ANASTROZOLE EG 1 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ANASTROZOLE EG 1 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Anastrozole..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......1 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 92,75mg de lactosemonohydraté

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés blancs, ronds, biconvexes, portant l'inscription « A1 » gravéesur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ANASTROZOLE EG est indiqué dans le :

· Traitement du cancer du sein avancé chez les femmes ménopausées ayantdes récepteurs hormonaux positifs.

· Traitement adjuvant des femmes ménopausées souffrant de cancer du seininvasif au stade initial, avec présence de récepteurs hormonaux positifs.

· Traitement adjuvant du cancer du sein au stade initial, avec récepteurshormonaux positifs, chez les femmes ménopausées ayant précédemment reçu untraitement adjuvant par le tamoxifène pendant 2 à 3 ans.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose recommandée d'ANASTROZOLE EG chez l’adulte, y compris le sujetâgé, est de un comprimé à 1 mg une fois par jour.

Dans le cancer du sein invasif à récepteurs hormonaux positifs au stadeprécoce chez les femmes ménopausées, la durée recommandée du traitementhormonal adjuvant est de 5 ans.

Population pédiatrique

ANASTROZOLE EG, n’est pas recommandé pour une utilisation chez les enfantset les adolescents en raison de données de tolérance et d’efficacitéin­suffisantes (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Insuffisance rénale

Aucune modification posologique n’est recommandée chez les patientesprésentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patientesprésentant une insuffisance rénale sévère, l’administrati­ond’anastrozo­le devra s’effectuer avec précaution (voir rubriques4.4 et 5­.2).

Insuffisance hépatique

Aucune modification posologique n’est recommandée chez les patientesprésentant une affection hépatique légère. Une précaution est recommandéechez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère(voir rubrique 4.4).

L’anastrozole doit être pris par voie orale.

4.3. Contre-indications

L’anastrozole est contre-indiqué :

· Chez les femmes enceintes ou allaitantes.

· Chez les patientes présentant une hypersensibilité à la substanceactive ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’anastrozole ne doit pas être utilisé chez les femmes préménopausées.La ménopause doit être biologiquement confirmée (taux d’hormoneluté­inisante [LH], taux d’hormone folliculo-stimulante [FSH] et/ou tauxd’estradiol) chez toute patiente en cas de doute sur son statut ménopausique.Il n’existe pas de données quant à l’utilisation d’anastrozole enassociation aux analogues de la LHRH.

L’administration concomitante d’anastrozole avec le tamoxifène ou destraitements contenant des estrogènes doit être évitée car elle estsusceptible de diminuer son action pharmacologique (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Dans la mesure où l’anastrozole abaisse les taux d’œstrogènescir­culants, il peut entraîner une diminution de la densité minérale osseuse,accompagnée d’une augmentation consécutive possible du risque de fractures(voir rubrique 4.8).

Chez les femmes présentant une ostéoporose ou un risque d’ostéoporose,la densité minérale osseuse doit être correctement évaluée au début dutraitement et ensuite à intervalles réguliers. Le traitement ou la prophylaxiede l’ostéoporose doit être mis en place le cas échéant et soigneusementsuivi. L’utilisation de traitements spécifiques, par exemple par desbisphosphonates, peut stopper la poursuite de la perte de densité osseuse dueà l’anastrozole chez les femmes ménopausées et pourrait être envisagée(voir rubrique 4.8).

L’anastrozole n’a pas été étudié chez des patientes atteintes d’uncancer du sein et présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère.L’exposition à l’anastrozole peut être augmentée chez les sujetsinsuffisants hépatiques (voir rubrique 5.2) ; l’anastrozole doit êtreadministré avec précaution chez les patientes présentant une insuffisancehé­patique modérée à sévère (voir rubrique 4.2). Le traitement doit êtrebasé sur une évaluation du rapport bénéfice/risque pour chaque patienteindivi­duellement.

L’anastrozole n’a pas été étudié chez des patientes atteintes d’uncancer du sein et présentant une insuffisance rénale sévère. L’expositionà l’anastrozole n’est pas augmentée chez les sujets présentant uneinsuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire <30 ml/min, voir rubrique 5.2) ; chez les patientes insuffisantes rénalessévères, l’anastrozole doit être administré avec précaution (voirrubrique 4.2).

L’anastrozole n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescentscar sa sécurité d’emploi et son efficacité n’ont pas été établies dansce groupe de patients (voir rubrique 5.1).

L’anastrozole ne doit pas être administré en association à un traitementpar hormone de croissance chez les garçons présentant un déficit en hormonede croissance. Dans l’étude clinique pivot, l’efficacité et la sécuritéd’emploi n’ont pas été démontrées (voir rubrique 5.1). L’anastrozole­réduisant les taux d’estradiol, l’anastrozole ne doit pas être administréen association à un traitement par hormone de croissance chez les fillesprésentant un déficit en hormone de croissance. Aucune donnée de sécuritéd’emploi à long terme chez l’enfant et l’adolescent n’estdisponible.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patientes présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

In vitro, l’anastrozole inhibe les cytochromes CYP1A2, CYP2C8/9 et CYP3A4.Les études cliniques avec l’antipyrine et la warfarine ont montré quel’anastrozole à la dose de 1 mg n’inhibait pas de façon significative lemétabolisme de l’antipyrine et de la warfarine (R et S), indiquant qu'il estpeu probable que l'administration d’anastrozole avec d’autres médicamentsentraîne des interactions médicamenteuses cliniquement significatives ayantpour origine les cytochromes CYP.

Les enzymes responsables du métabolisme de l’anastrozole n’ont pas étéidentifiées. La cimétidine, un inhibiteur faible et non spécifique descytochromes CYP, n’a pas modifié les concentrations plasmatiquesd’a­nastrozole. L’effet des inhibiteurs puissants des cytochromes CYP estinconnu.

Une revue de la base de données de tolérance issue des études cliniquesn'a pas révélé d'interaction cliniquement significative chez les patientessous anastrozole recevant également d’autres médicaments fréquemmentpres­crits. Il n’y a pas d’interaction cliniquement significative avec lesbisphosphonates (voir rubrique 5.1).

La co-administration de tamoxifène ou de traitements à based’œstrogènes avec l’anastrozole doit être évitée, car elle peutdiminuer son action pharmacologique (voir rubriques 4.4 et 5.1).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe aucune donnée sur l’utilisation d’anastrozole chez lesfemmes enceintes. Les études chez l’animal ont montré une toxicité dereproduction (voir rubrique 5.3). L’anastrozole est contre-indiqué pendant lagrossesse (voir rubrique 4.3).

Il n’existe aucune donnée sur l’utilisation d’anastrozole pendantl’alla­itement. L’anastrozole est contre-indiqué pendant l’allaitement(voir rubrique 4.3).

Les effets de l’anastrozole sur la fertilité chez l’être humain n’ontpas été étudiés. Les études chez l’animal ont montré une toxicité surla reproduction (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’anastrozole n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois,il a été signalé des cas d'asthénie et de somnolence associées àl'utilisation d'anastrozole. La prudence est donc recommandée lors de laconduite d'automobiles ou de l'utilisation de machines tant que ce type desymptômes persiste.

4.8. Effets indésirables

Le tableau suivant présente les effets indésirables issus des étudescliniques, des études post-commercialisation ou des déclarations spontanées.Sauf si spécifié, les groupes de fréquence ont été calculés à partir dunombre d’événements indésirables rapportés dans une large étude de phaseIII, conduite chez 9 366 patientes ménopausées présentant un cancer du seinopérable ayant reçu un traitement adjuvant pendant 5 ans (étude ATAC :Anastrozole, Tamoxifen, Alone or in Combinaison study).

Les effets indésirables listés ci-dessous sont classés par fréquence etpar classe de systèmes d’organes (SOC). Les groupes de fréquence sontdéfinis selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent(≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1 000), et très rare (< 1/10 000). Les effetsindésirables les plus fréquents étaient céphalées, bouffées de chaleur,nausées, éruption cutanée, arthralgies, raideurs articulaires, arthrite etasthénie.

Tableau 1 Effets indésirables par classe de systèmes d’organes etfréquence

* Des événements du type syndrome du canal carpien ont été rapportés enplus grand nombre chez des patientes traitées par l’anastrozole dans lesessais cliniques que parmi celles recevant un traitement par le tamoxifène.Ce­pendant, la majorité de ces événements sont survenus chez des patientesayant des facteurs de risque identifiables pour l’apparition de cesévénements.

Aucun cas de vascularite cutanée ou de purpura d’Henoch-Schönleinn’ayant été observé dans l’étude ATAC, la fréquence de ces événementspeut donc être considérée comme « rare » (≥ 0,01 % et < 0,1 %) surla base de l’estimation la moins favorable.

Des saignements vaginaux ont été rapportés fréquemment, principalementchez les patientes ayant un cancer du sein avancé, au cours des toutespremières semaines suivant le relais du traitement hormonal existant parl’anastrozole. En cas de persistance des saignements, il convientd’envisager des explorations complémentaires.

Le tableau ci-dessous présente la fréquence des événements indésirablespré-spécifiés dans l’étude ATAC après un suivi médian de 68 mois,indépen­damment de la causalité au traitement, observés chez les patientesrecevant le traitement de l’étude et jusqu’à 14 jours après l’arrêtdu traitement de l’étude.

Tableau 2 Evénements indésirables pré-spécifiés dansl’étude ATAC

Après un suivi médian de 68 mois, les taux de fractures observés ontété respectivement de 22 pour 1000 patientes-années et 15 pour1000 patientes-années dans les groupes anastrozole et tamoxifène. Le taux defractures observé sous anastrozole est similaire à celui rapporté dans lespopulations de femmes ménopausées d’âges correspondants. L’incidence del'ostéoporose était de 10,5 % chez les patientes traitées par anastrozole,et de 7,3 % chez les patientes traitées par le tamoxifène.

Il n’a pas pu être établi si les taux de fractures et d'ostéoporose­observés dans l'étude ATAC chez les patientes sous anastrozole traduisent uneffet protecteur du tamoxifène, un effet spécifique de l’anastrozole, oules deux.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr..

4.9. Surdosage

Symptômes

L’expérience clinique liée à un surdosage accidentel est limitée. Dansles études chez l’animal, l'anastrozole a démontré une faible toxicitéaiguë. Les essais cliniques ont été conduits avec différents dosagesd'anas­trozole jusqu’à une dose maximale de 60 mg en administration unique àdes volontaires sains de sexe masculin et jusqu’à une dose journalièremaximale de 10 mg administrée à des femmes ménopausées atteintes d’uncancer du sein à un stade avancé ; ces doses ont été bien tolérées. Aucunedose unique d'anastrozole entraînant des symptômes engageant le pronosticvital n’a été identifiée. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas desurdosage et le traitement doit être symptomatique.

Conduite à tenir

La conduite à adopter face à un surdosage doit tenir compte del'éventualité de l'ingestion simultanée de plusieurs produits. Si la patienteest consciente, des vomissements peuvent être provoqués. La dialyse peuts'avérer utile, l’anastrozole n'étant pas fortement lié aux protéines. Lesmesures habituelles de prise en charge, incluant la surveillance des fonctionsvitales et la surveillance attentive de la patiente sont indiquées.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteurs d’aromatases, code ATC :L02BG03.

L'anastrozole est un inhibiteur de l'aromatase, non stéroïdien, puissant ethautement sélectif. Chez les femmes ménopausées, l'œstradiol résulteprinci­palement de la conversion, dans les tissus périphériques, del'androstènedione en estrone via le complexe enzymatique de l'aromatase.L'es­trone est ensuite transformée en œstradiol. Il a été démontré qu'uneréduction du taux d'œstradiol circulant avait un effet bénéfique chez lafemme atteinte d'un cancer du sein. Chez des femmes ménopausées, une dose de1 mg d'anastrozole par jour a induit une diminution de plus de 80 % de lasynthèse d'œstradiol, comme le montrait un test très sensible.

L'anastrozole est dénué d'activité progestative, androgénique ouœstrogénique.

Des doses journalières d'anastrozole, jusqu'à 10 mg par jour n’ont euaucun effet sur la sécrétion de cortisol ou d'aldostérone, mesurée avant ouaprès test standard de stimulation à l'hormone adréno-cortico-tropique(ACTH). Une supplémentation en corticoïdes n’est donc pas nécessaire.

Cancer du sein à un stade avancé

Traitement de première ligne du cancer du sein à un stade avancé chez desfemmes ménopausées

Deux études cliniques en double aveugle et contrôlées de schéma similaire(étude 1033IL/0030 et étude 1033IL/0027) ont été menées afin de comparerl’effi­cacité d’anastrozole à celle du tamoxifène en première ligne detraitement chez les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du seinlocalement avancé ou métastatique à récepteurs hormonaux positifs ouinconnus. Au total, 1 021 patientes ont été randomisées pour recevoir 1 mgd’anastrozole une fois par jour ou 20 mg de tamoxifène une fois par jour.Les critères principaux des deux essais étaient le temps jusqu’àprogression tumorale, le taux de réponse objective tumorale et latolérance.

Pour les critères principaux, l’étude 1033IL/0030 a montré un avantagestatis­tiquement significatif pour anastrozole comparativement au tamoxifène enterme de temps jusqu’à progression tumorale (Hazard ratio (HR) 1,42 ;Intervalle de confiance (IC) à 95 % [1,11 ; 1,82], temps médian jusqu’àprogression de 11,1 et 5,6 mois pour l’anastrozole et le tamoxifèneres­pectivement, p = 0,006) ; les taux de réponse objective tumorale étaientsimilaires pour l’anastrozole et le tamoxifène. Dans l’étude 1033IL/0027,les taux de réponse objective tumorale et les temps jusqu’à progressiontumorale ont été similaires pour l’anastrozole et le tamoxifène. Lesrésultats sur les critères secondaires ont conforté les résultats sur lescritères principaux d’efficacité. Le nombre des décès survenus dansl’ensemble des groupes de traitement des deux essais était trop faible pourpermettre des conclusions quant à une différence sur la survie globale.

Traitement de deuxième ligne du cancer du sein à un stade avancé chez desfemmes ménopausées

L’anastrozole a été étudié dans deux essais cliniques contrôlés(étude 0004 et étude 0005) chez des femmes ménopausées atteintes de cancerdu sein à un stade avancé ayant progressé à la suite d’un traitement parle tamoxifène pour le cancer du sein à un stade avancé ou précoce. Au total,764 patientes ont été randomisées pour recevoir une dose quotidienne uniquede 1 mg ou de 10 mg d’anastrozole ou 40 mg d'acétate de mégestrol quatrefois par jour. Les principaux critères d’efficacité étaient le tempsjusqu’à progression et le taux de réponse objective. Le taux de maladiestable prolongée (plus de 24 semaines), le taux de progression et la survieont également été calculés. Dans les deux études, il n’y a eu aucunedifférence significative entre les groupes de traitement quels que soient lesparamètres d’efficacité.

Traitement adjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce chez lespatientes possédant des récepteurs hormonaux positifs

Dans une large étude de phase III réalisée chez 9 366 patientes­ménopausées présentant un cancer du sein opérable et traitées pendant5 ans (voir ci-dessous), l’anastrozole s’est montré statistiquemen­tsupérieur au tamoxifène en terme de survie sans maladie. Un bénéfice encoreplus important a été observé en termes de survie sans maladie en faveurd’anastrozole versus tamoxifène dans la population de patientes, possédantdes récepteurs hormonaux positifs, définie prospectivement.

Tableau 3 : Résumé des critères d’évaluation ATAC : analyse aprèsréalisation de 5 ans de traitement

a La survie sans maladie inclut toutes les récidives et est définie commela première survenue d’une récidive locorégionale, d’un nouveau cancer dusein controlatéral, d’une récidive à distance ou le décès (toutes causesconfondues).

b La survie sans maladie à distance est définie comme la première survenued’une récidive à distance ou le décès (toutes causes confondues).

c Le délai jusqu’à récidive est défini comme la première survenued’une récidive locorégionale, d’un nouveau cancer du sein controlatéral,d’une récidive à distance ou le décès dû au cancer du sein.

d Le délai jusqu’à récidive à distance est défini comme la premièresurvenue d’une récidive à distance ou le décès dû au cancer du sein.

e Nombre de patientes (%) qui sont décédées.

L’association d’anastrozole et de tamoxifène n’a démontré aucunbénéfice en termes d’efficacité comparativement au tamoxifène chezl’ensemble des patientes ainsi que dans la population possédant desrécepteurs hormonaux positifs. Ce groupe de traitement a été arrêté lors decette étude.

Avec une mise à jour des résultats à 10 ans de suivi médian, lacomparaison à long terme des effets du traitement par l’anastrozole parrapport au tamoxifène sont en accord avec ceux des analyses précédentes.

Traitement adjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce chez despatientes possédant des récepteurs hormonaux positifs et ayant été traitéespar le tamoxifène en adjuvant

Dans une étude de phase III (Austrian Breast and Colorectal Cancer StudyGroup 8 – ABCSG 8) conduite chez 2 579 femmes ménopausées avec cancer dusein précoce à récepteurs hormonaux positifs ayant été traitées parchirurgie avec ou sans radiothérapie et sans chimiothérapie (voir ci-dessous),le passage sous anastrozole après 2 ans d’un traitement adjuvant partamoxifène était statistiquement supérieur pour la survie sans maladiecompara­tivement à celles poursuivant le traitement par tamoxifène, après unsuivi médian de 24 mois.

Tableau 4 : Etude ABCSG 8 Critères d'efficacité et récapitulatif desrésultats

Deux autres essais similaires (GABG/ARNO 95 et ITA), dont l'un dans lequelles patientes avaient été traitées par chirurgie et par chimiothérapi­e,ainsi qu'une analyse conjointe des essais ABCSG 8 et GABG/ARNO 95 confirmentces résultats.

Dans ces trois études, le profil de tolérance de l'anastrozole a étéconforme au profil établi chez des femmes ménopausées souffrant de cancer dusein précoce à récepteurs hormonaux positifs.

Densité minérale osseuse (DMO)

Dans l’étude de phase III/IV SABRE (Study of Anastrozole with theBisphosphonate Risedronate), 234 patientes ménopausées atteintes d’uncancer du sein précoce à récepteurs hormonaux positifs et éligibles autraitement par anastrozole 1 mg/jour ont été stratifiées dans des groupes àrisque faible, modéré et élevé en fonction de leur risque existant defragilité fracturaire. Le paramètre principal d’efficacité analysé étaitla densité minérale osseuse du rachis lombaire déterminée par DEXA scan.Toutes les patientes ont reçu un traitement par vitamine D et calcium. Lespatientes du groupe à faible risque ont reçu anastrozole seul (n = 42), cellesdu groupe à risque modéré ont été randomisées pour recevoir anastrozoleplus risédronate 35 mg une fois par semaine (n = 77) ou anastrozole plus unplacebo (n = 77) et celles du groupe à risque élevé ont reçu anastrozoleplus risédronate 35 mg une fois par semaine (n = 38). Le critère principalétait la modification de la densité minérale osseuse du rachis lombaire à12 mois par rapport à l’entrée dans l’étude.

L’analyse principale à 12 mois a montré que les patientes déjàexposées à un risque modéré à élevé de fragilité fracturaire n’avaientprésenté aucune diminution de leur densité minérale osseuse (mesurée aurachis lombaire par DEXA scan) lorsque traitées par anastrozole 1 mg/jour enassociation au risédronate 35 mg une fois par semaine.

De plus, une diminution non statistiquement significative de la DMO a étéobservée dans le groupe à faible risque traité par anastrozole 1 mg/jourseul. La modification de la DMO totale de la hanche à 12 mois par rapport àl’inclusion dans l’étude (critère secondaire d’efficacité) a été enaccord avec ces résultats.

Cette étude a apporté les preuves que l’administration de bisphosphonates­pourrait être envisagée dans la prise en charge d’une éventuelle perteminérale osseuse chez les femmes ménopausées atteintes de cancer du sein àun stade précoce éligibles à un traitement par anastrozole.

Population pédiatrique

L’anastrozole n’est pas indiqué pour une utilisation chez les enfants etles adolescents. L’efficacité n’a pas été établie dans les populationspé­diatriques étudiées (voir ci-dessous). Le nombre d’enfants traitésétait trop limité pour permettre de tirer des conclusions fiables sur le plande la sécurité d’emploi. Aucune donnée sur les effets potentiels d’untraitement à long terme par anastrozole chez les enfants et les adolescentsn’est disponible (voir également rubrique 5.3).

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études avec l’anastrozole dansun ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique présentant unepetite taille en raison d’un déficit en hormone de croissance, d’unetestotoxicose, d’une gynécomastie ou d’un syndrome de McCune-Albright (voirrubrique 4.2).

Petite taille due à un déficit en hormone de croissance

Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, a évalué52 garçons pubères (âgés de 11 à 16 ans inclus) présentant un déficiten hormone de croissance traités par 1 mg/jour d’anastrozole ou placebopendant 12 à 36 mois en association avec une hormone de croissance. Seuls14 sujets sous anastrozole sont arrivés au terme des 36 mois detraitement.

Aucune différence statistiquement significative n’a été observée parrapport au placebo sur les paramètres liés à la croissance (la taille adulteprédite, la taille, la taille SDS [score de déviation standard de la taille]et la vitesse de croissance). Les données sur la taille finale n’étaient pasdisponibles. Bien que le nombre d’enfants traités soit trop limité pourpermettre des conclusions fiables sur le plan de la sécurité d’emploi, uneaugmentation du taux de fractures et une tendance à la diminution de ladensité minérale osseuse ont été observées chez les enfants traités paranastrozole, par rapport à ceux sous placebo.

Testotoxicose

Une étude multicentrique en ouvert, non comparative a évalué 14 enfantsde sexe masculin (âgés de 2 à 9 ans) présentant une puberté précocefamiliale limitée aux garçons, aussi appelée testotoxicose, traités parl’association anastrozole et bicalutamide. L’objectif principal de cetteétude consistait à évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi decette association pendant 12 mois. Sur les 14 patients inclus dans l’étude,13 ont terminé le traitement de 12 mois avec l’association (1 patient aété perdu de vue). Après 12 mois de traitement, aucune différencesig­nificative sur le taux de croissance n’a été observée en comparaison aux6 mois précédant l’inclusion dans l’étude.

Études portant sur la gynécomastie

L’essai 0006 était une étude randomisée, multicentrique en doubleaveugle, concernant 82 garçons pubères (âgés de 11 à 18 ans inclus)ayant une gynécomastie présente depuis au moins 12 mois recevant soitanastrozole 1 mg/jour soit un placebo pendant au moins 6 mois. Aucunedifférence significative n’a été observée entre le groupe traité paranastrozole et le groupe placebo en termes de nombre de patients ayant uneréduction du volume total des seins supérieure ou égale à 50 % après6 mois de traitement.

L’essai 001 était une étude de pharmacocinétique ouverte à dosesrépétées d’anastrozole 1 mg/jour chez 36 garçons pubères présentantune gynécomastie depuis moins de 12 mois. Les objectifs secondaires étaientd’évaluer la proportion de patients présentant une réduction d’au moins50 % du volume combiné des deux seins, calculé entre le premier jourd’inclusion et le sixième mois de traitement et de déterminer la toléranceet la sécurité d’emploi de ce traitement. Une diminution de 50 % ou plus duvolume total des seins a été observée chez 56 % (20/36) des garçons après6 mois.

Étude dans le syndrome de McCune Albright

L’essai 0046 était un essai exploratoire, international, multicentrique,en ouvert, chez 28 filles (âgées de 2 à 10 ans inclus) présentant unsyndrome de McCune Albright (SMA) traitées par anastrozole. L’objectifprincipal était d’évaluer la tolérance et l’efficacité del’anastrozole 1 mg/jour chez des patientes présentant un SMA.L’efficacité du traitement de l'étude a été déterminée sur la base de laproportion de patientes satisfaisant à des critères prédéfinis ayant traitaux saignements vaginaux, à l’âge osseux et à la vitesse de lacroissance.

Aucune modification statistiquement significative de la fréquence du nombrede jours de saignements vaginaux n’a été observée sous traitement. Aucunemodification cliniquement significative du stade de Tanner, du volume ovarienmoyen ou du volume utérin moyen n’a été constatée.

Aucune modification statistiquement significative du taux d’augmentation del’âge osseux sous traitement comparativement à la période initiale n’aété observée. Le taux de croissance (en cm/année) a significative­mentdiminué (p < 0,05) du mois 0 au mois 12 et pendant la seconde période de6 mois (du mois 7 au mois 12) par rapport à sa valeur avant traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'absorption de l'anastrozole est rapide et les concentrations plasmatiquesat­teignent typiquement leur maximum dans les deux heures suivantl'admi­nistration (patiente à jeun). L'ingestion d'aliments entraîne unelégère diminution de la vitesse d'absorption sans influer cependant surl'ampleur de celle-ci. Cette légère modification du taux d’absorption nedevrait pas exercer un effet cliniquement significatif sur les concentration­splasmatiques à l’état d’équilibre au cours d’un traitement par descomprimés d’anastrozole à raison d’une prise par jour. Les concentration­splasmatiques en anastrozole atteignent le niveau d'équilibre au bout de7 prises quotidiennes dans environ 90 à 95 % des cas, et l’accumulationest de 3 à 4 fois. Rien n'indique que les paramètres pharmacocinéti­quescaractéri­sant l'anastrozole soient fonction du temps ou de la dose.

La pharmacocinétique de l'anastrozole est indépendante de l'âge chez lafemme ménopausée.

Le taux de liaison de l'anastrozole aux protéines plasmatiques n'est que de40 %.

L'anastrozole est éliminé lentement avec une demi-vie d'élimination­plasmatique de 40 à 50 heures. L'anastrozole subit chez la femme ménopauséeun métabolisme intense, moins de 10 % de la dose étant excrété dans l'urinesous forme inchangée dans les 72 heures suivant l'administration. Lemétabolisme de l'anastrozole s'effectue par N-désalkylation, hydroxylation etglucuronocon­jugaison. Les métabolites sont excrétés principalement dansl'urine. Le triazole, principal métabolite plasmatique, n'inhibe pasl'aromatase.

Après administration orale, la clairance apparente (CL/F) de l’anastrozoleétait approximativement 30 % plus basse chez les volontaires ayant unecirrhose hépatique stabilisée par rapport au groupe témoin (Etude1033IL/0014). Cependant, les concentrations plasmatiques d’anastrozole chezles volontaires ayant une cirrhose hépatique étaient comprises dans lafourchette des concentrations observées chez les sujets sains dans les autresessais. Les concentrations plasmatiques d’anastrozole observées dans lesessais cliniques d’efficacité à long terme chez des patientes avec uneinsuffisance hépatique étaient dans la fourchette des concentration­splasmatiques d’anastrozole observées chez des patientes sans insuffisancehé­patique.

Après administration orale, la clairance apparente (CL/F) de l’anastrozolen’é­tait pas modifiée chez les volontaires ayant une insuffisance rénalesévère (débit de filtration glomérulaire < 30ml/min) dans l’étude1033IL/0018, ce qui est cohérent avec le fait que l’anastrozole estmajoritairement éliminé par métabolisation. Les concentrations plasmatiquesd’a­nastrozole observées dans les essais cliniques d’efficacité à longterme chez des patientes avec une insuffisance rénale étaient dans lafourchette des concentrations plasmatiques d’anastrozole observées chez despatientes sans insuffisance rénale. Chez les patientes présentant uneinsuffisance rénale sévère, l’administration d’anastrozole devras’effectuer avec précaution (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Chez les garçons (10–17 ans) présentant une gynécomastie pubère,l’anas­trozole était rapidement absorbé, largement distribué et étaitéliminé lentement avec une demi-vie d’environ 2 jours. La clairance del’anastrozole est plus basse chez les filles (3–10 ans) que chez lesgarçons plus âgés et l’exposition plus élevée. Chez les filles,l’anas­trozole présente une distribution importante et uneélimination len­te.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques ne révèlent pas de risque particulier pourl’Homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie desécurité, toxicité en administration répétée, génotoxicité, potentielcarci­nogène, et toxicité sur la reproduction dans la population indiquée.

Dans les études chez l’animal, la toxicité n’a été observée qu’àdes doses élevées. Chez les rongeurs, lors d’études de toxicité aiguë, ladose létale médiane d'anastrozole était supérieure à 100 mg/kg/jour, parvoie orale, et à 50 mg/kg/jour par voie intrapéritonéale. Dans une étude dela toxicité orale aiguë chez le chien, la dose létale médiane étaitsupérieure à 45 mg/kg/jour.

Dans les études chez l’animal, des effets indésirables n’ont étéobservés qu’à des doses élevées. Les études de toxicité paradministration réitérée ont été réalisées chez le rat et le chien. Aucours des études de toxicité, il n'a pas été établi de dose sans effet pourl'anastrozole, mais les effets qui ont été observés aux doses faibles(1 mg/kg­/jour) et moyennes (chien : 3 mg/kg/jour ; rat : 5 mg/kg/jour)é­taient liés soit aux propriétés pharmacologiques, soit aux propriétésd’in­duction enzymatique de l'anastrozole, et n'étaient pas accompagnés demodification toxique ou dégénérative significative.

Les études de toxicologie génétique montrent que l'anastrozole n'est nimutagène ni clastogène.

Dans une étude portant sur la fertilité, des rats mâles sevrés ont reçupendant 10 semaines par voie orale 50 ou 400 mg/l d’anastrozole dans leureau d’alimentation. Les concentrations plasmatiques moyennes mesuréesétaient respectivement de 44,4 (± 14,7) ng/ml et de 165 (± 90) ng/ml. Lesindicateurs d’accouplement étaient affectés négativement dans les deuxgroupes de traitement, une diminution de la fertilité était observéeuniquement à la dose de 400 mg/l. Cette diminution était passagère caraprès une période de récupération de 9 semaines sans traitement, tous lesparamètres d’accouplement et de fertilité étaient comparables aux valeursdu groupe témoin.

L’administration orale d’anastrozole chez la rate a entraîné une forteaugmentation de l’infertilité à 1 mg/kg/jour et une diminution de lanidation à 0,02 mg/kg/jour. Ces effets se sont produits à des dosescliniquement significatives. Un effet chez l’Homme ne peut être exclu. Ceseffets étaient liés à la pharmacologie du produit et étaient totalementréver­sibles 5 semaines après l'arrêt de son administration.

L'administration orale d'anastrozole à des rates et des lapines gravides n'apas induit d'effets tératogènes à des doses allant jusqu'à 1,0 et0,2 mg/­kg/jour respectivement. Les effets observés (augmentation du placentachez les rates et interruption de la gestation chez les lapines) étaient enrapport avec la pharmacologie du produit.

La survie de la portée de rates qui avaient reçu au moins 0,02 mg/kg/jou­rd'anastrozole (du 17ème jour de la gestation au 22ème jour post-partum) aété compromise. Ces effets étaient liés aux effets pharmacologiques del'anastrozole sur la mise bas. Il n'y a pas eu d'effets indésirables sur lecomportement ni sur la performance reproductive de la première génération dejeunes rats, qui pourraient être attribués à l'administration d'anastrozoleà la mère.

Dans une étude d'oncogénicité chez le rat d'une durée de 2 ans, seulesdes doses élevées (25 mg/kg/jour) ont induit une augmentation del’incidence de néoplasies hépatiques et de polypes interstitiels au niveaude l'utérus de rates et de l’incidence des adénomes thyroïdiens chez lesrats mâles. Ces modifications se sont produites avec une dose correspondant à100 fois l'exposition de doses thérapeutiques chez l'être humain et elles nesont pas considérées comme cliniquement significatives pour le traitement depatientes par anastrozole.

Une étude d'oncogénicité d'une durée de 2 ans réalisée sur des sourisa donné lieu à l’apparition de tumeurs ovariennes bénignes et à uneperturbation de l'incidence des néoplasies lymphoréticulaires (moins desarcomes histiocytiques chez les souris femelles et davantage de décèsconsécutifs aux lymphomes). Ces modifications sont considérées comme deseffets spécifiques à la souris de l'inhibition de l'aromatase et comme noncliniquement significatifs pour le traitement de patientes par anastrozole.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Lactose monohydraté, carboxyméthylamidon sodique (type A), povidone K25,stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Hypromellose, macrogol 6000, huile de coton hydrogénée, amidonprégélatinisé modifié (origine : maïs), dioxyde de titane E171.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

60 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 50, 90, 98 ou 100 comprimés pelliculés sous plaquette(PVC/A­luminium) ou. 28×1, 30×1, 50×1, 90×1, 98×1 ou 100×1 compriméspelliculés sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 392 597 4 1 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 392 598 0 2 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 392 599 7 0 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 347 120 8 1 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 575 533 5 7 : 98 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 575 534 1 8 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 302 384 0 0 : 28×1 comprimés sous plaquettes prédécoupéesu­nitaires (PVC/Aluminium).

· 34009 302 384 1 7 : 30×1 comprimés sous plaquettes prédécoupéesu­nitaires (PVC/Aluminium).

· 34009 302 384 2 4 : 50×1 comprimés sous plaquettes prédécoupéesu­nitaires (PVC/Aluminium).

· 34009 302 384 3 1 : 90×1 comprimés sous plaquettes prédécoupéesu­nitaires (PVC/Aluminium).

· 34009 550 843 9 6 : 98×1 comprimés sous plaquettes prédécoupéesu­nitaires (PVC/Aluminium).

34009 550 844 0 2 : 100×1 comprimés sous plaquettes prédécoupéesu­nitaires (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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