ANASTROZOLE MYLAN 1 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ANASTROZOLE MYLAN 1 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Anastrozole..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......1 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 93 mg de lactosemonohydraté (voir rubrique 4.4).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc, rond, biconvexe, portant l'inscription « ANA »et « 1 » sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

L’anastrozole est indiqué dans le :

* traitement du cancer du sein avancé à récepteurs hormonaux positifs chezla femme ménopausée ;

* traitement adjuvant du cancer du sein invasif à récepteurs hormonauxpositifs à un stade précoce chez la femme ménopausée

* traitement adjuvant du cancer du sein invasif à récepteurs hormonauxpositifs à un stade précoce chez la femme ménopausée ayant reçu untraitement adjuvant par le tamoxifène pendant 2 à 3 ans.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie recommandée d’anastrozole chez les adultes, y compris lesujet âgé, est d’un comprimé à 1 mg une fois par jour.

Dans le cancer du sein invasif à récepteurs hormonaux positifs au stadeprécoce chez les femmes ménopausées, la durée recommandée du traitementhormonal adjuvant est de 5 ans.

Populations particulières

Population pédiatrique

L’anastrozole n’est pas recommandé pour une utilisation chez les enfantset les adolescents en raison de données de sécurité et d’efficacitéin­suffisantes (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Insuffisance rénale

Aucune modification posologique n’est recommandée chez les patientesprésentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patientesprésentant une insuffisance rénale sévère, l’administrati­ond’anastrozo­le devra s’effectuer avec précaution (voir rubriques4.4 et 5­.2).

Insuffisance hépatique

Aucune modification posologique n’est recommandée chez les patientesprésentant une affection hépatique légère. Une précaution est recommandéechez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère(voir rubrique 4.4).

L’anastrozole doit être pris par voie orale.

4.3. Contre-indications

L’anastrozole est contre-indiqué :

· chez les femmes enceintes ou allaitantes.

· en cas d’hypersensibilité à la substance active ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’anastrozole ne doit pas être utilisé chez les femmes préménopausées.La ménopause doit être biologiquement confirmée (taux d’hormoneluté­inisante [LH], taux d’hormone folliculo-stimulante [FSH] et/ou tauxd’estradiol) chez toute patiente en cas de doute sur son statut ménopausique.Il n’existe pas de données supportant l’utilisation d’anastrozole enassociation aux analogues de la LHRH.

L’administration concomitante d’anastrozole avec le tamoxifène ou destraitements contenant des estrogènes doit être évitée car elle estsusceptible de diminuer son action pharmacologique (voir rubriques4.5 et 5­.1).

L’anastrozole abaissant les taux des estrogènes circulants, il peutentraîner une diminution de la densité minérale osseuse avec commeconséquence possible un risque accru de fracture (voir rubrique 4.8).

Chez les femmes ostéoporotiques ou à risque d’ostéoporose, la densitéminérale osseuse doit être rigoureusement évaluée au début du traitement etensuite à intervalles réguliers. Un traitement ou une prévention appropriésde l’ostéoporose doit être instauré et surveillé attentivement­.L’utilisation de traitements spécifiques tels que des bisphosphonates peutarrêter la perte minérale osseuse due à l’anastrozole chez la femmeménopausée et peut être envisagée (voir rubrique 4.8).

L’anastrozole n’a pas été évalué chez des patientes ayant un cancerdu sein et présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.L’exposition à l’anastrozole peut être augmentée chez les sujetsprésentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2) ; l’administrati­ond’anastrozo­le chez les patientes présentant une insuffisance hépatiquemodérée et sévère doit être effectuée avec précaution (voir rubrique4.2). Le traitement doit être basé sur une évaluation du rapport bénéficerisque pour chaque patiente individuellement.

L’anastrozole n’a pas été évalué chez des patientes ayant un cancerdu sein et présentant une insuffisance rénale sévère. L’exposition àl’anastrozole chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévèren’est pas augmentée (taux de filtration glomérulaire <30ml/min, voirrubrique 5.2) ; chez les patientes présentant une insuffisance rénalesévère, l’administration d’anastrozole doit être effectuée avecprécaution (voir rubrique 4.2).

L’anastrozole n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescentscar sa sécurité d’emploi et son efficacité n’ont pas été établies dansce groupe de patients (voir rubrique 5.1).

L’anastrozole ne doit pas être administré en association à un traitementpar hormone de croissance chez les garçons présentant un déficit en hormonede croissance. Dans l’étude clinique pivot, l’efficacité n’a pas étédémontrée et la sécurité d’emploi n’a pas été établie (voir rubrique5.1). L’anastrozole réduisant les taux d’estradiol, l’anastrozole ne doitpas être administré en association à un traitement par hormone de croissancechez les filles présentant un déficit en hormone de croissance. Aucune donnéede sécurité d’emploi à long terme chez l’enfant et l’adolescent n’estdisponible.

Excipients à effet notoire

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

In vitro, l’anastrozole inhibe les cytochromes CYP1A2, 2C8/9 et 3A4. Lesétudes cliniques avec l’antipyrine et la warfarine ont montré quel’anastrozole à la dose de 1 mg n’inhibait pas de façon significative lemétabolisme de l’antipyrine et de la warfarine (R et S), indiquant qu'il estpeu probable que l'administration d’anastrozole avec d’autres médicamentsentraîne des interactions médicamenteuses cliniquement significatives ayantpour origine les cytochromes CYP.

Les enzymes responsables du métabolisme de l’anastrozole n’ont pas étéidentifiées. La cimétidine, un inhibiteur faible et non spécifique descytochromes CYP, n’a pas modifié les concentrations plasmatiquesd’a­nastrozole. L’effet des inhibiteurs puissants du cytochrome CYP estinconnu.

Une revue de la base de données de sécurité issues des études cliniquesn'a pas révélé d'interaction cliniquement significative chez les patientessous anastrozole recevant également d’autres médicaments fréquemmentpres­crits. Il n’y a pas d’interaction cliniquement significative avec lesbisphosphonates (voir rubrique 5.1).

L’administration concomitante d’anastrozole avec le tamoxifène ou destraitements contenant des estrogènes doit être évitée car elle estsusceptible de diminuer son action pharmacologique (voir rubriques4.4 et 5­.1).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe aucune donnée sur l’utilisation de l’anastrozole chez lesfemmes enceintes. Les études chez l’animal ont montré une toxicité dereproduction (voir rubrique 5.3). L’anastrozole est contre-indiqué pendant lagrossesse (voir rubrique 4.3).

Il n’existe aucune donnée sur l’utilisation de l’anastrozole pendantl’alla­itement. L’anastrozole est contre-indiqué pendant l’allaitement(voir rubrique 4.3).

Les effets de l’anastrozole sur la fécondité dans l’espèce humainen’ont pas été étudiés. Les études chez l’animal ont montré unetoxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’anastrozole n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois,il a été signalé des cas d'asthénie et de somnolence associés àl'utilisation d'anastrozole. La prudence est donc recommandée lors de laconduite d'automobiles ou de l'utilisation de machines tant que ce type desymptômes persiste.

4.8. Effets indésirables

Le tableau suivant présente les effets indésirables issus des étudescliniques, des études post-commercialisation ou des déclarations spontanées.Sauf si spécifié, les groupes de fréquence ont été calculés à partir dunombre d’événements indésirables rapportés dans une large étude de phaseIII, conduite chez 9 366 patientes ménopausées présentant un cancer du seinopérable ayant reçu un traitement adjuvant pendant 5 ans (étude ATAC :Anastrozole, Tamoxifen, Alone or in Combinaison study).

Les effets indésirables listés ci-dessous sont classés par fréquence etpar classe de systèmes d’organes (SOC). Les groupes de fréquence sontdéfinis selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent(≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare(≥1/10 000, <1/1 000), et très rare (<1/10 000). Les effetsindésirables les plus fréquents étaient céphalées, bouffées de chaleur,nausées, éruptions cutanées, arthralgies, raideurs articulaires, arthrite etasthénie.

Tableau 1 Effets indésirables par classe de systèmes d’organes etfréquence

* Des événements du type syndrome du canal carpien ont été rapportés enplus grand nombre chez des patientes traitées par anastrozole dans les essaiscliniques que parmi celles recevant un traitement par le tamoxifène. Cependant,la majorité de ces événements sont survenus chez des patientes ayant desfacteurs de risque identifiables pour l’apparition de ces événements.

Aucun cas de vascularite cutanée ou de purpura d’Henoch-Schönleinn’ayant été observé dans l’étude ATAC, la fréquence de ces événementspeut donc être considérée comme « rare » (≥ 0,01 % et < 0,1 %) surla base de l’estimation la moins favorable.

Des saignements vaginaux ont été rapportés fréquemment,prin­cipalement chez les patientes ayant un cancer du sein avancé, au cours destoutes premières semaines suivant le relais du traitement hormonal existant paranastrozole. En cas de persistance des saignements, il convient d’envisagerdes explorations complémentaires.

Le tableau ci-dessous présente la fréquence des événements indésirablespré-spécifiés dans l'étude ATAC, après un suivi médian de 68 mois,indépen­damment de la causalité au traitement, observés chez les patientesrecevant le traitement de l’étude et jusqu'à 14 jours après l’arrêt dutraitement de l’étude.

Tableau 2 Evénements indésirables pré-spécifiés dansl’étude ATAC

Après un suivi médian de 68 mois, les taux de fractures observés ontété respectivement de 22 pour 1000 patientes-années et 15 pour1000 patientes-années dans les groupes anastrozole et tamoxifène. Le taux defractures observé sous anastrozole est similaire à celui rapporté dans lespopulations de femmes ménopausées d’âges correspondants. L'incidence del'ostéoporose était de 10,5 % chez les patientes traitées par anastrozole etde 7,3 % chez les patientes traitées par le tamoxifène.

Il n’a pas pu être établi si les taux de fractures et d'ostéoporose­observés dans l'étude ATAC chez les patientes sous anastrozole traduisent uneffet protecteur du tamoxifène, un effet spécifique d’anastrozole, oules deux.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L’expérience clinique liée à un surdosage accidentel est limitée. Dansles études chez l’animal, l'anastrozole a démontré une faible toxicitéaiguë. Les essais cliniques ont été conduits avec différents dosagesd’anas­trozole jusqu’à une dose maximale de 60 mg en administration uniqueà des volontaires sains de sexe masculin et jusqu’à une dose journalièremaximale de 10 mg administrée à des femmes ménopausées atteintes d’uncancer du sein à un stade avancé ; ces doses ont été bien tolérées. Aucunedose unique d’anastrozole entraînant des symptômes engageant le pronosticvital n’a été identifiée. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas desurdosage et le traitement doit être symptomatique.

La conduite à adopter face à un surdosage doit tenir compte del'éventualité de l'ingestion simultanée de plusieurs produits. Si la patienteest consciente, des vomissements peuvent être provoqués. La dialyse peuts'avérer utile, l’anastrozole n'étant pas fortement lié aux protéines. Lesmesures habituelles de prise en charge, incluant la surveillance des fonctionsvitales et la surveillance attentive de la patiente sont indiquées.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antagonistes hormonaux et inhibiteurs del’aromatase associés, code ATC : L02BG03.

L'anastrozole est un puissant et hautement sélectif inhibiteur nonstéroïdien de l'aromatase. Chez la femme ménopausée, l'estradiol résulteprinci­palement de la conversion, dans les tissus périphériques del'androstènedione en estrone via le complexe enzymatique de l'aromatase.L'es­trone est ensuite convertie en estradiol. Il a été démontré qu'uneréduction du taux d'estradiol circulant avait un effet bénéfique chez lafemme atteinte d’un cancer du sein. Chez la femme ménopausée,l’a­nastrozole, à raison d'une dose quotidienne de 1 mg, a supprimé de plusde 80% la production de l'estradiol mesuré par une méthode de dosage hautementsensible.

L'anastrozole est dénué de toute activité progestative, androgénique ouestrogénique.

Des doses journalières d'anastrozole jusqu'à 10 mg par jour n'ont eu aucuneffet sur la sécrétion de cortisol ou d'aldostérone, mesurée avant ou aprèsle test standard de stimulation à l’hormone adréno-cortico-tropique (ACTH).Une supplémentation en corticoïde n’est donc pas nécessaire.

Cancer du sein à un stade avancé

Traitement de première ligne du cancer du sein à un stade avancé chez desfemmes ménopausées

Deux études cliniques en double aveugle et contrôlées de schéma similaire(étude 1033IL/0030 et étude 1033IL/0027) ont été menées afin de comparerl’effi­cacité de l’anastrozole à celle du tamoxifène en première ligne detraitement chez les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du seinlocalement avancé ou métastatique à récepteurs hormonaux positifs ouinconnus. Au total, 1021 patientes ont été randomisées pour recevoir 1 mgd’anastrozole une fois par jour ou 20 mg de tamoxifène une fois par jour.Les critères principaux des deux essais étaient le temps jusqu’àprogression tumorale, le taux de réponse objective tumorale et lasécurité.

Pour les critères principaux, l’étude 1033IL/0030 a montré un avantagestatis­tiquement significatif pour l’anastrozole comparativement au tamoxifèneen termes de temps jusqu’à progression tumorale (Hazard ratio (HR) 1,42 ;Intervalle de confiance (IC) à 95 % [1,11 ; 1,82], temps médian jusqu’àprogression de 11,1 et 5,6 mois pour l’anastrozole et le tamoxifèneres­pectivement, p = 0,006) ; les taux de réponse objective tumorale étaientsimilaires pour l’anastrozole et le tamoxifène. Dans l’étude 1033IL/0027,les taux de réponse objective tumorale et les temps jusqu’à progressiontumorale ont été similaires pour l’anastrozole et le tamoxifène. Lesrésultats sur les critères secondaires ont conforté les résultats sur lescritères principaux d’efficacité. Le nombre des décès survenus dansl’ensemble des groupes de traitement des deux essais était trop faible pourpermettre des conclusions quant à une différence sur la survie globale.

Traitement de deuxième ligne du cancer du sein à un stade avancé chez desfemmes ménopausées

L’anastrozole a été étudié dans deux essais cliniques contrôlés(étude 0004 et étude 0005) chez des femmes ménopausées atteintes de cancerdu sein à un stade avancé ayant progressé à la suite d’un traitement parle tamoxifène pour le cancer du sein à un stade avancé ou précoce. Au total,764 patientes ont été randomisées pour recevoir une dose quotidienne uniquede 1 mg ou de 10 mg d’anastrozole ou 40 mg d'acétate de mégestrol quatrefois par jour. Les principaux critères d’efficacité étaient le tempsjusqu’à progression et le taux de réponse objective. Le taux de maladiestable prolongée (plus de 24 semaines), le taux de progression et la survieont également été calculés. Dans les deux études, il n’y a eu aucunedifférence significative entre les bras de traitement quels que soient lesparamètres d’efficacité.

Traitement adjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce chez lespatientes ayant des récepteurs hormonaux positifs

Dans une large étude de phase III réalisée chez 9 366 patientes­ménopausées ayant un cancer du sein opérable et traitées pendant 5 ans,l’anastrozole s’est montré statistiquement supérieur au tamoxifène entermes de survie sans récidive. Un bénéfice encore plus important a étéobservé en termes de survie sans récidive en faveur d’anastrozole parrapport au tamoxifène dans la population définie de manière prospective commepositive pour les récepteurs hormonaux.

Tableau 3 : Résumé des critères d’évaluation d’ATAC: analyse aprèsréalisation de 5 ans de traitement

a La survie sans récidive inclut toutes les récidives et est défini commela première survenue d’une récidive locorégionale, d’un nouveau cancer dusein controlatéral, d’une récidive à distance ou le décès (toutes causesconfondues).

b La survie sans récidive à distance est définie comme la premièresurvenue d’une récidive à distance ou le décès (toutes causesconfondues).

c Le délai jusqu’à récidive est défini comme la première survenued’une récidive locorégionale, d’un nouveau cancer du sein controlatéral,d’une récidive à distance ou le décès dû au cancer du sein.

d Le délai jusqu’à récidive à distance est défini comme la premièresurvenue d’une récidive à distance ou le décès dû au cancer du sein.

e Nombre de patientes (%) qui sont décédées.

L’association d’anastrozole et de tamoxifène n’a démontré aucunbénéfice en termes d’efficacité comparativement au tamoxifène toutes lespatientes ainsi que dans la population possédant des récepteurs hormonauxpositifs. Ce groupe de traitement a été arrêté lors de cette étude.

Avec une mise à jour des résultats à 10 ans de suivi médian, lacomparaison à long terme des effets du traitement par l’anastrozole parrapport au tamoxifène sont en accord avec ceux des analyses précédentes.

Traitement adjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce chez despatientes ayant reçu du tamoxifène en traitement adjuvant

Dans une étude de phase III (Austrian Breast and Colorectal Cancer StudyGroup 8 – ABCSG 8) conduite chez 2 579 femmes ménopausées avec cancer dusein précoce à récepteurs hormonaux positifs ayant été traitées parchirurgie avec ou sans radiothérapie et sans chimiothérapie, le relai paranastrozole après 2 ans d’un traitement adjuvant par tamoxifène étaitstatisti­quement supérieur pour la survie sans récidive comparativement àcelles poursuivant le traitement par tamoxifène, après un suivi médian de24 mois.

Tableau 4 Etude ABCSG 8 : Critères d'efficacité et récapitulatif desrésultats avec ou sans radiothérapie et sans chimiothérapie (voirci-dessous)

Deux autres essais similaires (GABG/ARNO 95 et ITA), dont l'un dans lequelles patientes avaient été traitées par chirurgie et par chimiothérapi­e,ainsi qu'une analyse conjointe des essais ABCSG 8 et GABG/ARNO 95 confirmentces résultats.

Dans ces trois études, le profil de sécurité de l'anastrozole a étéconforme au profil établi chez des femmes ménopausées souffrant de cancer dusein au stade précoce, avec des récepteurs hormonaux positifs.

Densité minérale osseuse (DMO)

Dans l’étude de phase III/IV SABRE (Study of Anastrozole with theBisphosphonate Risedronate), 234 patientes ménopausées atteintes d’uncancer du sein précoce à récepteurs hormonaux positifs et éligibles autraitement par anastrozole 1 mg par jour ont été stratifiées dans desgroupes à risque faible, modéré et élevé en fonction de leur risqueexistant de fragilité fracturaire.

Le paramètre principal d’efficacité analysé était la densité minéraleosseuse du rachis lombaire déterminée par DEXA scan. Toutes les patientes ontreçu un traitement par vitamine D et calcium. Les patientes du groupe à faiblerisque ont reçu anastrozole seul (n = 42), celles du groupe à risque modéréont été randomisées pour recevoir anastrozole plus risédronate 35 mg unefois par semaine (n = 77) ou anastrozole plus un placebo (n = 77) et celles dugroupe à risque élevé ont reçu anastrozole plus risédronate 35 mg une foispar semaine (n = 38). Le critère principal était la modification de ladensité minérale osseuse du rachis lombaire à 12 mois par rapport àl’entrée dans l’étude.

L’analyse principale à 12 mois a montré que les patientes déjàexposées à un risque modéré à élevé de fragilité fracturaire n’avaientprésenté aucune diminution de leur densité minérale osseuse (mesurée aurachis lombaire par DEXA scan) lorsque traitées par anastrozole 1 mg/jour enassociation au risédronate 35 mg une fois par semaine. De plus, une diminutionnon statistiquement significative de la DMO a été observée dans le groupe àfaible risque traité par anastrozole 1 mg/jour seul. La modification de la DMOtotale de la hanche à 12 mois par rapport à l’inclusion dans l’étude(critère secondaire d’efficacité) a été en accord avec ces résultats.

Cette étude a apporté les preuves que l’administration de bisphosphonates­pourrait être envisagée dans la prise en charge d’une éventuelle perteminérale osseuse chez les femmes ménopausées atteintes de cancer du sein àun stade précoce éligibles à un traitement par anastrozole.

L’anastrozole n’est pas indiqué pour une utilisation chez les enfants etles adolescents. L’efficacité n’a pas été établie dans les populationspé­diatriques étudiées (voir ci-dessous). Le nombre d’enfants traitésétait trop limité pour permettre de tirer des conclusions fiables sur le plande la sécurité d’emploi. Aucune donnée sur les effets potentiels d’untraitement à long terme par anastrozole chez les enfants et les adolescentsn’est disponible (voir également la rubrique 5.3).

L’Agence Européenne des Médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études avec l’anastrozole dansun ou plusieurs sous-groupes d’enfants présentant une petite taille en raisond’un déficit en hormone de croissance, d’une testotoxicose, d’unegynécomastie ou d’un syndrome de McCune-Albright (voir rubrique 4.2).

Petite taille due à un déficit en hormone de croissance

Une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, a évalué52 garçons pubères (âgés de 11 à 16 ans inclus) présentant un déficiten hormone de croissance traités par 1 mg/jour d’anastrozole ou placebopendant 12 à 36 mois en association avec une hormone de croissance. Seuls14 sujets sous anastrozole ont terminé les 36 mois de traitement.

Aucune différence statistiquement significative n’a été observée parrapport au placebo sur les paramètres liés à la croissance (la taille adulteprédite, la taille, la taille SDS [score de déviation standard de la taille]et la vitesse de croissance). Les données sur la taille finale n’étaient pasdisponibles. Bien que le nombre d’enfants traités soit trop limité pourpermettre des conclusions fiables sur le plan de la sécurité d’emploi, uneaugmentation du taux de fractures et une tendance à la diminution de ladensité minérale osseuse ont été observées chez les enfants traités paranastrozole, par rapport à ceux sous placebo.

Testotoxicose

Une étude multicentrique en ouvert, non comparative a évalué 14 enfantsde sexe masculin (âgés de 2 à 9 ans) présentant une puberté précocefamiliale limitée aux garçons, aussi appelée testotoxicose, traités parl’association anastrozole et bicalutamide. L’objectif principal de cetteétude consistait à évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi decette association pendant 12 mois. Sur les 14 patients inclus dans l’étude,13 ont terminé le traitement de 12 mois avec l’association (1 patient aété perdu de vue). Après 12 mois de traitement, aucune différencesig­nificative sur le taux de croissance n’a été observée en comparaison aux6 mois précédant l’inclusion dans l’étude.

Études portant sur la gynécomastie

L’essai 0006 était une étude randomisée, multicentrique en doubleaveugle, concernant 82 garçons pubères (âgés de 11 à 18 ans inclus)ayant une gynécomastie présente depuis au moins 12 mois recevant soitanastrozole 1 mg par jour soit un placebo pendant au moins 6 mois. Aucunedifférence significative n’a été observée entre le groupe traité paranastrozole 1 mg et le groupe placebo en termes de nombre de patients ayant uneréduction du volume total des seins supérieure ou égale à 50 % après6 mois de traitement.

L’essai 001 était une étude de pharmacocinétique ouverte à dosesrépétées d’anastrozole 1 mg/jour chez 36 garçons pubères présentantune gynécomastie depuis moins de 12 mois. Les objectifs secondaires étaientd’évaluer la proportion de patients présentant une réduction d’au moins50 % du volume combiné des deux seins, calculé entre le premier jourd’inclusion et le sixième mois de traitement et de déterminer la toléranceet la sécurité d’emploi de ce traitement. Une diminution de 50 % ou plus duvolume total des seins a été observée chez 56 % (20/36) des garçons après6 mois.

Étude dans le syndrome de McCune Albright

L’essai 0046 était un essai exploratoire international, multicentrique,en ouvert, chez 28 filles (âgées de 2 à 10 ans inclus) présentant unsyndrome de McCune Albright (SMA) traitées par anastrozole. L’objectifprincipal était d’évaluer la tolérance et l’efficacité del’anastrozole 1 mg/jour chez des patientes présentant un SMA.L’efficacité du traitement de l'étude a été déterminée sur la base de laproportion de patientes satisfaisant à des critères prédéfinis ayant traitaux saignements vaginaux, à l’âge osseux et à la vitesse de la croissance.Aucune modification statistiquement significative de la fréquence du nombrejours de saignements vaginaux n’a été observée sous traitement. Aucunemodification cliniquement significative du stade de Tanner, du volume ovarienmoyen ou du volume utérin moyen n’a été constatée. Aucune modificationsta­tistiquement significative du taux d’augmentation de l’âge osseux soustraitement comparativement à la période initiale n’a été observée. Letaux de croissance (en cm/année) a significativement diminué (p < 0,05) dumois 0 au mois 12 et pendant la seconde période de 6 mois (du mois 7 aumois 12) par rapport à sa valeur avant traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'absorption de l'anastrozole est rapide et les concentrations plasmatiquesat­teignent typiquement leur maximum dans les deux heures suivantl'admi­nistration (patiente à jeun). L'ingestion d'aliments entraîne unelégère diminution de la vitesse d'absorption sans influer cependant surl'ampleur de celle-ci. Cette légère modification du taux d’absorption nedevrait pas exercer un effet cliniquement significatif sur les concentration­splasmatiques à l’état d’équilibre au cours d’un traitement par descomprimés d’anastrozole à raison d’une prise par jour. Les concentration­splasmatiques en anastrozole atteignent le niveau d'équilibre au bout de7 prises quotidiennes dans environ 90 à 95 % des cas, et l’accumulationest de 3 à 4 fois. Rien n'indique que les paramètres pharmacocinéti­quescaractéri­sant l'anastrozole soient fonction du temps ou de la dose.

La pharmacocinétique de l'anastrozole est indépendante de l'âge chez lafemme ménopausée.

La liaison de l'anastrozole aux protéines plasmatiques est de 40 %environ.

L'anastrozole est éliminé lentement avec une demi-vie d'élimination­plasmatique de 40 à 50 heures. L'anastrozole subit chez la femme ménopauséeun métabolisme intense, moins de 10 % de la dose étant excrété dans l'urinesous forme inchangée dans les 72 heures suivant l'administration. Lemétabolisme de l'anastrozole s'effectue par N-désalkylation, hydroxylation etglucuronocon­jugaison. Les métabolites sont excrétés principalement dansl'urine. Le triazole, principal métabolite plasmatique, n'inhibe pasl'aromatase.

Après administration orale, la clairance apparente (CL/F) de l’anastrozoleétait approximativement 30 % plus basse chez les volontaires ayant unecirrhose hépatique stabilisée par rapport au groupe contrôle (Etude1033IL/0014). Cependant, les concentrations plasmatiques d’anastrozole chezles volontaires ayant une cirrhose hépatique étaient comprises dans lafourchette des concentrations observées chez les sujets sains dans les autresessais. Les concentrations plasmatiques d’anastrozole observées dans lesessais cliniques d’efficacité à long terme chez des patientes avec uneinsuffisance hépatique étaient dans la fourchette des concentration­splasmatiques d’anastrozole observées chez des patientes sans insuffisancehé­patique.

Après administration orale, la clairance apparente (CL/F) de l’anastrozolen’é­tait pas modifiée chez les volontaires ayant une insuffisance rénalesévère (taux de filtration glomérulaire <30ml/min) dans l’étude1033IL/0018, ce qui est cohérent avec le fait que l’anastrozole estmajoritairement éliminée par métabolisation. Les concentrations plasmatiquesd’a­nastrozole observées dans des essais cliniques d’efficacité à longterme chez des patientes avec une insuffisance rénale étaient dans lafourchette des concentrations plasmatiques d’anastrozole observées chez despatientes sans insuffisance rénale. Chez les patientes présentant uneinsuffisance rénale sévère, l’administration d’anastrozole devras’effectuer avec précaution (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Chez les garçons (10–17 ans) présentant une gynécomastie pubère,l’anas­trozole était rapidement absorbé, largement distribué et étaitéliminé lentement avec une demi-vie d’environ 2 jours. La clairance del’anastrozole est plus basse chez les filles (3–10 ans) que chez lesgarçons plus âgés et l’exposition plus élevée. Chez les filles,l’anas­trozole présente une distribution importante et uneélimination len­te.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et dedéveloppement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme

Dans les études chez l’animal, la toxicité n’a été observée qu’àdes doses élevées. Chez les rongeurs, lors d’études de toxicité aiguë, ladose létale médiane d'anastrozole était supérieure à 100 mg/kg/jour, parvoie orale, et à 50 mg/kg/jour par voie intrapéritonéale. Dans une étude dela toxicité orale aiguë chez le chien, la dose létale médiane étaitsupérieure à 45 mg/kg/jour.

Dans les études chez l’animal, des effets indésirables n’ont étéobservés qu’à des doses élevées. Les études de toxicité paradministration réitérée ont été réalisées chez le rat et le chien. Aucours des études de toxicité, il n'a pas été établi de dose sans effet pourl'anastrozole, mais les effets qui ont été observés aux doses faibles(1 mg/kg­/jour) et moyennes (chien : 3 mg/kg/jour ; rat : 5 mg/kg/jour)é­taient liés soit aux propriétés pharmacologiques, soit aux propriétésd’in­duction enzymatique de l'anastrozole, et n'étaient pas accompagnés demodification toxique ou dégénérative significative.

Les études de toxicologie génétique montrent que l'anastrozole n'est nimutagène ni clastogène.

Dans une étude portant sur la fertilité, des rats mâles sevrés ont reçupendant 10 semaines par voie orale 50 ou 400 mg/l d’anastrozole dans leureau d’alimentation.

Les concentrations plasmatiques moyennes mesurées étaient respectivement de44,4 (± 14,7) ng/ml et de 165 (± 90) ng/ml. Les indicateurs d’accouplemen­tétaient affectés négativement dans les deux groupes de traitement, unediminution de la fertilité était observée uniquement à la dose de 400 mg/l.Cette diminution était passagère car après une période de récupération de9 semaines sans traitement, tous les paramètres d’accouplement et defertilité étaient comparables aux valeurs du groupe témoin.

L’administration orale d’anastrozole chez la rate a entraîné une forteaugmentation de l’infertilité à 1 mg/kg/jour et une diminution de lanidation à 0,02 mg/kg/jour. Ces effets se sont produits à des dosescliniquement significatives. Un effet chez l’homme ne peut être exclu. Ceseffets étaient liés à la pharmacologie du produit et étaient totalementréver­sibles 5 semaines après l'arrêt de son administration.

L'administration orale d'anastrozole à des rates et des lapines gravides n'apas induit d'effets tératogènes à des doses allant jusqu'à 1,0 et0,2 mg/­kg/jour respectivement. Les effets observés (augmentation du placentachez les rates et interruption de la gestation chez les lapines) étaient enrapport avec la pharmacologie du produit.

La survie de la portée de rates qui avaient reçu au moins 0,02 mg/kg/jou­rd'anastrozole (du 17ème jour de la gestation au 22ème jour post-partum) aété compromise. Ces effets étaient liés aux effets pharmacologiques del'anastrozole sur la mise bas. Il n'y a pas eu d'effets indésirables sur lecomportement ni sur la performance reproductive de la première génération dejeunes rats, qui pourraient être attribués à l'administration d'anastrozoleà la mère.

Dans une étude d'oncogénicité chez le rat d'une durée de 2 ans, seulesdes doses élevées (25 mg/kg/jour) ont induit une augmentation del’incidence de néoplasies hépatiques et de polypes interstitiels au niveaude l'utérus de rates et de l’incidence des adénomes thyroïdiens chez lesrats mâles. Ces modifications se sont produites avec une dose correspondant à100 fois l'exposition de doses thérapeutiques chez l'être humain et elles nesont pas considérées comme cliniquement significatives pour le traitement depatientes par anastrozole.

Une étude d'oncogénicité d'une durée de 2 ans réalisée sur des sourisa donné lieu à l’apparition de tumeurs ovariennes bénignes et à uneperturbation de l'incidence des néoplasies lymphoréticulaires (moins desarcomes histiocytiques chez les souris femelles et davantage de décèsconsécutifs aux lymphomes). Ces modifications sont considérées comme deseffets spécifiques à la souris de l'inhibition de l'aromatase et comme noncliniquement significatifs pour le traitement de patientes par anastrozole.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé : lactose monohydraté, carboxyméthylamidon sodique (typeA), povidone (K31) (E1201), stéarate de magnésium (E572).

Pelliculage du comprimé : macrogol 400, hypromellose (E464), dioxyde detitane (E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

48 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précaution particulière de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes contenant 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 ou300 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/­Aluminium) etplaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/­Aluminium) pour usage hospitaliercon­tenant 28, 50, 84, 98, 300 ou 500 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 384 352 6 9 : 10 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 384 353 2 0 : 14 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 384 354 9 9 : 20 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 384 355 5 9 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 348 356 1 0 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 359 853 5 4 : 90 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 572 318 6 6 : 50 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 572 319 2 7 : 56 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 572 320 0 9 : 60 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 572 321 7 7 : 84 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 572 324 6 7 : 98 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 572 325 2 8 : 100 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 572 326 9 6 : 300 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 572 327 5 7 : 500 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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