ANASTROZOLE ARROW 1 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ANASTROZOLE ARROW 1 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Anastrozole..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......1 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : lactose.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimépelliculé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé, rond et blanc.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ANASTROZOLE ARROW 1 mg, comprimé pelliculé est indiqué dans le :

· traitement du cancer du sein avancé à récepteurs hormonaux positifschez la femme ménopausée ;

· traitement adjuvant du cancer du sein invasif à récepteurs hormonauxpositifs à un stade précoce chez la femme ménopausée ;

· traitement adjuvant du cancer du sein invasif à récepteurs hormonauxpositifs à un stade précoce chez la femme ménopausée ayant reçu untraitement adjuvant par le tamoxifène pendant 2 à 3 ans.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie recommandée d’ANASTROZOLE ARROW chez les adultes, y comprisle sujet âgé, est d’un comprimé de 1 mg une fois par jour.

Dans le cancer du sein invasif à récepteurs hormonaux positifs au stadeprécoce chez les femmes ménopausées, la durée recommandée du traitementhormonal adjuvant est de 5 ans.

Population pédiatrique

ANASTROZOLE ARROW 1 mg, comprimé pelliculé n’est pas recommandé pourune utilisation chez les enfants et les adolescents en raison de données detolérance et d’efficacité insuffisantes (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Insuffisance rénale

Aucune modification posologique n’est recommandée chez les patientesprésentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patientesprésentant une insuffisance rénale sévère, l’administrati­ond’ANASTROZO­LE ARROW 1 mg, comprimé pelliculé devra s’effectuer avecprécaution (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune modification posologique n’est recommandée chez les patientesprésentant une affection hépatique légère. Une précaution est recommandéechez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère(voir rubrique 4.4).

ANASTROZOLE ARROW 1 mg, comprimé pelliculé doit être pris parvoie orale.

4.3. Contre-indications

ANASTROZOLE ARROW 1 mg, comprimé pelliculé est contre-indiqué chez :

· les femmes enceintes ou allaitantes ;

· les patientes ayant une hypersensibilité à l’anastrozole ou à l'undes excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Généralités

ANASTROZOLE ARROW 1 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être utilisé chezles femmes pré-ménopausées. La ménopause doit être biologiquemen­tconfirmée (taux d’hormone lutéinisante [LH], taux d’hormonefolliculo-stimulante [FSH] et/ou taux d’estradiol) chez toute patiente en casde doute sur son statut ménopausique. Il n’existe pas de données supportantl’u­tilisation de l’anastrozole en association aux analogues de la LHRH.

L’administration concomitante d’ANASTROZOLE ARROW 1 mg, comprimépelliculé avec le tamoxifène ou des traitements contenant des estrogènes doitêtre évitée car elle est susceptible de diminuer son action pharmacologiqu­e(voir rubriques 4.5 et 5.1).

Effet sur la densité minérale osseuse

L’anastrozole abaissant les taux des estrogènes circulants, il peutentraîner une diminution de la densité minérale osseuse avec commeconséquence possible un risque accru de fracture (voir rubrique 4.8).

Chez les femmes ostéoporotiques ou à risque d’ostéoporose, la densitéminérale osseuse doit être rigoureusement évaluée au début du traitement etensuite à intervalles réguliers. Un traitement ou une prévention appropriésde l’ostéoporose doivent être instaurés et surveillés attentivement­.L’utilisation de traitements spécifiques tels que des bisphosphonates peutarrêter la perte minérale osseuse due à ANASTROZOLE ARROW 1 mg, comprimépelliculé chez la femme ménopausée et peut être envisagée (voirrubrique 4.8).

Insuffisance hépatique

L’anastrozole n’a pas été évalué chez des patientes ayant un cancerdu sein et présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.L’exposition à l’anastrozole peut être augmentée chez les sujetsprésentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2) ; l’administrati­ond’ANASTROZO­LE ARROW 1 mg, comprimé pelliculé chez les patientes présentantune insuffisance hépatique modérée et sévère doit être effectuée avecprécaution (voir rubrique 4.2). Le traitement doit être basé sur uneévaluation du rapport bénéfice risque pour chaque patienteindivi­duellement.

Insuffisance rénale

L’anastrozole n’a pas été évalué chez des patientes ayant un cancerdu sein et présentant une insuffisance rénale sévère. L’exposition àl’anastrozole chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévèren’est pas augmentée (taux de filtration glomérulaire < 30 ml/min, voirrubrique 5.2) ; chez les patientes présentant une insuffisance rénalesévère, l’administration d’ANASTROZOLE ARROW 1 mg, comprimé pelliculédoit être effectuée avec précaution (voir rubrique 4.2).

L’anastrozole n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescentscar sa sécurité d’emploi et son efficacité n’ont pas été établies dansce groupe de patients (voir rubrique 5.1).

L’anastrozole ne doit pas être administré en association à un traitementpar hormone de croissance chez les garçons présentant un déficit en hormonede croissance. Dans l’étude clinique pivot, l’efficacité et la sécuritéd’emploi n’ont pas été démontrées (voir rubrique 5.1).

L’anastrozole réduisant les taux d’estradiol, ANASTROZOLE ARROW 1 mg,comprimé pelliculé ne doit pas être administré en association à untraitement par hormone de croissance chez les filles présentant un déficit enhormone de croissance. Aucune donnée de sécurité d’emploi à long termechez l’enfant et l’adolescent n’est disponible.

Liées aux excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimépelliculé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

In vitro l’anastrozole inhibe les cytochromes CYP1A2, 2C8/9 et 3A4. Lesétudes cliniques avec l’antipyrine et la warfarine ont montré quel’anastrozole à la dose de 1 mg n’inhibait pas de façon significative lemétabolisme de l’antipyrine et de la warfarine (R et S), indiquant qu’ilest peu probable que l’administration d’anastrozole avec d’autresmédicaments entraîne des interactions médicamenteuses cliniquementsig­nificatives ayant pour origine les cytochromes CYP.

Les enzymes responsables du métabolisme de l’anastrozole n’ont pas étéidentifiées. La cimétidine, un inhibiteur faible et non spécifique descytochromes CYP, n’a pas modifié les concentrations plasmatiquesd’a­nastrozole. L’effet des inhibiteurs puissants du cytochrome CYP estinconnu.

Une revue de la base de données de tolérance issues des études cliniquesn’a pas révélé d’interaction cliniquement significative chez lespatientes sous anastrozole recevant également d’autres médicamentsfré­quemment prescrits. Il n’y a pas d’interaction cliniquementsig­nificative avec les bisphosphonates (voir rubrique 5.1).

L’administration concomitante d’ANASTROZOLE ARROW 1 mg, comprimépelliculé avec le tamoxifène ou des traitements contenant des estrogènes doitêtre évitée car elle est susceptible de diminuer son action pharmacologiqu­e(voir rubriques 4.4 et 5.1).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe aucune donnée sur l’utilisation de l’anastrozole chez lesfemmes enceintes. Les études chez l’animal ont montré une toxicité dereproduction (voir rubrique 5.3). ANASTROZOLE ARROW 1 mg, comprimé pelliculéest contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Il n’existe aucune donnée sur l’utilisation de l’anastrozole pendantl’alla­itement. ANASTROZOLE ARROW 1 mg, comprimé pelliculé estcontre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

Fécondité

Les effets de l’anastrozole sur la fécondité dans l’espèce humainen’ont pas été étudiés. Les études chez l’animal ont montré unetoxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

ANASTROZOLE ARROW 1 mg, comprimé pelliculé n’a aucun effet ou qu’uneffet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliserdes machines. Toutefois, il a été signalé des cas d'asthénie et desomnolence associés à l'utilisation d'anastrozole. La prudence est doncrecommandée lors de la conduite d’automobiles ou de l’utilisation demachines tant que ce type de symptômes persiste.

4.8. Effets indésirables

Le tableau suivant présente les effets indésirables issus des étudescliniques, des études post-commercialisation ou des déclarations spontanées.Sauf si spécifié, les groupes de fréquence ont été calculés à partir dunombre d’événements indésirables rapportés dans une large étude de phaseIII, conduite chez 9366 patientes ménopausées présentant un cancer du seinopérable ayant reçu un traitement adjuvant pendant 5 ans (étude ATAC :Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combinaison study).

Les effets indésirables listés ci-dessous sont classés par fréquence etpar classe de systèmes d’organes (SOC). Les groupes de fréquence sontdéfinis selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent(≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1 000), et très rare (< 1/10 000).

Les effets indésirables les plus fréquents étaient céphalées, boufféesde chaleur, nausées, éruptions cutanées, arthralgies, raideurs articulaires,ar­thrite et asthénie.

Tableau 1 : Effets indésirables par Classe de Systèmes d’Organes etfréquence

* Des évènements du type syndrome du canal carpien ont été rapportés enplus grand nombre chez des patientes traitées par anastrozole dans les essaiscliniques que parmi celles recevant un traitement par le tamoxifène. Cependant,la majorité de ces évènements sont survenus chez des patientes ayant desfacteurs de risque identifiables pour l’apparition de ces évènements.

Aucun cas de vascularite cutanée ou de purpura d’Henoch-Schönleinn’ayant été observé dans l’étude ATAC, la fréquence de ces évènementspeut donc être considérée comme « rare » (≥ 0.01 % et < 0.1 %) surla base de l’estimation la moins favorable.

Des saignements vaginaux ont été rapportés fréquemment, principalementchez les patientes ayant un cancer du sein avancé, au cours des toutespremières semaines suivant le relais du traitement hormonal existant paranastrozole. En cas de persistance des saignements, il convient d’envisagerdes explorations complémentaires.

Le tableau ci-dessous présente la fréquence des évènements indésirablespré-spécifiés dans l’étude ATAC après un suivi médian de 68 mois,indépen­damment de la causalité au traitement, observés chez les patientesrecevant le traitement de l’étude et jusqu’à 14 jours après l’arrêtdu traitement de l’étude.

Tableau 2 : Evénements indésirables pré-spécifiés dansl’étude ATAC

Après un suivi médian de 68 mois, les taux de fractures observés ontété respectivement de 22 pour 1 000 patientes-années et 15 pour1 000 pa­tientes-années dans les groupes anastrozole et tamoxifène.

Le taux de fractures observé sous anastrozole est similaire à celuirapporté dans les populations de femmes ménopausées d’âges correspondants­.L’incidence de l’ostéoporose était de 10,5% chez les patientes traitéespar anastrozole, et de 7,3 % chez les patientes traitées par letamoxifène.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L’expérience clinique liée à un surdosage accidentel est limitée. Dansles études chez l’animal, l’anastrozole a démontré une faible toxicitéaiguë. Les essais cliniques ont été conduits avec différents dosagesd’anas­trozole jusqu'à une dose maximale de 60 mg en administration unique àdes volontaires sains de sexe masculin et jusqu’à une dose journalièremaximale de 10 mg administrée à des femmes ménopausées atteintes d’uncancer du sein à un stade avancé; ces doses ont été bien tolérées. Aucunedose unique d’anastrozole entraînant des symptômes engageant le pronosticvital n’a été identifiée. Il n’existe pas d'antidote spécifique en casde surdosage et le traitement doit être symptomatique.

La conduite à adopter face à un surdosage doit tenir compte del’éventualité de l’ingestion simultanée de plusieurs produits. Si lapatiente est consciente, des vomissements peuvent être provoqués. La dialysepeut s’avérer utile, l’anastrozole n’étant pas fortement lié auxprotéines. Les mesures habituelles de prise en charge, incluant la surveillancedes fonctions vitales et la surveillance attentive de la patiente sontindiquées.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : inhibiteurs enzymatiques, code ATC :L02BG03

L'anastrozole est un puissant et hautement sélectif inhibiteur nonstéroïdien de l'aromatase. Chez la femme ménopausée, l'estradiol résulteprinci­palement de la conversion, dans les tissus périphériques, del’androstènedione en estrone via le complexe enzymatique de l'aromatase.L'es­trone est ensuite convertie en estradiol.

Il a été démontré qu’une réduction du taux d'estradiol circulant avaitun effet bénéfique chez la femme atteinte d'un cancer du sein. Chez la femmeménopausée, l’anastrozole, à raison d’une dose quotidienne de 1 mg, asupprimé de plus de 80 % la production de l’estradiol mesuré par uneméthode de dosage hautement sensible.

L’anastrozole est dénué de toute activité progestative, androgénique ouestrogénique.

Des doses journalières d’anastrozole jusqu'à 10 mg par jour n'ont euaucun effet sur la sécrétion de cortisol ou d'aldostérone, mesurée avant ouaprès test standard de stimulation à l’hormone adréno-cortico-tropique(ACTH). Une supplémentation en corticoïde n’est donc pas nécessaire.

Cancer du sein à un stade avancé

Traitement de première ligne du cancer du sein à un stade avancé chez desfemmes ménopausées

Deux études cliniques en double aveugle et contrôlées de schéma similaire(étude 1033IL/0030 et étude 1033IL/0027) ont été menées afin de comparerl’effi­cacité de l’anastrozole à celle du tamoxifène en première ligne detraitement chez les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du seinlocalement avancé ou métastatique à récepteurs hormonaux positifs ouinconnus. Au total, 1021 patientes ont été randomisées pour recevoir 1 mgd’anastrozole une fois par jour ou 20 mg de tamoxifène une fois par jour.Les critères principaux des deux essais étaient le temps jusqu’àprogression tumorale, le taux de réponse objective tumorale et latolérance.

Pour les critères principaux, l’étude 1033IL/0030 a montré un avantagestatis­tiquement significatif pour l’anastrozole comparativement au tamoxifèneen termes de temps jusqu’à progression tumorale (Hazard ratio (HR) 1.42 ;Intervalle de confiance (IC) à 95 % (1.11 ; 1.82), temps médian jusqu’àprogression de 11.1 et 5.6 mois pour l’anastrozole et le tamoxifèneres­pectivement, p=0.006) ; les taux de réponse objective tumorale étaientsimilaires pour l’anastrozole et le tamoxifène. Dans l’étude 1033IL/0027,les taux de réponse objective tumorale et les temps jusqu’à progressiontumorale ont été similaires pour l’anastrozole et le tamoxifène. Lesrésultats sur les critères secondaires ont conforté les résultats sur lescritères principaux d’efficacité. Le nombre de décès survenus dansl’ensemble des groupes de traitement des deux essais était trop faible pourpermettre des conclusions quant à une différence sur la survie globale.

Traitement de deuxième ligne du cancer du sein à un stade avancé chez desfemmes ménopausées

L’anastrozole a été étudié dans deux essais cliniques contrôlés(étude 0004 et étude 0005) chez des femmes ménopausées atteintes de cancerdu sein à un stade avancé ayant progressé à la suite d’un traitement parle tamoxifène pour le cancer du sein à un stade avancé ou précoce. Au total,764 patientes ont été randomisées pour recevoir une dose quotidienne uniquede 1 mg ou de 10 mg d’anastrozole ou 40 mg d’acétate de mégestrolquatre fois par jour. Les principaux critères d’efficacité étaient le tempsjusqu’à progression et le taux de réponse objective. Le taux de maladiestable prolongée (plus de 24 semaines), le taux de progression et la survieont également été calculés. Dans les deux études, il n’y a eu aucunedifférence significative entre les bras de traitement quels que soient lesparamètres d’efficacité.

Traitement adjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce chez lespatientes possédant des récepteurs hormonaux positifs

Dans une large étude de phase III réalisée chez 9 366 patientes­ménopausées présentant un cancer du sein opérable et traitées pendant5 ans (voir ci-dessous), l’anastrozole s’est montré statistiquemen­tsupérieur au tamoxifène en termes de survie sans maladie. Un bénéfice encoreplus important a été observé en termes de survie sans maladie en faveur del’anastrozole versus tamoxifène dans la population de patientes, possédantdes récepteurs hormonaux positifs, définie prospectivement.

a La survie sans maladie inclut toutes les récidives et est défini comme lapremière survenue d’une récidive locorégionale, d’un nouveau cancer dusein controlatéral, d’une récidive à distance ou le décès (toutes causesconfondues).

b La survie sans maladie à distance est définie comme la première survenued’une récidive à distance ou le décès (toutes causes confondues).

c Le temps jusqu’à récidive est défini comme la première survenued’une récidive locorégionale, d’un nouveau cancer du sein controlatéral,d’une récidive à distance ou le décès dû au cancer du sein.

d Le temps jusqu’à récidive à distance est défini comme la premièresurvenue d’une récidive à distance ou le décès dû au cancer du sein.

e Nombre de patientes (%) qui sont décédées.

L’association anastrozole et tamoxifène n’a démontré aucun bénéficeen termes d’efficacité en comparaison au tamoxifène chez l’ensemble despatientes comme dans la population possédant des récepteurs hormonauxpositifs. Ce bras de traitement a été arrêté lors de cette étude.

Avec une mise à jour des résultats à 10 ans de suivi médian, lacomparaison à long terme des effets du traitement d’anastrozole par rapportau tamoxifène sont en accord avec ceux des analyses précédentes.

Traitement adjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce chez despatientes possédant des récepteurs hormonaux positifs et ayant été traitéespar le tamoxifène en adjuvant

Dans une étude de phase III (Austrian Breast and Colorectal Cancer StudyGroup 8 – ABCSG 8) conduite chez 2 579 femmes ménopausées avec cancer dusein précoce à récepteurs hormonaux positifs ayant été traitées parchirurgie avec ou sans radiothérapie et sans chimiothérapie (voir ci-dessous),le passage sous anastrozole après 2 ans d’un traitement adjuvant partamoxifène était statistiquement supérieur pour la survie sans maladiecompara­tivement à celles poursuivant le traitement par tamoxifène, après unsuivi médian de 24 mois.

Deux autres études similaires (GABG/ARNO 95 et ITA), dont pour l’une lespatientes avaient été traitées par chirurgie et par chimiothérapie, ainsiqu’une analyse combinée des études ABCSG 8 et GABG/ARNO 95 ont confirméces résultats.

Dans ces 3 études, le profil de sécurité d’emploi de l’anastrozoleétait cohérent avec le profil de sécurité d’emploi connu, établi chez lafemme ménopausée atteinte d’un cancer du sein précoce à récepteurshormonaux positifs.

Densité Minérale Osseuse (DMO)

Dans l’étude de phase III/IV SABRE (Study of Anastrozole with theBisphosphonate Risedronate), 234 patientes ménopausées atteintes d’uncancer du sein précoce à récepteurs hormonaux positifs et éligibles autraitement par anastrozole 1 mg par jour ont été stratifiées dans desgroupes à risque faible, modéré et élevé en fonction de leur risqueexistant de fragilité fracturaire. Le paramètre principal d’efficacitéanalysé était la densité minérale osseuse du rachis lombaire déterminéepar DEXA scan. Toutes les patientes ont reçu un traitement par vitamine D etcalcium. Les patientes du groupe à faible risque ont reçu anastrozole seul(n=42), celles du groupe à risque modéré ont été randomisées pour recevoiranastrozole plus risédronate 35 mg une fois par semaine (n = 77) ouanastrozole plus un placebo (n = 77) et celles du groupe à risque élevé ontreçu anastrozole plus risédronate 35 mg une fois par semaine (n = 38). Lecritère principal était la modification de la densité minérale osseuse durachis lombaire à 12 mois par rapport à l’entrée dans l’étude.

L’analyse principale à 12 mois a montré que les patientes déjàexposées à un risque modéré à élevé de fragilité fracturaire n’avaientprésenté aucune diminution de leur densité minérale osseuse (mesurée aurachis lombaire par DEXA scan) lorsque traitées par anastrozole 1 mg/jour enassociation au risédronate 35 mg une fois par semaine. De plus, une diminutionnon statistiquement significative de la DMO a été observée dans le groupe àfaible risque traité par anastrozole 1 mg/jour seul. La modification de la DMOtotale de la hanche à 12 mois par rapport à l’inclusion dans l’étude(critère secondaire d’efficacité) a été en accord avec ces résultats.

Cette étude a apporté les preuves que l’administration de bisphosphonates­pourrait être envisagée dans la prise en charge d’une éventuelle perteminérale osseuse chez les femmes ménopausées atteintes de cancer du sein àun stade précoce éligibles à un traitement par anastrozole.

L’anastrozole n’est pas indiqué pour une utilisation chez les enfants etles adolescents. L’efficacité n’a pas été établie dans les populationspé­diatriques étudiées (voir ci-dessous). Le nombre d’enfants traitésétait trop limité pour permettre de tirer des conclusions fiables sur le plande la sécurité d’emploi. Aucune donnée sur les effets potentiels d’untraitement à long terme par anastrozole chez les enfants et les adolescentsn’est disponible (voir rubrique 5.3).

L’Agence Européenne des Médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études avec l’anastrozole dansun ou plusieurs sous-groupes d’enfants présentant une petite taille en raisond’un déficit en hormone de croissance, d’une testotoxicose, d’unegynécomastie ou d’un syndrome de McCune-Albright (voir rubrique 4.2).

Petite taille due à un déficit en hormone de croissance

Une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, a évalué52 garçons pubères (âgés de 11 à 16 ans inclus) présentant un déficiten hormone de croissance traités par 1 mg / jour d’anastrozole ou placebopendant 12 à 36 mois en association avec une hormone de croissance. Seuls14 sujets sous anastrozole ont terminé les 36 mois de traitement.

Aucune différence statistiquement significative n’a été observée parrapport au placebo sur les paramètres liés à la croissance (la taille adulteprédite, la taille, la taille SDS [score de déviation standard de la taille]et la vitesse de croissance). Les données sur la taille finale n’étaient pasdisponibles.

Bien que le nombre d’enfants traités soit trop limité pour permettre desconclusions fiables sur le plan de la sécurité d’emploi, une augmentation dutaux de fractures et une tendance à la diminution de la densité minéraleosseuse ont été observées chez les enfants traités par anastrozole, parrapport à ceux sous placebo.

Testotoxicose

Une étude multicentrique en ouvert, non comparative a évalué 14 enfantsde sexe masculin (âgés de 2 à 9 ans) présentant une puberté précocefamiliale limitée aux garçons, aussi appelée testotoxicose, traités parl’association anastrozole et bicalutamide. L’objectif principal de cetteétude consistait à évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi decette association pendant 12 mois. Sur les 14 patients inclus dans l’étude,13 ont terminé le traitement de 12 mois avec l’association (1 patient aété perdu de vue). Après 12 mois de traitement, aucune différencesig­nificative sur le taux de croissance n’a été observée en comparaison aux6 mois précédant l’inclusion dans l’étude.

Etudes portant sur la gynécomastie

L’essai 0006 était une étude randomisée, multicentrique en doubleaveugle, concernant 82 garçons pubères (âgés de 11 à 18 ans inclus)ayant une gynécomastie présente depuis au moins 12 mois recevant soitanastrozole 1 mg par jour soit un placebo pendant au moins 6 mois. Aucunedifférence significative n’a été observée entre le groupe traité paranastrozole 1 mg et le groupe placebo en termes de nombre de patients ayant uneréduction du volume total des seins supérieure ou égale à 50 % après6 mois de traitement.

L’essai 001 était une étude de pharmacocinétique ouverte à dosesrépétées d’anastrozole 1 mg/jour chez 36 garçons pubères présentantune gynécomastie depuis moins de 12 mois. Les objectifs secondaires étaientd’évaluer la proportion de patients présentant une réduction d’au moins50% du volume combiné des deux seins, calculée entre le premier jourd’inclusion et le sixième mois de traitement et de déterminer la toléranceet la sécurité d’emploi de ce traitement. Une diminution de 50 % ou plus duvolume total des seins a été observée chez 56% (20/36) des garçons après6 mois.

Etude dans le syndrome de McCune-Albright

L’essai 0046 était un essai exploratoire international, multicentrique,en ouvert chez 28 filles (âgées de 2 à 10 ans inclus) présentant unsyndrome de McCune-Albright (SMA) traitées par anastrozole. L’objectifprincipal était d’évaluer la tolérance et l’efficacité d’anastrozole1 mg / jour chez des patientes présentant un SMA. L’efficacité dutraitement de l’étude a été déterminée sur la base de la proportion depatientes satisfaisant à des critères prédéfinis ayant trait aux saignementsva­ginaux, à l’âge osseux et à la vitesse de la croissance.

Aucune modification statistiquement significative de la fréquence du nombrejours de saignements vaginaux n’a été observée sous traitement. Aucunemodification cliniquement significative du stade de Tanner, du volume ovarienmoyen ou du volume utérin moyen n’a été constatée. Aucune modificationsta­tistiquement significative du taux d’augmentation de l’âge osseux soustraitement comparativement à la période initiale n’a été observée. Letaux de croissance (en cm/année) a significativement diminué (p < 0,05) dumois 0 au mois 12 et pendant la seconde période de 6 mois (du mois 7 aumois 12) par rapport à sa valeur avant traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’absorption de l’anastrozole est rapide et les concentration­splasmatiques atteignent typiquement leur maximum dans les deux heures suivantl'admi­nistration (patiente à jeun). L’ingestion d’aliments entraîne unelégère diminution de la vitesse d’absorption sans influer cependant surl’ampleur de celle-ci. Cette légère modification du taux d’absorption nedevrait pas exercer un effet cliniquement significatif sur les concentration­splasmatiques à l’état d'équilibre au cours d’un traitement par descomprimés d’anastrozole à raison d’une prise par jour. Les concentration­splasmatiques en anastrozole atteignent le niveau d’équilibre au bout de7 prises quotidiennes dans environ 90 à 95 % des cas, et l’accumulationest de 3 à 4 fois.

Rien n’indique que les paramètres pharmacocinétiques caractérisantl'a­nastrozole soient fonction du temps ou de la dose.

La pharmacocinétique de l'anastrozole est indépendante de l'âge chez lafemme ménopausée.

La liaison de l’anastrozole aux protéines plasmatiques est de 40 %environ.

L’anastrozole est éliminé lentement avec une demi-vie d’élimination­plasmatique de 40 à 50 heures. L'anastrozole subit chez la femme ménopauséeun métabolisme intense, moins de 10 % de la dose étant excrétée dansl’urine sous forme inchangée dans les 72 heures suivant l'administration. Lemétabolisme de l'anastrozole s’effectue par N-désalkylation, hydroxylationet glucuronoconju­gaison. Les métabolites sont excrétés principalement dansl’urine. Le triazole, principal métabolite plasmatique, n'inhibe pasl'aromatase.

Insuffisance rénale ou hépatique

Après administration orale, la clairance apparente (CL/F) de l’anastrozoleétait approximativement 30 % plus basse chez les volontaires ayant unecirrhose hépatique stabilisée par rapport au groupe contrôle (Etude1033IL/0014). Cependant, les concentrations plasmatiques d’anastrozole chezles volontaires ayant une cirrhose hépatique étaient comprises dans lafourchette des concentrations observées chez les sujets sains dans les autresessais. Les concentrations plasmatiques d’anastrozole observées dans lesessais cliniques d’efficacité à long terme chez des patientes avec uneinsuffisance hépatique étaient dans la fourchette des concentration­splasmatiques d’anastrozole observées chez des patientes sans insuffisancehé­patique.

Après administration orale, la clairance apparente (CL/F) de l’anastrozolen’é­tait pas modifiée chez les volontaires ayant une insuffisance rénalesévère (taux de filtration glomérulaire < 30 ml/min) dans l’étude1033IL/0018, en accord avec le fait que l’anastrozole est majoritairemen­téliminé par métabolisation. Les concentrations plasmatiques d’anastrozole­observées dans les essais cliniques d’efficacité à long terme chez despatientes avec une insuffisance rénale étaient dans la fourchette desconcentrations plasmatiques d’anastrozole observées chez des patientes sansinsuffisance rénale. Chez les patientes présentant une insuffisance rénalesévère, l’administration d’anastrozole devra s’effectuer avecprécaution (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Chez les garçons (10–17 ans) présentant une gynécomastie pubère,l’anas­trozole était rapidement absorbé, largement distribué et étaitéliminé lentement avec une demi-vie d’environ 2 jours. La clairance del’anastrozole est plus basse chez les filles (3–10 ans) que chez lesgarçons plus âgés et l’exposition plus élevée. Chez les filles,l’anas­trozole présente une distribution importante et uneélimination len­te.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques ne révèlent pas de risque particulier pourl’homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie desécurité, toxicité en administration répétée, génotoxicité, potentielcarci­nogène, et toxicité sur la reproduction dans la population indiquée.

Toxicité aiguë

Dans les études chez l’animal, la toxicité n’a été observée qu’àdes doses élevées. Chez les rongeurs, lors d’études de toxicité aiguë, ladose létale médiane d’anastrozole était supérieure à 100 mg/kg/jour, parvoie orale, et à 50 mg/kg/jour par voie intra-péritonéale. Dans une étudede la toxicité orale aiguë chez le chien, la dose létale médiane étaitsupérieure à 45 mg/kg/jour.

Toxicité chronique

Dans les études chez l’animal, des effets indésirables n’ont étéobservés qu’à des doses élevées. Les études de toxicité paradministration réitérée ont été réalisées chez le rat et le chien. Aucours des études de toxicité, il n’a pas été établi de dose sans effetpour l’anastrozole, mais les effets qui ont été observés aux doses faibles(1 mg/kg­/jour) et moyennes (chien : 3 mg/kg/jour; rat : 5 mg/kg/jour)é­taient liés soit aux propriétés pharmacologiques, soit aux propriétésd’in­duction enzymatique de l’anastrozole, et n’étaient pas accompagnésde modification toxique ou dégénérative significative.

Mutagénicité

Les études de toxicologie génétique montrent que l’anastrozole n’estni mutagène ni clastogène.

Etude toxicologique de la reproduction

Dans une étude portant sur la fertilité, des rats mâles sevrés ont reçupendant 10 semaines par voie orale 50 ou 400 mg/l d’anastrozole dans leureau d’alimentation. Les concentrations plasmatiques moyennes mesuréesétaient respectivement de 44,4 (+/- 14,7) ng/ml et de 165 (+/- 90) ng/ml. Lesindicateurs d’accouplement étaient affectés négativement dans les deuxgroupes de traitement, une diminution de la fertilité était observéeuniquement à la dose de 400 mg/l.

Cette diminution était passagère car après une période de récupérationde 9 semaines sans traitement, tous les paramètres d’accouplement et defertilité étaient comparables aux valeurs du groupe témoin.

L’administration orale d’anastrozole chez la rate a entraîné une forteaugmentation de l’infertilité à 1 mg/kg/jour et une diminution de lanidation à 0,02 mg/kg/jour. Ces effets se sont produits à des dosescliniquement significatives. Un effet chez l’homme ne peut être exclu. Ceseffets étaient liés à la pharmacologie du produit et étaient totalementréver­sibles 5 semaines après l’arrêt de son administration.

L’administration orale d’anastrozole à des rates et des lapines gravidesn’a pas induit d’effets tératogènes à des doses allant jusqu’à 1.0 et0.2 mg/kg/jour respectivement. Les effets observés (augmentation du placentachez les rates et interruption de la gestation chez les lapines) étaient enrapport avec la pharmacologie du produit.

La survie de la portée de rates qui avaient reçu au moins 0,02 mg/kg/jou­rd’anastrozole (du 17ème jour de la gestation au 22ème jour post-partum) aété compromise. Ces effets étaient liés aux effets pharmacologiques del’anastrozole sur la mise bas. Il n'y a pas eu d’effets indésirables sur lecomportement ni sur la performance reproductive de la première génération dejeunes rats, qui pourraient être attribués à l’administrati­ond’anastrozo­le à la mère.

Cancérogénicité

Dans une étude d'oncogénicité chez le rat d’une durée de 2 ans, seulesdes doses élevées (25 mg/kg/jour) ont induit une augmentation de l'incidencede néoplasies hépatiques et de polypes interstitiels au niveau de l’utérusde rates et de l’incidence des adénomes thyroïdiens chez les rats mâles.Ces modifications se sont produites avec une dose correspondant à 100 foisl’expo­sition de doses thérapeutiques chez l’être humain et elles ne sontpas considérées comme cliniquement significatives pour le traitement depatientes par anastrozole.

Une étude d'oncogénicité d’une durée de 2 ans réalisée sur dessouris a donné lieu à l’apparition de tumeurs ovariennes bénignes et à uneperturbation de l'incidence des néoplasies lymphoréticulaires (moins desarcomes histiocytiques chez les souris femelles et davantage de décèsconsécutifs aux lymphomes). Ces modifications sont considérées comme deseffets spécifiques à la souris de l'inhibition de l'aromatase et comme noncliniquement significatifs pour le traitement de patientes par anastrozole.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Lactose monohydraté, amidon de maïs, povidone, cellulose microcristalli­ne,carboxymét­hylamidon sodique Type A, silice colloïdale anhydre, stéarate demagnésium, talc

Enrobage : Pelliculage :

Hypromellose, macrogol, dioxyde de titane (E171), talc

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précaution particulière de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes thermoformées en PVC / aluminium.

10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 ou 100 comprimés­pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 391 608 2 5 : 10 comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées (PVC/Aluminium)

· 34009 391 609 9 3 : 14 comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées (PVC/Aluminium)

· 34009 391 610 7 5 : 20 comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées (PVC/Aluminium)

· 34009 391 611 3 6 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées (PVC/Aluminium)

· 34009 391 613 6 5 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées (PVC/Aluminium)

· 34009 574 380 0 5 : 50 comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées (PVC/Aluminium)

· 34009 574 381 7 3 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées (PVC/Aluminium)

· 34009 574 382 3 4 : 60 comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées (PVC/Aluminium)

· 34009 492 525 5 8 : 84 comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées (PVC/Aluminium)

· 34009 492 526 1 9 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées (PVC/Aluminium)

· 34009 574 386 9 2 : 98 comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées (PVC/Aluminium)

· 34009 574 387 5 3 : 100 comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées (PVC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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