ANAFRANIL 25 mg, comprimé enrobé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ANAFRANIL 25 mg, comprimé enrobé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate declomipramine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.25,00 mg

Pour un comprimé enrobé.

Excipients à effet notoire :

Chaque comprimé enrobé contient 15 mg de lactose et 16,50 mg desaccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé enrobé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Episodes dépressifs majeurs (c'est-à-dire caractérisés).

· Troubles obsessionnels compulsifs.

· Prévention des attaques de panique avec ou sans agoraphobie.

· Certains états dépressifs apparaissant lors des schizophrénies, enassociation avec un traitement neuroleptique.

· Douleurs neuropathiques de l'adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

Utiliser la forme pharmaceutique et le dosage adaptés en fonction del’état clinique du patient et de la dose journalière prescrite.

Dans tous les cas, le traitement sera démarré à la dose efficace la plusfaible, et la dose maximale ne sera pas dépassée. La posologie pourra êtreaugmentée avec prudence, en fonction de la réponse clinique individuelle. Lanécessité de poursuivre le traitement devra être réévaluéepéri­odiquement.

Un arrêt brutal du traitement par ANAFRANIL doit être évité du fait de lasurvenue possible de symptômes de sevrage (voir rubriques 4.4 et 4.8). Parconséquent, la posologie doit être réduite progressivement après uneutilisation régulière pendant une longue durée et le patient doit êtresurveillé attentivement lorsque le traitement par ANAFRANIL est arrêté.

La posologie usuelle pour le traitement de la dépression varie de 75 à150 mg par jour.

La posologie initiale est le plus souvent de 75 mg mais elle peut êtreadaptée individuellement dans la fourchette des doses recommandées. Cetteposologie sera éventuellement réévaluée après 3 semaines de traitementeffectif à doses efficaces.

Les caractéristiques pharmacocinétiques de ce médicament autorisent uneseule prise journalière, pendant les repas ou à distance de ceux-ci.

Le traitement par antidépresseur est symptomatique.

Les patients ayant des antécédents de dépression récidivante nécessitentun traitement d’entretien sur une longue période. Le traitement d'un épisodeest de plusieurs mois (habituellement de l'ordre de 6 mois) afin de prévenirles risques de rechute de l'épisode dépressif. La durée du traitementd’en­tretien et la nécessité de poursuivre le traitement doivent êtreréévaluées périodiquement.

Adulte :

La posologie usuelle est comprise entre 75 et 150 mg. Le traitement débutele plus souvent à dose faible (25 mg/jour), en augmentant par paliers enfonction de la tolérance, jusqu'à 75 à 150 mg/jour. Cette dose pourra êtreéventuellement augmentée par paliers au-delà d'un délai suffisamment longpour juger de l'inefficacité des posologies antérieures (plusieurs semainesou mois).

La dose maximale est de 250 mg par jour.

Population pédiatrique :

Des données limitées existent, issues d'essais cliniques à court termechez l'enfant de plus de 10 ans et l'adolescent. La dose initiale de 25 mg parjour sera augmentée progressivement si besoin en fonction de la tolérance. Laposologie maximale quotidienne est de 3 mg/kg/jour. La posologie ne pourradépasser 100 mg/jour au cours des 2 premières semaines et 200 mg/jourau-delà.

L'intérêt du traitement devra être réévalué périodiquement.

La clomipramine ne traite pas la crise d'angoisse (indication desmédicaments anxiolytiques) mais prévient ses récidives et ses complications(a­goraphobie) dans le cadre du „Trouble panique“ (DSM III R).

Le traitement sera d'installation progressive, les posologies utiles variantde 20 à 150 mg selon les cas.

Une recrudescence passagère des troubles peut s'observer en début detraitement. Celui-ci sera prolongé plusieurs semaines après la disparition destroubles et diminué progressivement.

Le traitement doit débuter à doses faibles : 10 à 25 mg par jour pendantune semaine. La dose est ensuite progressivement augmentée par palier de 10 à25 mg toutes les semaines, selon la tolérance. La posologie est individuelle(de 10 à 150 mg par jour), et doit tenir compte des traitements analgésiquesé­ventuellement associés.

Le traitement d'entretien doit se faire à la plus petite dose efficace, etl'intérêt du traitement doit être réévalué de façon périodique.

Populations particulières

Patients âgés (65 ans ou plus)

La capacité à métaboliser et éliminer les médicaments peut êtreréduite, ce qui entraîne un risque d'augmentation des taux plasmatiques auxdoses thérapeutiques. Le traitement sera initié avec prudence et à posologiefaible, c'est-à-dire en pratique à la moitié de la posologie minimalerecommandée (voir rubrique 5.2). L'augmentation des doses, si nécessaire, seraprogressive, en pratiquant une surveillance clinique : les effets indésirablesdes imipraminiques (en particulier effets anticholinergiques, neurologiques etpsychiatriques) peuvent en effet avoir des conséquences graves chez le sujetâgé (chutes, confusion).

Population pédiatrique

L’utilisation d’ANAFRANIL est déconseillée chez les enfants et lesadolescents de moins de 18 ans dans le traitement des épisodes dépressifsmajeurs (c’est-à-dire caractérisés), certains états dépressifsappa­raissant lors des schizophrénies, la prévention des attaques de panique,et les douleurs neuropathiques, car la sécurité et l’efficacité de laclomipramine n’ont pas été établies dans ce groupe d’âge (voirrubrique 4.4).

Insuffisants rénaux

ANAFRANIL doit être administré avec prudence chez les patients présentantune insuffisance rénale (voir rubrique 4.4). Il convient de diminuer laposologie (voir rubrique 5.2).

Insuffisants hépatiques

ANAFRANIL doit être administré avec prudence chez les patients présentantune insuffisance hépatique (voir rubrique 4.4). Il convient de diminuer laposologie (voir rubrique 5.2).

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE prescrit dans les cas suivants :

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ou sensibilité croisée à tous lesantidépresseurs tricycliques ;

· risque connu de glaucome par fermeture de l'angle ;

· risque de rétention urinaire lié à des troublesurétro-prostatiques ;

· infarctus du myocarde récent ;

· associations aux IMAO irréversibles (iproniazide, phénelzine) (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Insomnie ou nervosité en début de traitement peuvent justifier unediminution de la posologie ou un traitement symptomatique à court terme.

Choc anaphylactique

Des cas isolés de choc anaphylactique ont été rapportés. Il convient defaire preuve de prudence lors de l’administration d’ANAFRANIL.

La dépression est associée à un risque accru d'idées suicidaires,d'auto-agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risquepersiste jusqu'à obtention d'une rémission significative. L'amélioration­clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, lespatients devront être surveillés étroitement jusqu'à obtention de cetteamélioration. L'expérience clinique montre que le risque suicidaire peutaugmenter en tout début de rétablissement.

Les autres troubles psychiatriques dans lesquels ANAFRANIL est prescritpeuvent également être associés à un risque accru de comportementsu­icidaire. De plus, ces troubles peuvent être associés à un épisodedépressif majeur. Les mêmes précautions d'emploi que celles mentionnées pourles patients souffrant d'épisodes dépressifs majeurs devront donc êtreappliquées aux patients présentant d'autres troubles psychiatriques.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ouceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter letraitement présentent un risque plus élevé de survenue d'idées suicidairesou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l'objet d'unesurveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d'essaiscliniques contrôlés versus placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chezl'adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation durisque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 anstraités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo. Unesurveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risque,devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement au début dutraitement et lors des changements de dose. Les patients (et leur entourage)devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenue d'uneaggravation clinique, l'apparition d'idées/compor­tements suicidaires et toutchangement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avis médicalsi ces symptômes survenaient.

Autres effets psychiatriques

Certains patients atteints de trouble panique ressentent une anxiété plusmarquée au début du traitement par ANAFRANIL. Cette augmentation paradoxaleinitiale de l'anxiété est plus prononcée au cours des premiers jours detraitement et disparaît généralement dans les deux semaines.

Une réactivation de la psychose a parfois été observée chez des patientsatteints de schizophrénie recevant des antidépresseurs tricycliques.

Des épisodes hypomaniaques ou maniaques ont été observés lors detraitement par antidépresseurs tricycliques. En cas de virage maniaque franc,le traitement par la clomipramine sera interrompu et, le plus souvent, unneuroleptique sédatif sera prescrit. Après la disparition de ces épisodes, letraitement à faible dose d’ANAFRANIL peut être repris si nécessaire.

Troubles cardiaques et vasculaires

ANAFRANIL doit être administré avec une prudence particulière chez lespatients souffrant de troubles cardiovasculaires, en particulier ceux souffrantd'in­suffisance cardiovasculaire, de troubles de la conduction (par exemple,blocs auriculo-ventriculaires de grades I à III) ou d'arythmies.

La surveillance de la fonction cardiaque et de l'ECG est indiquée chez cespatients.

Comme les autres antidépresseurs tricycliques, la clomipramine peutprolonger l'intervalle QTc et être associée à un risque de torsades depointes. Ce risque est faible aux doses thérapeutiques mais augmente avecl'adminis­tration concomitante de substances qui peuvent augmenter lesconcentrations plasmatiques de clomipramine, comme lors d’une co-médicationavec des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS). Parconséquent, l'administration concomitante de médicaments pouvant provoquer uneaccumulation de clomipramine doit être évitée. De même, l'administrati­onconcomitante de médicaments pouvant prolonger l'intervalle QTc doit êtreévitée (voir rubriques 4.2 et 4.5).

L'hypokaliémie et l’hypomagnésémie sont des facteurs de risque connusd'allongement du QTc et de torsades de pointes et doivent être corrigées avantde commencer le traitement par ANAFRANIL (voir rubriques 4.2 et 4.5). Laprudence est également recommandée chez les patients atteints debradycardie.

Il est conseillé de contrôler la pression artérielle avant de commencer letraitement par ANAFRANIL car les patients souffrant d'hypotension orthostatiqueou de troubles de la circulation sanguine risquent de présenter une baisse dela pression artérielle.

L’ANAFRANIL ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant d’unsyndrome congénital d’allongement de l’intervalle QT (voirrubrique 4.3).

Syndrome sérotoninergique

Un syndrome sérotoninergique est causé par un excès de sérotonine et peutapparaître quand des antidépresseurs tricycliques comme la clomipramine sontpris simultanément avec d’autres substances actives sérotoninergiques (voirrubrique 4.5). Il peut être fatal et inclut des symptômes d’ordre moteur(hyperré­flexie, myoclonie, tremblements, rigidité, hyperactivité),vé­gétatif (hyperthermie, tachycardie, modifications de la pressionartérielle, frissons, diarrhées, sueurs, éventuellement coma) et psychique(agi­tation, confusion, hypomanie). Le strict respect des doses préconiséescon­stitue un facteur essentiel dans la prévention de l’apparition de cesyndrome. En cas de survenue d’un syndrome sérotoninergique, le traitementpar clomipramine doit être immédiatement arrêté.

Convulsions

Les antidépresseurs tricycliques sont connus pour abaisser le seuilépileptogène, de ce fait, ANAFRANIL doit être utilisé avec précaution(sur­veillance clinique et électrique renforcée) chez les patientsépilep­tiques ou ayant des antécédents d'épilepsie ou présentant desfacteurs de risque de convulsions, tels que des lésions cérébralesd'é­tiologies variées, une utilisation concomitante de médicaments abaissantle seuil épileptogène (voir rubrique 4.5), le sevrage alcoolique oumédicamenteux (médicaments ayant des propriétés anticonvulsivantes comme lesbenzodiazé­pines). Le risque de crises convulsives étant dose-dépendant, laposologie maximale recommandée d’ANAFRANIL ne doit pas être dépassée. Lasurvenue de crises convulsives impose l'arrêt du traitement.

Effets anticholinergiques

En raison de ses propriétés anticholinergiques, ANAFRANIL doit êtreutilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'augmentationde la pression intraoculaire, de glaucome à angle fermé, de rétentionurinaire (par exemple, maladies de la prostate) ou de constipationchro­nique.

La diminution du larmoiement et l'accumulation de sécrétions mucoïdes duesaux propriétés anticholinergiques des antidépresseurs tricycliques peuventendommager l'épithélium cornéen chez les patients porteurs de lentilles decontact.

Ce médicament devra être utilisé avec prudence chez le sujet âgé (voirsous-rubrique relative aux personnes âgées).

Personnes âgées (65 ans et plus)

La clomipramine doit être utilisée avec prudence chez les sujets âgésprésentant :

o une sensibilité accrue à l'hypotension orthostatique et à lasédation,

o une constipation chronique (risque d'iléus paralytique),

o une éventuelle hypertrophie prostatique.

o

La surveillance de la fonction cardiaque et de l’ECG est indiquée chez lespatients âgés.

La clomipramine doit être utilisée avec prudence chez lespatients âgés.

Populations particulières

· Il convient de faire preuve d’une prudence particulière lors del’utilisation d'antidépresseurs tricycliques comme la clomipramine chez despatients atteints de tumeurs de la médullosurrénale (par exemplephéochro­mocytome, neuroblastome), chez lesquels ils peuvent provoquer descrises hypertensives.

· La prudence est recommandée chez les sujets porteurs de certainesaffections cardiovasculaires, en raison des effets quinidiniques,tachy­cardisants et hypotenseurs de cette classe de produits. Un bilancardiovas­culaire initial complet, incluant un ECG, est recommandé.

· Il convient d’être prudent chez les patients souffrantd'hy­perthyroïdie ou recevant des hormones thyroïdiennes, en raison de lapossibilité de majoration des effets indésirables cardiaques.

· Une attention particulière doit être portée chez les patients souffrantd’in­suffisances hépatiques et rénales, en raison du risque de surdosage(voir rubrique 5.2). Une surveillance périodique des taux d'enzymes hépatiqueset de la fonction rénale est recommandée.

Population pédiatrique

L’utilisation d’ANAFRANIL est déconseillée chez les enfants et lesadolescents de moins de 18 ans dans le traitement de la dépression, de laprévention des attaques de panique et le traitement des douleurs neuropathiquescar la sécurité et l’efficacité de la clomipramine n’ont pas étédémontrées dans ce groupe d’âge (voir rubrique 4.2).

De plus, des études cliniques menées chez des enfants et des adolescentstraités par antidépresseurs ont montré une fréquence supérieure descomportements de type suicidaire (tentative de suicide et idées suicidaires) etde type hostile (principalement agressivité, comportement d’opposition et decolère) par rapport à ceux traités par placebo. Ce risque ne peut être exclupour la clomipramine.

En outre, les données de tolérance à long terme chez les enfants et lesadolescents en ce qui concerne la croissance, la maturation sexuelle et ledéveloppement cognitif, émotionnel et comportemental ne sont pasdisponibles.

Taux de globules blancs

Des cas isolés de modifications de la numération des globules blancs,incluant une agranulocytose, ont été signalés avec ANAFRANIL. Desnumérations sanguines régulières et une surveillance des symptômes tels quefièvre et maux de gorge sont nécessaires, en particulier pendant les premiersmois de traitement et en cas de traitement prolongé.

Anesthésie

Avant une anesthésie générale ou locale, l'anesthésiste doit êtreinformé que le patient a reçu ANAFRANIL (voir rubrique 4.5) carl’utilisation concomitante d’anesthésique et d’antidépresse­urtricyclique peut augmenter le risque d’arythmies et d’hypotension et lesantidépresseurs tricycliques peuvent potentialiser les effets desanesthésiques généraux (voir rubrique 4.5).

Arrêt du traitement

De rares cas de syndrome de sevrage (avec l’apparition d’effetsindési­rables tels que céphalées, nausées, anxiété, troubles du sommeil,etc. Voir rubrique 4.8) ayant été observés à l'arrêt du traitement, il estrecommandé de réduire progressivement les doses et de surveiller toutparticulière­ment le patient durant cette période.

ANAFRANIL est associé à une vision trouble et à d'autres troubles nerveuxet psychiatriques tels que somnolence, trouble de l’attention, confusion,déso­rientation, aggravation de la dépression, délire, etc (voir rubrique4.8. Effets indésirables). ANAFRANIL a une influence majeure sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients recevantANAFRANIL doivent être informés que cela peut entraîner une somnolence, untrouble de l’attention, une confusion, une désorientation, une aggravation dela dépression et un délire. Si ces symptômes surviennent, les patients nedoivent pas conduire, utiliser de machines ou effectuer d'autres tâches quinécessitent de la vigilance. Une réduction de la dose ou l'arrêt dutraitement peut être envisagé. Les patients doivent être informés quel'alcool et d'autres médicaments sédatifs peuvent potentialiser ces effets(voir rubriques 4.5, 4.7 et 4.8).

Caries dentaires

Une augmentation des caries dentaires a été rapportée lors d’untraitement à long terme avec des antidépresseurs tricycliques. Des examensdentaires réguliers sont donc recommandés en cas de traitement aulong cours.

Lactose et saccharose

En raison de la présence de lactose, les patients présentant des troubleshérédi­taires rares d'intolérance au galactose, de déficit total en lactaseou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre cemédicament.

En raison de la présence de saccharose, les patients présentant destroubles héréditaires rares d'intolérance au fructose, de malabsorption duglucose et du galactose ou d'insuffisance en sucrase-isomaltase ne doivent pasprendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Syndrome sérotoninergique

Certains surdosages ou certains médicaments peuvent donner lieu à unsyndrome sérotoninergique justifiant l'arrêt immédiat du traitement.

Ces médicaments sont essentiellement représentés par :

· le linézolide,

· le bleu de méthylène,

· le millepertuis,

· la péthidine et le tramadol,

· la plupart des antidépresseurs,

· la classe des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine,

· certains tricycliques (clomipramine, amitriptyline, imipramine),

· les mixtes (venlafaxine, milnacipran, sibutramine),

· avec indications d’autres que la dépression : atomoxétine,du­loxétine, oxitriptan),

· les IMAO, essentiellement irréversibles, voire lesIMAO-A réversibles,

· la buprénorphine, la naloxone, les opioïdes.

Le syndrome sérotoninergique se manifeste par l'apparition (éventuellemen­tbrutale) simultanée ou séquentielle, d'un ensemble de symptômes pouvantnécessiter l'hospitalisation voire exceptionnellement entraînerle décès.

Ces symptômes peuvent être d'ordre :

· digestifs (diarrhée),

· neuropsychiques (agitation, confusion, hypomanie),

· moteur (myoclonies, tremblements, hyperréflexie, rigidité,hype­ractivité),

· végétatifs (variations tensionnelles, tachycardie, frissons,hyper­thermie, sueurs, éventuellemen­t coma).

Le strict respect des doses préconisées constitue un facteur essentiel dansla prévention de l'apparition de ce syndrome.

Médicaments abaissant le seuil épileptogène

L'utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant leseuil épileptogène, devra être soigneusement pesée, en raison de lasévérité du risque encouru. Ces médicaments sont représentés notamment parla plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines etbutyrophénones), la méfloquine, la chloroquine, le bupropion, le tramadol.

Médicaments à l’origine d’une hypotension orthostatique

Outre les antihypertenseurs, de nombreux médicaments peuvent entraîner unehypotension orthostatique. C'est le cas notamment des dérivés nitrés, desinhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5, des alpha-bloquants à viséeurologique, des antidépresseurs imipraminiques et des neuroleptiques­phénothiazini­ques, des agonistes dopaminergiques et de la lévodopa. Leurutilisation conjointe risque donc de majorer la fréquence et l’intensité decet effet indésirable. Se reporter aux interactions propres à chaque classe,avec les niveaux de contrainte correspondants.

Médicaments atropiniques

Il faut prendre en compte le fait que les substances atropiniques peuventadditionner leurs effets indésirables et entraîner plus facilement unerétention urinaire, une poussée aiguë de glaucome, une constipation, unesécheresse de la bouche, etc.

Les divers médicaments atropiniques sont représentés par lesantidépresseurs imipraminiques, la plupart des antihistaminiques H1atropiniques, les antiparkinsoniens anticholinergiques, les antispasmodiqu­esatropiniques, le disopyramide, les neuroleptiques phénothiaziniques ainsi quela clozapine.

(voir rubrique 4.3)

+ IMAO irréversibles (iproniazide, phénelzine)

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : myoclonie, agitation,crises convulsives, diarrhée, tachycardie, sueurs, tremblements, délire,confusion voire coma.

Respecter un délai de deux semaines entre l'arrêt de l'IMAO et le début dutraitement par l'antidépresseur, et d'au moins une semaine entre l'arrêt del'antidépresseur et le début du traitement par l'IMAO.

(voir rubrique 4.4)

+ IMAO-A réversibles (moclobémide, toloxatone), y compris linézolide etbleu de méthylène

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : myoclonie, agitation,crises convulsives, diarrhée, tachycardie, sueurs, délire, confusionvoire co­ma.

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique trèsétroite. Débuter l'association aux posologies minimales recommandées.

Il existe des preuves suggérant qu’ANAFRANIL peut être administré dansun délai de 24 heures après un inhibiteur réversible de MAO-A tel que lemoclobémide, mais la période d’interruption de deux semaines doit êtreobservée si l'inhibiteur de MAO-A est administré après l'utilisation­d’ANAFRANIL.

+ Diurétiques : les diurétiques peuvent entraîner une hypokaliémie, quià son tour augmente le risque d'allongement de l'intervalle QTc et de torsadesde pointes. L'hypokaliémie doit donc être traitée avant l'administrati­ond’ANAFRANIL (voir rubrique 4.4).

+ Sympathomimétiques alpha et bêta (voie IM et IV) :

Hypertension paroxystique avec possibilité de troubles du rythme (inhibitionde l'entrée du sympathomimétique dans la fibre sympathique).

Troubles du rythme ventriculaire graves par augmentation de l’excitabilité­cardiaque. Limiter l’apport, par exemple : moins de 0,1 mg d’adrénaline en10 minutes ou 0,3 mg en 1 heure chez l’adulte.

+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine : citalopram,es­citalopram, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline.

Augmentation des concentrations plasmatiques de la clomipramine avec risquede convulsions et augmentation des effets indésirables.

Surveillance clinique accrue et, si nécessaire, adaptation posologique.

+ Autres médicaments provoquant un syndrome sérotoninergique : le syndromeséroto­ninergique peut survenir lorsque la clomipramine est co-administrée avecdes médicaments sérotoninergiques tels que des inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine (ISRS), de la sérotonine et des inhibiteurs de larecapture noradrénergiques (IRSNA), des antidépresseurs tricycliques, dulithium ou de la buprénorphine, la naloxone, les opioïdes (voir rubriques4.2 et 4­.4).

+ Dapoxétine

Risque de majoration d’effets indésirables, en particulier les vertiges ousyncopes après traitement par la dapoxétine.

+ Anticoagulants : les antidépresseurs tricycliques peuvent potentialiser­l'effet anticoagulant des médicaments coumariniques en inhibant leurmétabolisme hépatique. Une surveillance attentive de la prothrombineplas­matique est donc recommandée.

+ Antipsychotiques : la co-médication avec des antipsychotiques (parexemple, les phénothiazines) peut entraîner une augmentation des tauxplasmatiques d'antidépresseurs tricycliques, un abaissement du seuil deconvulsion et des crises convulsions. L'association avec la thioridazine peutprovoquer de graves arythmies cardiaques.

+ Baclofène

Risque d'augmentation de l'hypotonie musculaire.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le maintien d'un bon équilibre psychique maternel est souhaitable tout aulong de la grossesse. Si une prise en charge médicamenteuse est nécessairepour assurer cet équilibre, elle doit être instituée ou poursuivie à doseefficace tout au long de la grossesse et si possible en monothérapie.

Les études de toxicité chez l’animal ont mis en évidence un effetembryo-létal et une diminution du poids des fœtus chez la souris et le rat(voir rubrique 5.3).

Les données disponibles sur l'utilisation d’ANAFRANIL chez les femmesenceintes sont insuffisantes pour évaluer le risque de malformation.

Chez les nouveau-nés, de mères traitées en fin de grossesse par unantidépresseur imipraminique, des signes d'imprégnation (notammentatro­piniques) et/ou de sevrage ont parfois été décrits :

· troubles neurologiques (léthargie, hypotonie, irritabilité,hy­perexcitabili­té, trémulations, myoclonies voire exceptionnelle­mentconvulsion­s) ;

· troubles respiratoires (polypnées, cyanose, dyspnée, voireexception­nellement détresse respiratoire) ;

· troubles vasculaires (hypotension ou hypertension) ;

· troubles digestifs (difficulté de mise en route de l'alimentation,co­liques, retard à l'émission du méconium et distension abdominale).

Tous ces signes apparaissent dans les premiers jours de vie et sont le plussouvent de courte durée et peu sévères.

Compte tenu de ces données, l'utilisation de clomipramine est possible quelque soit le terme de la grossesse. Néanmoins, une surveillance du nouveau-néest recommandée et tiendra compte des effets précédemment décrits.

Le passage dans le lait maternel est mal connu mais probablement faible(corres­pondant à une valeur inférieure à 5 % de la dose maternelle) ;néanmoins, par mesure de précaution, l'allaitement est à éviter pendant ladurée du traitement.

Fertilité

La clomipramine ne semble pas avoir d'effet significatif sur la fertilité(voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

ANAFRANIL a une influence importante sur l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

Les patients traités par ANAFRANIL doivent être avertis du risque desurvenue d’effets indésirables tels que somnolence, vision trouble, vertiges,et autres symptômes nerveux centraux et psychiatriques (voir rubrique 4.8). Enprésence de tels effets, les patients ne doivent pas conduire, utiliser demachines ou réaliser des tâches dangereuses nécessitant d’être vigilant.Les patients doivent également être avertis que l'alcool ou d'autres droguespeuvent potentialiser ces effets indésirables (voir rubrique 4.5).

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Des idées ou des comportements suicidaires ont été rapportés pendant letraitement par ANAFRANIL ou peu de temps après son arrêt (voirrubrique 4.4).

En cas de réactions neurologiques ou psychiatriques sévères, le traitementpar ANAFRANIL doit être arrêté.

Les effets indésirables sont présentés par ordre de fréquence, les plusfréquents en premier, selon la convention suivante :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peufréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles). Les effets indésirablestabulés ci-dessous sont basés sur les résultats des essais cliniques ainsique sur les rapports post-commercialisation.

· Réaction de sevrage avec les effets indésirables suivants : nausées,vomis­sements, douleurs abdominales, diarrhée, insomnie, céphalées,ner­vosité, anxiété, surviennent fréquemment à l'arrêt brutal du traitementou lors d'une réduction de posologie (voir rubrique 4.4).

· Syndrome sérotoninergique, exceptionnellement en monothérapie, le plussouvent décrit en cas d'interaction médicamenteuse ou de surdosage (voirrubriques 4.5 et 4.9).

· Fractures osseuses :

· Des études épidémiologiques, réalisées principalement chez despatients âgés de 50 ans et plus, montrent un risque accru de fracturesosseuses chez les patients recevant des inhibiteurs sélectifs de la recapturede la sérotonine (ISRS) ou des antidépresseurs tricycliques. Le mécanismeconduisant à ce risque est inconnu.

·

Certains de ces effets indésirables peuvent être prévenus ou combattus pardes thérapeutiques adjuvantes ou correctrices, voire une réduction de laposologie.

Les patients âgés sont particulièrement sensibles aux effetsanticho­linergiques, neurologiques, psychiatriques ou cardiovasculaires (voirrubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les manifestations d'un surdosage en clomipramine sont semblables à cellesrapportées avec les autres antidépresseurs tricycliques. Des anomaliescardiaques et des troubles neurologiques représentent les principalescom­plications. Chez l'enfant, l'ingestion accidentelle doit être considéréecomme sérieuse et potentiellement fatale, quelle que soit la doseingérée.

Ils apparaissent généralement dans les 4 heures après l'ingestion pouratteindre une sévérité maximale après 24 heures. En raison de l'absorptionre­tardée du médicament (due à un effet anticholinergique), de sa longuedemi-vie et d'un cycle entérohépatique, le patient peut être en dangerpendant 4 à 6 jours.

Les symptômes suivants sont possibles :

· Système nerveux central : somnolence, stupeur, coma, ataxie, incapacitéà rester immobile, agitation, hyperréflexie, rigidité musculaire etchoréoathétose, convulsions. Des symptômes en rapport avec un syndromeséroto­ninergique (hyperpyrexie, myoclonies, délire et coma) peuvent égalementêtre observés.

· Système cardiovasculaire : hypotension, tachycardie, allongement du QT ettroubles du rythme incluant torsades de pointes, troubles de la conduction,état de choc, insuffisance cardiaque et, dans de très rares cas, arrêtcardiaque.

Dépression respiratoire, cyanose, vomissement, fièvre, mydriase, sueurs etoligurie ou anurie peuvent survenir.

Il n'existe pas d'antidote spécifique, et le traitement est essentiellemen­tsymptomatiqu­e. Toute personne suspecte de surdosage en clomipramine (enparticulier s'il s'agit d'un enfant), doit être hospitalisée et maintenue soussurveillance médicale stricte pendant au moins 72 heures.

Si le patient est conscient, pratiquer un lavage gastrique ou induire desvomissements dès que possible. Si le patient est inconscient, assurer laliberté des voies aériennes grâce à une sonde endotrachéale à ballonnetavant de commencer le lavage, et ne pas provoquer de vomissements. Ces mesuressont recommandées dans les 12 heures voire plus suivant le surdosage, carl'effet anticholinergique peut retarder la vidange gastrique. L'administrationde charbon activé peut aider à réduire l'absorption.

Le traitement symptomatique fait appel à des soins médicaux intensifs,com­portant une surveillance continue de la fonction cardiaque, des gaz du sanget des électrolytes, et si nécessaire des mesures d'urgence comme untraitement anticonvulsivant, une réanimation respiratoire ou cardiaque.L'ad­ministration de physostigmine est déconseillée, car elle peut provoquerune bradycardie sévère, une asystolie et des convulsions. L'hémodialyse ou ladialyse péritonéale sont inefficaces en raison des faibles concentration­splasmatiques de clomipramine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteurs non sélectifs de la recapturede la monoamine, code ATC : N06AA04

Mécanisme d’action

La clomipramine est un antidépresseur. Elle a des propriétésanticho­linergiques et sédatives importantes. Elle empêche la recapture, etentraîne donc l’inactivation de la noradrénaline et de la sérotonine dansles terminaisons nerveuses. La prévention de la recapture de cesneurotransmet­teurs monoaminergiques potentialise leur action dans le cerveau.Cela semble être associé à une activité antidépressive.

La clomipramine semble inhiber préférentiellement la recapture de lasérotonine par rapport à celle de la noradrénaline.

Les antidépresseurs tricycliques possèdent une affinité avec lesrécepteurs adrénergiques, muscariniques et histaminiques H1 à différentsdegrés.

Effets pharmacodynamiques

L’efficacité et la sécurité de la clomipramine ont été démontréesdans le traitement des indications suivantes chez l’adulte :

· Episodes dépressifs majeurs.

· Troubles obsessionnels compulsifs.

· Prévention des attaques de panique.

· Certains états dépressifs apparaissant lors des schizophrénies, enassociation avec un traitement neuroleptique.

· Douleurs neuropathiques.

·

L’efficacité et la sécurité de la clomipramine ont été démontréesdans le traitement des troubles obsessionnels compulsifs chez l’enfant de10 ans et plus (voir rubrique 4.1).

Les doses recommandées sont indiquées à la rubrique 4.2.

ANAFRANIL exerce également un effet spécifique sur le trouble obsessionnelcom­pulsif qui pourrait être au moins partiellement distinct de ses effetsantidépres­seurs.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, la clomipramine est complètement absorbée parle tractus gastro-intestinal. La biodisponibilité de la clomipramine estvariable d'un sujet à l'autre (de 35 à 65 % environ). La biodisponibili­tésystémique de la clomipramine est réduite après administration par voie oraled'environ 50 % par l’effet de premier passage hépatique.

La clomipramine est largement distribuée dans tout le corps avec un volumede distribution moyen de 12 l/kg à 17 l/kg de poids corporel.

La clomipramine passe la barrière hémato-encéphalique.

La clomipramine diffuse dans le lait maternel, à une concentration similaireà celle du plasma, et traverse le placenta.

Liaison aux protéines plasmatiques :

La liaison aux protéines est importante : 98 %.

Le foie joue un rôle majeur dans le processus de métabolisation desantidépresseurs imipraminiques : captation (effet de premier passage) puisbiotransfor­mation intense, ce qui explique :

· la forte valeur de la clairance plasmatique, rapportée au débit sanguinhépatique (1,5 l/min),

· la quasi-absence de composés actifs retrouvés au niveau urinaire.

·

Le métabolite principal de la clomipramine est la desméthylclomi­pramine,compo­sé actif, dont la demi-vie est plus longue que celle de lamolécule-mère.

Ce métabolite actif peut être formé par plusieurs enzymes P450,principalement le CYP3A4, le CYP2C19 et le CYP1A2. La clomipramine et laN-desméthylclomi­pramine sont hydroxylées par le CYP2D6 en métabolitespolaires qui sont excrétés dans l'urine tels quels ou après glucuronidationou sulfatation.

La clairance totale plasmatique de la clomipramine, calculée aprèsadministration intraveineuse, est de 0,73 l/min.

La demi-vie d'élimination plasmatique de la clomipramine est d'environ21 heures (intervalle : 12 à 36 h), et la desméthylclomi­pramine a unedemi-vie moyenne de 36 h (entre 25 et 50 heures). Deux tiers des conjuguéshydro­solubles sont excrétés dans l'urine et environ un tiers dans les fèces.Seulement 2 % environ de la dose est excrété inchangé. Également 0,5 % dela dose est excrété sous forme de desméthylclomi­pramine.

Effet de l’alimentation

La nourriture n'a pas d'impact significatif sur la pharmacocinétique de laclomipramine. Un léger retard dans le début de l'absorption peut êtreobservé avec l'administration d’ANAFRANIL en même temps que de lanourriture.

Proportionnalité de dose

Le médicament suit une pharmacocinétique proportionnelle à la dose sur unintervalle de doses allant de 25 à 150 mg.

Pour la clomipramine, la fourchette thérapeutique communément retenue sesitue entre 40 et 80 ng/ml, 250 à 500 ng/ml pour la sommeclomipra­mine/desméthyl­clomipramine. En pratique courante, le dosageplasmatique de la clomipramine n'est pas nécessaire pour assurer le suivithérapeutique. Toutefois, on distingue 2 groupes de malades pour lesquels lemonitoring des concentrations plasmatiques peut être souhaitable :

· les patients à risque : sujet âgé, pathologie cardiaque, hépatique,rénale, enfant… (voir rubrique 4.4) ;

· les patients résistant au traitement ou chez lesquels les effetsindésirables sont marqués ou encore polymédiqués (voir rubrique 4.5).

Sujet âgé

Chez les patients âgés, la clomipramine a une clairance relativement faiblepar rapport aux patients adultes plus jeunes. Il est rapporté qu’un étatd'équilibre thérapeutique est atteint à des doses inférieures à cellesrapportées pour les patients d'âge moyen. La clomipramine doit être utiliséeavec prudence chez les patients âgés.

Insuffisants rénaux

Il n'y a pas de données spécifiques décrivant la pharmacocinétique dumédicament chez les patients en insuffisance rénale. Bien que le médicamentsoit excrété sous forme de métabolites inactifs dans l'urine et les fèces,l'accumu­lation de métabolites inactifs peut par la suite entraînerl'ac­cumulation du médicament d’origine et de son métabolite actif. En casd'insuffisance rénale modérée et sévère, il est recommandé de surveillerle patient pendant le traitement. Il convient de diminuer la posologie de laclomipramine.

Insuffisants hépatiques

La clomipramine est largement métabolisée dans le foie par les CYP2D6,CYP3A4, CYP2C19 et CYP1A2, et une insuffisance hépatique peut avoir un impactsur sa pharmacocinétique. Chez les patients en insuffisance hépatique, laclomipramine doit être administrée avec prudence. Il convient de diminuer laposologie de la clomipramine.

Sensibilité ethnique

Bien que l'impact de la sensibilité ethnique et de l’origine ethnique surla pharmacocinétique de la clomipramine n'ait pas été étudié de manièreapprofondie, le métabolisme de la clomipramine et de son métabolite actif estrégi par des facteurs génétiques conduisant à un métabolisme lent et rapidedu médicament et de son métabolite. Le métabolisme de la clomipramine dans lapopulation caucasienne ne peut pas être extrapolé aux personnes d’origineasiatique, en particulier aux japonais et aux chinois en raison des différencespro­noncées du métabolisme de la clomipramine entre ces deux groupesethniques.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données de sécurité préclinique n'indiquent pas de risque particulierpour l'homme. Ces données proviennent de la recherche conventionnelle enpharmacologie de sécurité, toxicité à doses répétées, génotoxicité,po­tentiel cancérigène.

Toxicité à doses répétées

Une phospholipidose et des modifications testiculaires considérées commeétant secondaires à la phospholipidose, communément associées aux composéstricy­cliques, ont été observées chez le rat avec le chlorhydrate declomipramine à des doses supérieures à dix fois la dose quotidienne maximalerecommandée chez l’homme (DMRH) en mg/kg, et 1,5 fois supérieures à laDMRH en mg/m2. La pertinence clinique de ces observations est inconnue.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Dans les études de reproduction, aucun effet sur la fertilité n'a étéobservé chez des rats ayant reçu des doses orales allant jusqu'à 24 mg/kg,à savoir 6 fois la DMRH en mg/kg et à peu près une dose égale à la DMRHen mg/m2.

Aucun effet tératogène n'a été observé durant des études effectuéeschez des souris et des rats à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg, à savoir24 fois la DMRH en mg/kg et 4 fois (rats) et 2 fois (souris) la DMRHen mg/m2.

Des effets embryotoxiques (par exemple une augmentation del’embryolétalité et un retard de croissance) ont été rapportés à100 mg/kg chez la souris et à partir de 25 mg/kg chez le rat.

Mutagénicité

Des tests de mutagénicité in vitro et in vivo ont été effectués et n'ontrévélé aucun potentiel mutagène du chlorhydrate de clomipramine.

Cancérogénicité

L’administration de chlorhydrate de clomipramine à des souris et des ratspendant 104 semaines n’a pas montré de signes de cancérogénicité à desdoses correspondant à 16 à 20 fois la DMRH orale estimée de 5 mg/kg.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Silice colloïdale anhydre, lactose, acide stéarique, glycérol à 85 %,amidon de maïs, talc, stéarate de magnésium, cellulose HP-M 603, acétate depolyvidone, dioxyde de titane, sucre cristallisé, Macrogol 8000, cellulosemicro­cristalline, polyvidone K30, oxyde de fer jaune dispersé dans le dioxydede titane (5 % oxyde de fer jaune ; 95 % dioxyde de titane).

6.2. Incompati­bilités

La substance est hygroscopique et sensible à l'oxydation. A l'air, enmilieu humide et acide, des produits de dégradation peuvent apparaître.Tou­tefois, aucune modification significative n'a été observée aprèsconservation à température ambiante

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de conservationpar­ticulière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Alu).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ALFASIGMA FRANCE

14, boulevard des Frères Voisin

92 130, Issy-les-Moulineaux

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 435 2 3 : comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Alu).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation : 25 mars 1991

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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