ANAGRELIDE EG 0,5 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ANAGRELIDE EG 0,5 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Anagrélide (sous forme de chlorhydrate d’anagrélidemo­nohydraté)...­.............­.............­............ 0,5 mg

Pour une gélule

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque gélule contient du lactose monohydraté (28,0 mg) et du lactose(32,9 mg).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23mg) de sodium par gélule,c.-à-d. qu’il est essentiellement sans sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélule (taille 4, 14,3 × 5,3 mm) avec corps et coiffe blancs opaques. Lagélule est remplie d’une poudre blanche à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

L’anagrélide est indiqué pour la réduction du nombre élevé deplaquettes chez les patients à risque atteints de thrombocytémie essentielle(TE), présentant une intolérance à leur traitement actuel ou dont le nombreélevé de plaquettes n’est pas réduit à un niveau acceptable par leurtraitement actuel.

Patient à risque

Un patient à risque de thrombocytémie essentielle est défini par un ouplusieurs des critères suivants :

· > 60 ans d’âge ou

· Numération plaquettaire > 1 000 × 109/L ou

· Antécédents thrombo-hémorragiques.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement par anagrélide doit être initié par un médecin ayantl'expérience de la prise en charge des thrombocytémies essentielles.

La posologie initiale d’anagrélide recommandée est de 1 mg/jour, àadministrer par voie orale en deux doses séparées (0,5 mg/dose).

Cette posologie initiale doit être maintenue pendant au moins une semaine.Après une semaine, la posologie peut être adaptée au cas par cas, afin deparvenir à la plus faible dose efficace réduisant et/ou maintenant un nombrede plaquettes inférieur à 600 × 109/L et au mieux entre 150 × 109/L et400 × 109/L. L’augmentation de la dose ne doit pas dépasser 0,5 mg/joursur toute période d’une semaine et la dose unique maximale recommandée nedoit pas excéder 2,5 mg (voir rubrique 4.9). Durant la phase de développementcli­nique, des doses de 10 mg/jour ont été utilisées.

Les effets du traitement par anagrélide doivent être surveillés demanière régulière (voir rubrique 4.4). Si la posologie initiale est >1 mg/jour, la numération plaquettaire doit être réalisée tous les deuxjours pendant la première semaine de traitement, puis au moins une fois parsemaine jusqu’à ce qu’une posologie stable d’entretien soit atteinte. Unediminution du nombre de plaquettes est généralement observée dans les 14 à21 jours suivant le début du traitement et, chez la plupart des patients, uneréponse thérapeutique adéquate sera observée et maintenue à une dose de1 à 3 mg/jour (pour plus d’informations sur les effets cliniques, voirrubrique 5.1).

Personnes âgées

Les différences pharmacocinétiques observées entre des patients âgés etjeunes atteints de thrombocytémie essentielle (voir rubrique 5.2) ne justifientpas de modifier la posologie initiale ou d’utiliser un schéma de titrationdifférent pour atteindre une posologie d’anagrélide optimisée pour chaquepatient.

Lors de la phase de développement clinique, environ 50 % des patientstraités par anagrélide étaient âgés de plus de 60 ans et aucunemodification posologique spécifique à leur âge n’a été nécessaire chezces patients. Néanmoins, comme attendu, les patients de cette catégoried’âge ont présenté une incidence d’effets indésirables graves deux foissupérieure (principalement cardiaques).

Insuffisance rénale

Les données pharmacocinétiques pour cette population de patients sontlimitées. Les risques et bénéfices potentiels du traitement par anagrélidechez un patient insuffisant rénal doivent être évalués avant de débuter letraitement (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Les données pharmacocinétiques pour cette population de patients sontlimitées. Toutefois, le métabolisme hépatique représente la principale voied'élimination de l’anagrélide ; par conséquent, il peut être attendu quela fonction hépatique influence ce processus. C’est pourquoi il estrecommandé que les patients présentant une insuffisance hépatique modéréeou sévère ne soient pas traités par anagrélide. Les risques et bénéficespotentiels du traitement par anagrélide chez un patient présentant uneinsuffisance hépatique légère doivent être évalués avant de débuter letraitement (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de l’anagrélide chez les enfants n’ontpas été établies. L’expérience chez les enfants et adolescents est trèslimitée ; l’anagrélide doit être utilisé avec prudence dans cettepopulation de patients. En l’absence de recommandations pédiatriquesspé­cifiques, les critères OMS pour le diagnostic de la TE chez l’adulte sontconsidérés comme pertinents pour la population pédiatrique. Lesrecommandations pour le diagnostic de thrombocytémie essentielle doivent êtresuivies attentivement et le diagnostic réévalué à intervalles réguliers encas d’incertitude, en tentant d’établir un diagnostic différentiel entrethrombocytose héréditaire ou secondaire, ce qui peut impliquer une analysegénétique et une biopsie de moelle osseuse.

En général, un traitement cytoréducteur est envisagé chez les patientspédia­triques à risque élevé.

Le traitement par l’anagrélide ne doit être instauré que lorsque lepatient présente des signes de progression de la maladie ou une thrombose. Sile traitement est instauré, les bénéfices et les risques du traitement parl’anagrélide doivent être surveillés régulièrement et la nécessité depoursuivre le traitement doit être évaluée périodiquement.

Les taux de plaquettes cibles doivent être déterminés au cas par cas parle médecin traitant.

L’arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients pédiatriquesqui ne présentent pas de réponse satisfaisante au traitement après environ3 mois.

Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.4, 4.8,5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut êtredonnée.

Voie orale. Les gélules doivent être avalées entières. Ne pas écraserles gélules ou dissoudre le contenu dans du liquide.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à l’anagrélide ou à l’un des excipients mentionnésà la rubrique 6.1.

Patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou sévère (clairancede la créatinine < 50 ml/min).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les risques et bénéfices potentiels du traitement par anagrélide chez unpatient présentant une insuffisance hépatique légère doivent être évaluésavant d’entamer le traitement. Il n’est pas recommandé chez les patientsprésentant un taux élevé de transaminases (> 5 fois la limite supérieurede la normale) (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Les risques et bénéfices potentiels du traitement par anagrélide chez unpatient insuffisant rénal doivent être évalués avant d’entamer letraitement (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Le traitement par anagrélide nécessite une surveillance clinique étroitedu patient, laquelle comprendra la numération formule sanguine (hémoglobine,glo­bules blancs et plaquettes), des examens d’évaluation de la fonctionhépatique (ALAT et ASAT), de la fonction rénale (urée et créatininesérique) et du ionogramme sanguin (potassium, magnésium et calcium).

En cas d'arrêt du traitement par l’anagrélide, une augmentation du nombredes plaquettes intervient dans un délai de 4 jours et leur nombre revient autaux observé avant le traitement en 10 à 14 jours, avec un rebond possibleau-dessus des valeurs initiales. Par conséquent, la numération plaquettairedoit être contrôlée fréquemment.

Des effets indésirables cardiovasculaires graves, incluant des cas detorsade de pointe, tachycardie ventriculaire, cardiomyopathie, cardiomégalie etinsuffisance cardiaque congestive, ont été rapportés (voirrubrique 4.8).

Des précautions doivent être prises en cas d’utilisation d’anagrélidechez des patients ayant des facteurs de risque connus d’allongement del’intervalle QT, tels que le syndrome du QT long congénital, desantécédents connus de syndrome du QT long acquis, la prise concomitante d’unmédicament susceptible d’allonger l’intervalle QTc et unehypokaliémie.

La prudence s’impose également chez les patients susceptibles deprésenter des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) plus élevéesd’anagrélide ou de son métabolite actif, le 3-hydroxy-anagrélide, parexemple en cas d’insuffisance hépatique ou d’administration avec desinhibiteurs du CYP1A2 (voir rubrique 4.5).

Il convient de surveiller étroitement l’effet d’anagrélide surl’intervalle QTc.

Avant l’instauration du traitement par l’anagrélide, il est recommandéde réaliser chez tous les patients un examen cardiovasculaire préalable,com­prenant notamment une échocardiographie et un ECG. Chez tous les patients,il conviendra de surveiller régulièrement pendant le traitement (par exemple,par ECG ou échocardiographie) l’apparition éventuelle d’effetscardi­ovasculaires susceptibles de nécessiter des examens cardiovascula­iresapprofondis. L’hypokaliémie et l’hypomagnésémie doivent être corrigéesavant l’administration d’anagrélide et surveillées régulièrement pendantle traitement.

L’anagrélide est un inhibiteur de l’AMP cyclique phosphodiestérase IIIet, en raison de ses effets inotropes et chronotropes positifs, il doit êtreutilisé avec précaution chez les patients présentant une pathologie cardiaqueavérée ou suspectée, quel que soit leur âge. De plus, des effetsindésirables cardiovasculaires graves sont également survenus chez despatients pour lesquels il n’existait pas de suspicion de pathologie cardiaqueet dont les examens cardiovasculaires à l’initiation du traitement étaientnormaux.

L’anagrélide ne doit être utilisé que si le bénéfice attendu dutraitement est supérieur aux risques encourus.

Des cas d’hypertension pulmonaire ont été rapportés chez des patientstraités par l’anagrélide. Les patients doivent être évalués pourdétecter des signes et symptômes de maladie cardio-pulmonaire sous-jacenteavant l’instauration du traitement par l’anagrélide et pendant letraitement.

Des données très limitées sont disponibles sur l’utilisation del’anagrélide dans la population pédiatrique ; l’anagrélide doit doncêtre employé avec précaution chez cette catégorie de patients (voirrubriques 4,2, 4,8, 5.1 et 5.2).

Comme chez les patients adultes, une numération formule sanguine et uneévaluation des fonctions cardiaque, hépatique et rénale doivent êtreréalisées avant l’instauration du traitement et régulièrement pendant letraitement. La maladie peut progresser en myélofibrose ou leucémie aiguëmyéloïde. Bien que la fréquence de cette progression ne soit pas connue,l’évolution de la maladie est plus longue chez les enfants et ceux-ci peuventdonc avoir un risque accru de transformation maligne par rapport aux adultes.Chez les enfants, une surveillance doit être effectuée régulièrement pourdétecter une progression de la maladie, conformément aux pratiques cliniqueshabi­tuelles telles qu’examen clinique, évaluation des marqueurs pertinents dela maladie et biopsie de moelle osseuse.

Toutes les anomalies doivent être évaluées sans attendre et des mesuresappropriées doivent être prises, qui peuvent également inclure une réductionde la dose, l’interruption ou l’arrêt du traitement.

L’anagrélide est un inhibiteur de l’AMP cyclique phosphodiestérase III(PDE III). L’utilisation concomitante d’anagrélide avec d’autresinhibiteurs de la PDE III, tels que milrinone, amrinone, enoximone, olprinone etcilostazol, n’est pas recommandée.

L’utilisation concomitante d’anagrélide et d’acide acétylsalicyliquea été associée à des événements hémorragiques importants (voirrubrique 4.5).

ANAGRELIDE EG contient du lactose. Ce médicament contient du lactose. Lespatients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactaseou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23mg) de sodium par gélule,c.-à-d. qu’il est essentiellement sans sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des études pharmacocinétiques et/ou pharmacodynamiques limitées portantsur les interactions possibles entre l’anagrélide et d’autres médicamentsont été menées.

· Les études d’interactions in vivo chez l’homme ont démontré que ladigoxine et la warfarine n’affectent pas les propriétés pharmacocinéti­quesde l’anagrélide.

Inhibiteurs du CYP1A2

· L’anagrélide est principalement métabolisé par le CYP1A2. Il a étévérifié que le CYP1A2 est inhibé par plusieurs médicaments, dont fluvoxamineet énoxacine, et ces médicaments pourraient en théorie avoir un effetnégatif sur la clairance de l’anagrélide.

Inducteurs du CYP1A2

· Les inducteurs du CYP1A2 (tels que l’oméprazole) pourraient diminuerl’expo­sition à l’anagrélide en augmentant la formation de son principalmétabolite actif. Les conséquences sur le profil d’efficacité et desécurité de l’anagrélide ne sont pas établies. Par conséquent, unesurveillance clinique et biologique est recommandée chez les patients recevantun traitement concomitant par des inducteurs du CYP1A2. La dose d’anagrélidepeut être adaptée si nécessaire.

· L’anagrélide présente une activité inhibitrice limitée vis-à-vis duCYP1A2 et pourrait par conséquent posséder un potentiel théoriqued’in­teraction avec d’autres médicaments administrés conjointement etpartageant ce mécanisme de clairance (ex. : théophylline).

· L’anagrélide est un inhibiteur de la PDE III. Les effets demédicaments aux propriétés similaires, tels que les inotropes milrinone,éno­ximone, amrinone, olprinone et cilostazol, sont susceptibles d’êtreexacerbés par l’anagrélide.

· Les études d’interaction in vivo chez l’homme ont démontré quel’anagrélide n’affecte pas les propriétés pharmacocinétiques de ladigoxine ou de la warfarine.

· Aux doses recommandées dans le traitement de la thrombocytémi­eessentielle, l’anagrélide peut renforcer les effets d’autres médicamentsinhibant ou modifiant la fonction plaquettaire (ex. : acideacétylsa­licylique).

· Une étude d’interactions cliniques menée chez des volontaires sains amontré que la co-administration de doses répétées d’anagrélide 1 mg etd’acide acétylsalicylique 75 mg une fois par jour peut majorer les effetsantipla­quettaires de chaque substance active par rapport à l’administrati­ond’acide acétylsalicylique seul. Chez certains patients atteints dethrombocytémie essentielle et recevant un traitement concomitant par l’acidesalicylique et l’anagrélide, des hémorragies importantes se sont produites.Par conséquent, les risques potentiels de l’utilisation concomitanted’a­nagrélide et d’acide acétylsalicylique doivent être évalués avantd’entamer le traitement, en particulier chez les patients ayant un profil derisque hémorragique élevé.

· L’anagrélide est susceptible d’occasionner des troubles intestinauxchez certains patients et de compromettre l’absorption des contraceptifshor­monaux par voie orale.

· La prise de nourriture retarde l’absorption de l’anagrélide maisn’altère pas de manière significative l’exposition systémique.

· Les effets de la prise de nourriture sur la biodisponibilité ne sont pasconsidérés cliniquement pertinents pour l’utilisation del’anagrélide.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficacependant le traitement.

Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernantl’u­tilisation de l’anagrélide chez la femme enceinte. Les étudeseffectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur lareproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pasconnu. Par conséquent, l’anagrélide n’est pas recommandé pendant lagrossesse.

Si l’anagrélide est employé pendant la grossesse ou si la patiente tombeenceinte pendant l’utilisation de ce médicament, celle-ci doit êtreinformée du risque potentiel pour le fœtus.

On ne sait pas si l’anagrélide/ses métabolites sont excrétés dans lelait maternel. Les données disponibles chez l’animal ont mis en évidencel’excrétion de l’anagrélide/des métabolites dans le lait. Un risque pourles nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L’allaitement doit êtreinterrompu au cours du traitement avec l’anagrélide.

Il n’existe pas de données concernant les effets de l’anagrélide sur lafertilité humaine. Chez le rat mâle, il n’a pas été observé d’effet surla fertilité ou les performances de reproduction avec l’anagrélide. Chez larate, l’anagrélide a induit des anomalies de l’implantation aux dosessupérieures aux doses thérapeutiques (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Durant la phase de développement clinique, des vertiges ont étéfréquemment rapportés. Il est conseillé aux patients de ne pas conduire ouutiliser des machines pendant le traitement par l’anagrélide si des vertigesappara­issent.

4.8. Effets indésirables

La tolérance de l’anagrélide a été examinée dans le cadre de4 études cliniques en ouvert. Dans 3 de ces études, la tolérance a étéévaluée sur 942 patients ayant reçu de l’anagrélide à une dose moyenned’environ 2 mg/jour. Dans ces études, 22 patients ont reçu del’anagrélide pendant une période allant jusqu’à 4 ans.

Dans l’étude plus récente, la tolérance a été évaluée sur3 660 patients ayant reçu de l’anagrélide à une dose moyenne d’environ2 mg/jour. Dans cette étude, 34 patients ont reçu de l’anagrélide pendantune période allant jusqu’à 5 ans.

Les effets indésirables associés à l’anagrélide les plus fréquents ontété les maux de tête, rencontrés chez environ 14 % des patients, lespalpitations, chez environ 9 %, la rétention aqueuse et les nausées, chezenviron 6 %, et les diarrhées chez 5 %. Ces effets médicamenteuxin­désirables sont attendus, compte tenu de la pharmacologie de l’anagrélide(in­hibition de la PDE III). L’adaptation progressive de la posologie peutaider à diminuer ces effets (voir rubrique 4.2).

Les données concernant les effets indésirables issues des étudescliniques, des études de sécurité après l’autorisation de mise sur lemarché et des notifications spontanées sont présentées dans le tableauci-dessous. Au sein de chaque classe de systèmes d’organes, les effetsindésirables sont présentés selon la convention suivante : très fréquent(≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000,< 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1,000) ; très rare (< 1/10 000),fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirablessont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Quarante-huit patients âgés de 6 à 17 ans (19 enfants et29 adolescents) ont reçu l’anagrélide pendant une durée allant jusqu’à6,5 ans au cours d’études cliniques ou dans le cadre d’un registre de lamaladie (voir rubrique 5.1).

La majorité des événements indésirables observés étaient desévénements répertoriés dans le RCP. Cependant, les données de sécuritésont limitées et ne permettent pas d’effectuer une comparaison significativeentre les patients adultes et pédiatriques (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des rapports de cas de surdosage intentionnel d’anagrélide ont étéreçus après la mise sur le marché. Les symptômes signalés incluaient unetachycardie sinusale et des vomissements. Les symptômes ont disparu avec untraitement conservateur.

Il a été démontré que l’administration d’anagrélide, à des dosessupérieures à celles recommandées, entraîne des baisses de la pressionsanguine avec survenue occasionnelle d’une hypotension. Une dose unique de5 mg d’anagrélide peut entraîner une baisse de la pression sanguinegénéra­lement accompagnée de vertiges.

Aucun antidote spécifique de l’anagrélide n’a été identifié. En casde surdosage, une surveillance clinique étroite du patient est nécessaire ;ceci comprend la surveillance du nombre de plaquettes en raison du risque dethrombocytopénie. La dose doit être diminuée ou l’administrati­oninterrompue, selon le cas, jusqu’au retour du nombre de plaquettes dans leslimites de la normale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres antinéoplasiques, code ATC :L01XX35.

Le mécanisme précis par lequel l’anagrélide réduit le nombre deplaquettes dans le sang n’est pas connu. Dans les études sur culturecellulaire, l’anagrélide a supprimé l’expression des facteurs detranscription incluant GATA-1 et FOG-1 nécessaires à lamégacaryocy­topoïèse, avec pour résultat une diminution de la production deplaquettes.

Les études in vitro de la mégacaryocytopoïèse chez l’homme ont établique l’action inhibitrice de l’anagrélide sur la formation des plaquetteschez l’homme s’opère par retardement de la maturation des mégacaryocyteset par réduction de leur taille et de leur ploïdie. Des actions in vivosimilaires ont été observées sur des échantillons de biopsie de moelleosseuse de patients traités.

L’anagrélide est un inhibiteur de l’AMP cycliquephospho­diestérase II­I.

La tolérance et l’efficacité de l’anagrélide en tant qu’agent deréduction du nombre de plaquettes ont été évaluées dans quatre essaiscliniques en ouvert et non contrôlés (études 700–012, 700–014, 700–999et 13970–301) portant sur plus de 4 000 patients atteints de néoplasiesmyé­loproliférati­ves (NMP). Chez les patients porteurs atteints dethrombocytémie essentielle, une réponse complète a été définie comme unebaisse de la numération plaquettaire jusqu’à une valeur ≤ 600 × 109/Lou une réduction ≥ 50 % par rapport à la valeur initiale avec maintien dela réduction pendant au moins 4 semaines. Dans les études 700–012,700–014, 700–999, ainsi que dans l’étude 13970–301, le délai deréponse complète a varié de 4 à 12 semaines. Le bénéfice clinique entermes de symptômes thrombo-hémorragiques n’a pas été démontré de façonconvaincante.

L’effet de deux paliers de dose d’anagrélide (doses uniques derespectivement 0,5 mg et 2,5 mg) sur la fréquence cardiaque et l’intervalleQTc a été évalué dans une étude croisée randomisée en double aveugle,contrôlée contre placebo et comparateur actif, menée chez des hommes etfemmes volontaires sains.

Une augmentation dose-dépendante de la fréquence cardiaque a étéobservée au cours des 12 premières heures, l’augmentation maximalesurvenant à peu près au moment des pics de concentration. La variationmaximale de la fréquence cardiaque moyenne a été observée 2 heurespost-dose et était de +7,8 battements par minute (bpm) avec la dose de 0,5 mget de +29,1 bpm avec la dose de 2,5 mg.

Un allongement transitoire de l’intervalle QTc moyen a été observé avecles deux doses pendant les périodes d’augmentation de la fréquence cardiaque; la variation maximale de l’intervalle QTcF (correction de Fridericia) moyena été de +5,0 ms à 2 heures post-dose pour la dose de 0,5 mg et de+10,0 ms à 1 heure post-dose pour la dose de 2,5 mg.

Dans une étude clinique en ouvert menée chez 8 enfants et 10 adolescents(in­cluant des patients naïfs de traitement par l’anagrélide ou qui avaientreçu l’anagrélide pendant une durée allant jusqu’à 5 ans avantl’étude), la numération plaquettaire médiane a diminué à un niveau demaitrise du taux de plaquettes après 12 semaines de traitement. La dosequotidienne moyenne avait tendance à être plus élevée chez lesadolescents.

Dans une étude de registre pédiatrique, le traitement par l’anagrélide ainduit une diminution du taux de plaquettes médian par rapport à la valeur aumoment du diagnostic, qui a été maintenue pendant une durée allant jusqu’à18 mois chez 14 patients pédiatriques (4 enfants, 10 adolescents)pré­sentant une thrombocytémie essentielle. Dans des études en ouvertantérieures, des diminutions du taux de plaquettes médian ont été observéeschez 7 enfants et 9 adolescents traités pendant une durée allant de 3 moisà 6,5 ans.

La dose quotidienne totale moyenne d’anagrélide était très variable danstoutes les études menées chez des patients pédiatriques atteints de TE, maisglobalement, les données semblent indiquer que chez les adolescents, laposologie initiale et d’entretien pourrait être la même que chez lesadultes, et qu’une dose initiale plus faible de 0,5 mg/jour serait plusappropriée chez les enfants âgés de plus de 6 ans (voir rubriques 4.2, 4.4,4.8 et 5.2). Chez tous les patients pédiatriques, la dose quotidienne doitêtre adaptée avec précaution au cas par cas pour chaque patient.

Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles» a été délivrée pour le médicament de référence contenant del’anagrélide.

Cela signifie qu’en raison de la rareté de cette maladie il n’a pasété possible d’obtenir des informations complètes concernant cemédicament.

L’Agence européenne des médicaments réévaluera chaque année toutenouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCPsera mis à jour, en accord avec le RCP du médicament de référence.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Suite à l’administration par voie orale d’anagrélide chez l’homme, aumoins 70 % sont absorbés par les voies gastro-intestinales. Chez les patientsà jeun, les concentrations plasmatiques maximales interviennent environ1 heure après l’administration. Des données pharmacocinétiques obtenueschez des sujets sains ont établi que les aliments diminuent d’environ 14 %la Cmax de l’anagrélide, mais augmentent l’ASC (aire sous la courbe) de20 %. Les aliments diminuent également la Cmax du métabolite actif, le3-hydroxy-anagrélide, d’environ 29 %, mais n’ont pas eu d’effetsur l’ASC.

L’anagrélide est principalement métabolisé par le CYP1A2 pour former le3-hydroxy-anagrélide, qui est à son tour métabolisé par le CYP1A2 enmétabolite inactif, la 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydroquinazoline.

La demi-vie plasmatique de l’anagrélide est courte, environ 1,3 heure, etcomme attendu étant donné sa demi-vie, aucune accumulation d’anagréliden’a été mise en évidence dans le plasma. Moins de 1 % est récupéré dansles urines sous forme d’anagrélide inchangé. En moyenne, la quantité de2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydroquinazoline retrouvée dans les urinesreprésente environ 18 à 35 % de la dose administrée.

En outre, ces résultats ne montrent aucune auto-induction de la clairance del’anagrélide.

Une proportionnalité à la dose a été observée pour des doses allant de0,5 mg à 2 mg.

Les données pharmacocinétiques recueillies auprès d’enfants etd’adolescents (âgés de 7 à 16 ans) atteints de thrombocytémi­eessentielle recevant l’anagrélide à jeun indiquent que l’expositionnor­malisée en fonction de la dose, la Cmax et l’ASC de l’anagrélideavaient tendance à être plus élevées chez les enfants et adolescents quechez les adultes. L’exposition au métabolite actif normalisée en fonction dela dose tendait également à être plus élevée.

Les données pharmacocinétiques de patients âgés à jeun (âgés de 65 à75 ans) atteints de thrombocytémie essentielle comparées aux paramètresphar­macocinétiques à jeun de patients adultes (âgés de 22 à 50 ans)indiquent que la Cmax et l’ASC de l’anagrélide sont plus élevées derespectivement 36 % et 61 % chez les sujets âgés, mais que la Cmax etl’ASC du métabolite actif, le 3-hydroxy anagrélide, sont moins élevées derespectivement 42 % et 37 %. Ces différences sont probablement dues aumétabolisme pré-systémique plus faible de l’anagrélide en 3-hydroxyanagrélide chez les sujets âgés.

5.3. Données de sécurité préclinique

Après administrations orales répétées d’anagrélide chez le chien, unehémorragie sous-endocardique et une nécrose myocardique focale ont étéobservées aux doses ≥ 1 mg/kg/jour chez les mâles et les femelles, lesmâles étant plus sensibles. La dose sans effet observé (NOEL) chez le chienmâle (0,3 mg/kg/jour) correspond à 0,1, 0,1 et 1,6 fois l’ASC chezl’homme de l’anagrélide et des métabolites BCH24426 et RL603respectivement à la dose de 2 mg/jour.

Fertilité

Chez le rat mâle, l’anagrélide administré par voie orale à des dosesallant jusqu’à 240 mg/kg/jour (> 1 000 fois la dose de 2 mg/jour surla base de la surface corporelle) n’a pas eu d’effet sur la fertilité etles performances de reproduction. Chez la rate, des augmentations des pertespré- et post-implantatoires et une diminution du nombre moyen d’embryonsvivants ont été observées à la dose de 30 mg/kg/jour. La NOEL(10 mg/kg/jour) pour cet effet était respectivement 143, 12 et 11 foissupérieure à l’ASC de l’anagrélide et des métabolites BCH24426 et RL603chez l’homme après administration d’une dose de 2 mg/jourd’ana­grélide.

Études du développement embryonnaire et fœtal

Les doses d’anagrélide toxiques pour la mère chez le rat et le lapin ontété associées à une augmentation de la résorption embryonnaire et de lamortalité fœtale.

Dans une étude du développement pré- et postnatal chez la rate,l’anagrélide administré par voie orale à des doses ≥ 10 mg/kg a induitune augmentation non délétère de la durée de la gestation. À la NOEL(3 mg/kg/jour), les ASC de l’anagrélide et des métabolites BCH24426 etRL603 étaient 14, 2 et 2 fois supérieures à l’ASC chez l’homme aprèsadministration orale d’une dose de 2 mg/jour d’anagrélide.

L’anagrélide aux doses ≥ 60 mg/kg a prolongé la mise bas chez lesmères et augmenté la mortalité des fœtus. À la NOEL (30 mg/kg/jour), lesASC de l’anagrélide et des métabolites BCH24426 et RL603 étaientrespec­tivement 425, 31 et 13 fois supérieures à l’ASC chez l’hommeaprès administration d’une dose orale de 2 mg/jour d’anagrélide.

Les études du potentiel génotoxique de l’anagrélide n’ont identifiéaucun effet mutagène ou clastogène.

Dans une étude de cancérogénicité conduite sur deux ans chez le rat, desobservations non néoplasiques et néoplasiques associées ou attribuées à uneffet pharmacologique exagéré ont été faites. Parmi celles-ci, une incidenceaccrue de phéochromocytomes surrénaux a été observée, en comparaison auxanimaux témoins, chez les mâles ayant reçu toutes les doses, (≥3 mg/kg/jour) et chez les femelles recevant 10 mg/kg/jour et plus. La dose laplus faible chez les mâles (3 mg/kg/jour) équivaut à 37 fois l’expositionsys­témique (ASC) chez l’homme après une dose de 1 mg administrée deux foispar jour. Des adénocarcinomes utérins, d’étiologie épigénétique,pou­rraient être liés à une induction enzymatique de la famille CYP1. Ils ontété observés chez les femelles recevant 30 mg/kg/jour, ce qui équivaut à572 fois l’exposition systémique (ASC) chez l’homme après une dose de1 mg deux fois par jour.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté

Croscarmellose sodique

Povidone (K29/32)

Lactose

Cellulose microcristalline (E460)

Stéarate de magnésium

Gélatine

Dioxyde de titane (E171)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière et del’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) avec fermeturesécurité-enfant en polypropylène (PP) et dessicant contenant 42 ou100 gélules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 300 5 6 : flacon(s) polyéthylène haute densité (PEHD) avecfermeture de sécurité de 42 gélules

· 34009 301 300 6 3 : flacon(s) polyéthylène haute densité (PEHD) avecfermeture de sécurité de 100 gélules

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle,réservée aux spécialistes en oncologie, en hématologie ou en médecineinterne.

Renouvellement non restreint.

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