe traitement des signes gastro-intestinaux est symptomatique avec unesurveillance particulière de l’équilibre hydro-électrolytique.
L’amoxicilline et l’acide clavulanique peuvent être éliminés de lacirculation sanguine par hémodialyse.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Association de pénicillines, y comprisinhibiteurs de la bêta-lactamase, code ATC : J01CR02.
Mécanisme d’actionL’amoxicilline est une pénicilline hémisynthétique (antibiotique de lafamille des bêtalactamines), qui inhibe une ou plusieurs enzymes (souventdésignées par protéines liant la pénicilline ou PLP) de la voie debiosynthèse des peptidoglycanes bactériens, composants structurels de la paroicellulaire bactérienne. L’inhibition de la synthèse des peptidoglycanesconduit à un affaiblissement de la paroi cellulaire, souvent suivi par la lyseet la mort cellulaires.
L’amoxicilline étant susceptible d’être dégradée par lesbêta-lactamases produites par les bactéries résistantes, le spectred’activité de l’amoxicilline seule n’inclut pas les organismes produisantces enzymes.
L’acide clavulanique est une bêta-lactamine structurellement liée auxpénicillines. Il inhibe certaines bêta-lactamases et évite ainsil’inactivation de l’amoxicilline. L’acide clavulanique n’a pas, à luiseul, un effet antibactérien cliniquement pertinent.
Relation pharmacocinétique/pharmacodynamiqueLe temps au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (T > CMI) estconsidéré comme étant le paramètre majeur de l’efficacité del’amoxicilline.
Mécanismes de résistanceLes deux principaux mécanismes de résistance à l’amoxicilline/acideclavulanique sont :
· Inactivation par les bêta-lactamases bactériennes non inhibées parl’acide clavulanique, y compris de classes B, C et D
· Modification des PLP, qui réduit l’affinité de l’agentantibactérien pour la cible
L’imperméabilité des bactéries ou les mécanismes de pompe à effluxpeuvent entraîner une résistance bactérienne, en particulier chez lesbactéries à Gram négatif.
Valeurs critiquesLes concentrations minimales critiques pour l’amoxicilline/acideclavulanique dérivent de l’EUCAST (European Committee on AntimicrobialSusceptibility Testing).
| Organisme | Valeurs critiques de sensibilité (µg/ml) | ||
| Sensible | Résistant | ||
| Haemophilus influenzae | ≤ 21 | > 21 | |
| Moraxella catarrhalis | ≤ 11 | > 11 | |
| Staphylococcus spp. | ≤ 0,1252,3,4 | > 0,1252,3,4 | |
| Enterococcus | ≤ 41 | > 81 | |
| Streptocoque des groupes A, B, C, G | ≤ 0,252 | > 0,252 | |
| Streptococcus pneumoniae | ≤ 0,51,5 | > 11,5 | |
| Entérobactéries | ≤ 81,6 | > 86 | |
| Entérobactéries associées aux infections des voies urinaires noncompliquées | ≤ 321,6 | > 326 | |
| Anaérobies à Gram négatif | ≤ 41 | > 81 | |
| Anaérobies à Gram positif(excepté Clostridioides difficile) | ≤ 41 | > 81 | |
| Concentrations critiques indépendantes de l’espèce | ≤ 21 | > 81 | |
| 1 Les valeurs indiquées correspondent aux concentrations d’amoxicilline.Pour les essais de sensibilité, la concentration de l’acide clavulanique estfixée à 2 mg/l. 2 Les concentrations critiques fournies dans le tableau reposent sur lesconcentrations critiques de la benzylpénicilline. 3 La plupart des staphylocoques sont des producteurs de pénicillinase, cequi les rend résistants à la benzylpénicilline, laphénoxyméthylpénicilline, l'ampicilline, l'amoxicilline, la pipéracillineet la ticarcilline. Lorsque le test aux staphylocoques est sensible à labenzylpénicilline et à la céfoxitine, ils peuvent être rapportés commesensibles aux molécules ci-dessus. Cependant, l'efficacité des formulationsorales, en particulier la phénoxyméthylpénicilline, est incertaine. Lesisolats testés comme résistants à la benzylpénicilline mais sensibles à lacéfoxitine sont sensibles aux associations d'inhibiteurs de β-lactamase, auxisoxazolylpénicillines (oxacilline, cloxacilline, dicloxacilline etflucloxacilline), à la nafcilline et à de nombreuses céphalosporines. Àl'exception de la ceftaroline et du ceftobiprole, les isolats résistants à lacéfoxitine sont résistants à toutes les bêta-lactamines. 4 Les S. saprophyticus sensibles à l'ampicilline sont mecA-négatifs etsont sensibles à l'ampicilline, l'amoxicilline et la pipéracilline (sans ouavec un inhibiteur de bêta-lactamase). 5 Le test de dépistage sur disque d'oxacilline chargé à 1 unité doitêtre utilisé pour exclure les mécanismes de résistance aux bêta-lactamines.Lorsque le dépistage est négatif (zone d'inhibition ≥ 20 mm), toutes lesbêta-lactamines pour lesquelles les concentrations critiques cliniques sontdisponibles, peuvent être rapportées comme sensibles sans autre test. 6 Les Entérobactéries de type sauvage sont classées comme sensibles auxaminopénicillines. Certains pays préfèrent classer les isolats de typesauvage d'E. coli et de P. mirabilis comme „Sensibles, forte exposition“.Dans ce cas, utilisez la CMI critique S ≤ 0,5 mg/L et le diamètre critiquede la zone d’inhibition correspondante S ≥ 50 mm. | |||
La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la zonegéographique et du temps pour certaines espèces et il est souhaitable dedisposer d’informations locales sur la prévalence de la résistance, enparticulier pour le traitement des infections sévères. Si nécessaire, il estsouhaitable d’obtenir un avis spécialisé lorsque l’intérêt dumédicament dans certains types d’infections peut être mis en cause du faitdu niveau de la prévalence de la résistance locale.
| Classes |
| Espèces habituellement sensibles |
| Aérobies à Gram positif Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus (sensible à la méthicilline) £ Staphylocoques à coagulase négative (sensibles à la méthicilline) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1 Streptococcus pyogenes et autres streptocoques bêta-hémolytiques Groupe des Streptococcus viridans Aérobies à Gram négatif Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilus influenzae2 Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Anaérobies Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Prevotella spp. |
| Espèces ayant acquis une résistance potentiellement problématique |
| Aérobies à Gram positif Enterococcus faecium$ Aérobies à Gram négatif Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris |
| Espèces naturellement résistantes |
| Aérobies à Gram négatif Acinetobacter sp. Citrobacter freundii Enterobacter sp. Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas sp. Serratia sp. Stenotrophomonas maltophilia Autres micro-organismes Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae |
| $ Sensibilité modérée naturelle en l’absence de mécanisme acquis derésistance. £ Tous les staphylocoques résistants à la méthicilline sont résistantsà l’association amoxicilline/acide clavulanique 1 Il est possible que cette présentation de l’associationamoxicilline/acide clavulanique ne convienne pas au traitement des infections àStreptococcus pneumoniae résistant à la pénicilline (voir rubriques4.2 et 4.4). 2 L’existence de certaines souches de sensibilité diminuée a étérapportée dans certains pays de l’Union Européenne avec une fréquencesupérieure à 10%. |
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
AbsorptionL’amoxicilline et l’acide clavulanique sont totalement dissociés ensolution aqueuse à pH physiologique. Ces deux composants sont rapidementabsorbés après administration orale. L’absorption del’amoxicilline/acide clavulanique est optimisée lorsque le médicament estpris en début de repas. Après administration orale, l’amoxicilline etl’acide clavulanique présentent une biodisponibilité d’environ 70 %. Lesprofils plasmatiques de ces deux composants sont similaires et le délaid’obtention de la concentration plasmatique maximale (Tmax) est d’environune heure dans chaque cas.
Les résultats pharmacocinétiques d’une étude, dans laquellel’association amoxicilline/acide clavulanique (poudre pour suspension buvableen sachet 1g/125 mg, trois fois par jour) était administrée à jeun à desgroupes de volontaires sains sont présentés ci-dessous.
| Paramètres pharmacocinétiques moyens (± DS) | |||||
| Substances actives administrées | Dose | Cmax | Tmax <em></em> | ASC (0-¥) | T 1/2 |
| (mg) | (µg/ml) | (h) | (µg.h/ml) | (h) | |
| Amoxicilline | |||||
| AMX/AC 1g/125 mg | 1000 | 14,4 ±3,1 | 1,5 (0,75–2,0) | 38,2± 8,0 | 1,1 ±0,2 |
| Acide clavulanique | |||||
| AMX/AC 1g/125 mg | 125 | 3,2 ±0,85 | 1,0 (0,75–1,0) | 6,3 ±1,8 | 0,91 ±0,09 |
| AMX – amoxicilline, AC – acide clavulanique Médiane (intervalle) | |||||
Les concentrations sériques d’amoxicilline et d’acide clavulaniqueobtenues avec l’association amoxicilline/acide clavulanique sont similaires àcelles obtenues après administration orale de doses équivalentesd’amoxicilline ou d’acide clavulanique seuls.
DistributionEnviron 25 % de l’acide clavulanique plasmatique total et 18 % del’amoxicilline plasmatique totale sont liés aux protéines.
Le volume apparent de distribution est d’environ 0,3 à 0,4 l/kg pourl’amoxicilline et d’environ 0,2 l/kg pour l’acide clavulanique.
Après administration intraveineuse, l’amoxicilline et l’acideclavulanique ont été détectés dans la vésicule biliaire, le tissuabdominal, la peau, la graisse, les tissus musculaires, les liquides synovial etpéritonéal, la bile et le pus. L’amoxicilline ne se distribue pas dans leliquide céphalorachidien de manière adéquate.
Les études animales n’ont pas montré d’accumulation tissulairesignificative de substance dérivée du médicament, pour l’un ou l’autreconstituant. L’amoxicilline, comme la majorité des pénicillines, peut êtredétectée dans le lait maternel. Des traces d’acide clavulanique sontégalement trouvées dans le lait maternel.
Il a été montré que l’amoxicilline et l’acide clavulanique traversentla barrière placentaire.
BiotransformationL'amoxicilline est partiellement excrétée dans l'urine sous forme d’acidepénicilloïque inactif, dans une proportion pouvant atteindre 10 à 25 % dela dose initiale. L'acide clavulanique est largement métabolisé chez l’hommeet éliminé dans les urines et les selles, et sous forme de dioxyde de carbonedans l’air expiré.
ÉliminationL’amoxicilline est principalement éliminée par voie rénale, tandis quel’acide clavulanique est éliminé à la fois par des mécanismes rénaux etnon rénaux.
L’association amoxicilline/acide clavulanique possède une demi-vied’élimination moyenne d’environ une heure et une clairance totale moyenned’environ 25 l/h chez les sujets sains. Environ 60 à 70 % del’amoxicilline et environ 40 à 65 % de l’acide clavulanique sontexcrétés sous forme inchangée dans l’urine au cours des 6 heures suivantl’administration de comprimés uniques d’association amoxicilline/acideclavulanique 250 mg/125 mg ou 500 mg/125 mg. Diverses études ont montré quel’excrétion urinaire est de 50 à 85 % pour l’amoxicilline et de 27 à60 % pour l’acide clavulanique sur une période de 24 heures. Dans le cas del’acide clavulanique, la majeure partie du médicament La majeure partie del’acide clavulanique est excrétée au cours des 2 premières heures suivantl’administration.
L’utilisation concomitante de probénécide retarde l’excrétion del’amoxicilline, mais ne retarde pas l’excrétion rénale de l’acideclavulanique (voir rubrique 4.5).
AgeLa demi-vie d'élimination de l'amoxicilline chez les jeunes enfants âgésd'environ 3 mois à 2 ans est semblable à celle des enfants plus âgés etdes adultes. Chez les très jeunes enfants (y compris les nouveau-nésprématurés), l’administration doit se limiter à deux fois par jour pendantla première semaine de vie, en raison de l’immaturité de la voied’élimination rénale. En raison d’une probabilité accrue dedétérioration de la fonction rénale chez les patients âgés, il convient desélectionner la dose avec soin et il peut être utile de surveiller la fonctionrénale.
SexeAprès administration orale d’amoxicilline/acide clavulanique à deshommes et des femmes sains, le sexe n’a pas d’incidence significative surles caractéristiques pharmacocinétiques de l’amoxicilline ni de l’acideclavulanique.
Insuffisance rénaleLa clairance sérique totale de l’association amoxicilline/acideclavulanique diminue proportionnellement à la baisse de la fonction rénale.Une réduction plus prononcée de la clairance du médicament est observée pourl’amoxicilline par rapport à l’acide clavulanique, car une proportionsupérieure d’amoxicilline est excrétée par voie rénale. En casd’insuffisance rénale, la dose doit donc être sélectionnée de manière àéviter une accumulation inutile d’amoxicilline tout en maintenant uneconcentration adéquate d’acide clavulanique (voir rubrique 4.2).
Patients insuffisants hépatiquesL’association amoxicilline/acide clavulanique doit être utilisée avecprudence chez les patients insuffisants hépatiques et la fonction hépatiquedoit être surveillée régulièrement.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et dedéveloppement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Les études de toxicologie en administration répétée conduites chez lechien avec l’association amoxicilline/acide clavulanique montrent un potentield’irritation gastrique, des vomissements et une décoloration de lalangue.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Stéarate de magnésium, aspartam (E951), crospovidone, gomme xanthane, gelde silice, silice colloïdale anhydre, benzoate de sodium (E211), carmellosesodique, arôme fraise (incluant de la maltodextrine).
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
2 ans
6.4. Précautions particulières de conservation
Avant reconstitution: à conserver à une température comprise entre 15°Cet 25°C et à l’abri de l’humidité.
Après reconstitution: la suspension se conserve au maximum 7 jours à unetempérature ne dépassant comprise entre 2°C et 8°C (au réfrigérateur).
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
5,13 g de poudre en flacon (verre de type III) de 45 ml correspondant à30 ml de suspension buvable reconstituée, avec une seringue pouradministration orale (Polyéthylène/Polystyrène) de 4 ml graduéeen kg.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Vérifier que le bouchon d’étanchéité est intact avant utilisation.Agiter le flacon pour détacher la poudre. Remplir le flacon d’eau ens’arrêtant juste au-dessous du niveau indiqué sur l’étiquette du flacon,retourner le flacon et bien l’agiter, puis compléter par de l’eaujusqu’à la marque précisément, retourner et bien agiter de nouveau.
| Dosage | Volume d’eau à ajouter lors de la reconstitution (ml) | Volume final de la suspension buvable reconstituée (ml) |
| 100 mg/12,5 mg/ml | Compléter jusqu’à la marque | 30 |
| Compléter jusqu’à la marque | 60 | |
| Compléter jusqu’à la marque | 120 |
Bien agiter le flacon avant chaque utilisation.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
LABORATOIRE GLAXOSMITHKLINE
23 RUE FRANCOIS JACOB
92500 RUEIL MALMAISON
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 353 556 9 0 : 10,25 g de poudre en flacon (verre) + seringue pouradministration orale (Polyéthylène/Polystyrène).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
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