Résumé des caractéristiques - ANASTROZOLE SANDOZ 1 mg, comprimé pelliculé
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
ANASTROZOLE SANDOZ 1 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Anastrozole.............................................................................................................................1 mg
Pour un comprimé pelliculé.
Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 62.5 mg delactose (sous forme monohydratée).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé rond, blanc, biconvexe, sans barre de cassure et gravé« A1 » sur une face.
Diamètre : 5,7 – 6,3 mm.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
ANASTROZOLE SANDOZ est indiqué dans le :
· traitement du cancer du sein avancé à récepteurs hormonaux positifschez la femme ménopausée,
· traitement adjuvant du cancer du sein invasif à récepteurs hormonauxpositifs à un stade précoce chez la femme ménopausée,
· traitement adjuvant du cancer du sein invasif à récepteurs hormonauxpositifs à un stade précoce chez la femme ménopausée ayant reçu untraitement adjuvant par le tamoxifène pendant 2 à 3 ans.
4.2. Posologie et mode d'administration
PosologieLa posologie recommandée d'ANASTROZOLE SANDOZ chez les adultes, y compris lesujet âgé, est de un comprimé à 1 mg une fois par jour.
Dans le cancer du sein invasif à récepteurs hormonaux positifs au stadeprécoce chez les femmes ménopausées, la durée recommandée du traitementhormonal adjuvant est de 5 ans.
Populations spécialesPopulation pédiatrique
ANASTROZOLE SANDOZ n'est pas recommandé pour une utilisation chez lesenfants et les adolescents en raison de données de tolérance et d'efficacitéinsuffisantes (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Insuffisance rénale
Aucune modification posologique n'est recommandée chez les patientesprésentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patientesprésentant une insuffisance rénale sévère, l'administration d'ANASTROZOLESANDOZ devra s'effectuer avec précaution (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucune modification posologique n'est recommandée chez les patientesprésentant une affection hépatique légère. La prudence est recommandée chezles patientes présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère(voir rubrique 4.4).
Mode d’administrationANASTROZOLE SANDOZ doit être pris par voie orale.
4.3. Contre-indications
ANASTROZOLE SANDOZ est contre-indiqué chez :
· les femmes enceintes ou allaitantes,
· les patientes ayant une hypersensibilité connue à l'anastrozole ou àl'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
GénéralitésL’anastrozole ne doit pas être utilisé chez les femmespré-ménopausées. La ménopause doit être biologiquement confirmée (tauxd'hormone lutéinisante [LH], taux d'hormone folliculo-stimulante [FSH] et/outaux d'estradiol) chez toute patiente en cas de doute sur son statutménopausique. Il n'existe pas de données supportant l'utilisationd’anastrozole en association aux analogues de la LHRH.
L'administration concomitante d'anastrozole avec le tamoxifène ou destraitements contenant des estrogènes doit être évitée car elle estsusceptible de diminuer son action pharmacologique (voir rubriques4.5 et 5.1).
Effet sur la densité minérale osseuseL’anastrozole abaissant les taux des estrogènes circulants, il peutentraîner une diminution de la densité minérale osseuse avec commeconséquence possible un risque accru de fracture (voir rubrique 4.8).
Chez les femmes ostéoporotiques ou à risque d'ostéoporose, la densitéminérale osseuse doit être rigoureusement évaluée au début du traitement etensuite à intervalles réguliers. Un traitement ou une prévention appropriéede l'ostéoporose doit être instauré et surveillé attentivement.L'utilisation de traitements spécifiques tels que des bisphosphonates peutarrêter la perte minérale osseuse due à anastrozole chez la femmeménopausée et peut être envisagée (voir rubrique 4.8).
Insuffisance hépatiqueL’anastrozole n'a pas été évalué chez des patientes ayant un cancer dusein et présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.L'exposition à l'anastrozole peut être augmentée chez les sujets présentantune insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2) ; l'administrationd’anastrozole chez les patientes présentant une insuffisance hépatiquemodérée et sévère doit être effectuée avec précaution (voir rubrique4.2). Le traitement doit être basé sur une évaluation du rapportbénéfice/risque pour chaque patiente individuellement.
Insuffisance rénaleL’anastrozole n'a pas été évalué chez des patientes ayant un cancer dusein et présentant une insuffisance rénale sévère. L'exposition àl'anastrozole chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévèren'est pas augmentée (taux de filtration glomérulaire <30 ml/min, voirrubrique 5.2) ; chez les patientes présentant une insuffisance rénalesévère, l'administration d'anastrozole doit être effectuée avec précaution(voir rubrique 4.2).
Population pédiatriqueL’anastrozole n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents carsa sécurité d'emploi et son efficacité n'ont pas été établies dans cegroupe de patients (voir rubrique 5.1).
L’anastrozole ne doit pas être administré en association à un traitementpar hormone de croissance chez les garçons présentant un déficit en hormonede croissance. Dans l'étude clinique pivot, l'efficacité et la sécuritéd'emploi n'ont pas été démontrées (voir rubrique 5.1). L'anastrozoleréduisant les taux d'estradiol, il ne doit pas être administré en associationà un traitement par hormone de croissance chez les filles présentant undéficit en hormone de croissance. Aucune donnée de sécurité d'emploi à longterme chez l'enfant et l'adolescent n'est disponible.
Hypersensibilité au lactoseCe produit contient du lactose. Les patientes souffrant de maladieshéréditaires rares telles qu'une intolérance au galactose, un déficit enLapp lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose/galactose ne doivent pasprendre ce médicament.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
In vitro, l'anastrozole inhibe les cytochromes CYP1A2, 2C8/9 et 3A4. Lesétudes cliniques avec l'antipyrine et la warfarine ont montré quel'anastrozole à la dose de 1 mg n'inhibait pas de façon significative lemétabolisme de l'antipyrine et de la warfarine (R et S), indiquant qu'il estpeu probable que l'administration d'anastrozole avec d'autres médicamentsentraîne des interactions médicamenteuses cliniquement significatives ayantpour origine les cytochromes CYP.
Les enzymes responsables du métabolisme de l'anastrozole n'ont pas étéidentifiées. La cimétidine, un inhibiteur faible et non spécifique descytochromes CYP, n'a pas modifié les concentrations plasmatiques d'anastrozole.L'effet des inhibiteurs puissants du cytochrome CYP est inconnu.
Une revue de la base de données de tolérance issue des études cliniquesn'a pas révélé d'interaction cliniquement significative chez les patientessous anastrozole recevant également d'autres médicaments fréquemmentprescrits. Il n'y a pas d'interaction cliniquement significative avec lesbisphosphonates (voir rubrique 5.1).
L'administration concomitante d'anastrozole avec le tamoxifène ou destraitements contenant des estrogènes doit être évitée car elle estsusceptible de diminuer son action pharmacologique (voir rubriques4.4 et 5.1).
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
GrossesseIl n'existe aucune donnée sur l'utilisation d'anastrozole chez les femmesenceintes. Les études chez l'animal ont montré une toxicité de reproduction(voir rubrique 5.3). ANASTROZOLE SANDOZ est contre-indiqué pendant la grossesse(voir rubrique 4.3).
AllaitementIl n'existe aucune donnée sur l'utilisation d'anastrozole pendantl'allaitement. ANASTROZOLE SANDOZ est contre-indiqué pendant l'allaitement(voir rubrique 4.3).
FertilitéLes effets d'anastrozole sur la fécondité dans l'espèce humaine n'ont pasété étudiés. Les études chez l'animal ont montré une toxicité dereproduction (voir rubrique 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
L’anastrozole n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, il a étésignalé des cas d'asthénie et de somnolence associés à l'utilisationd'anastrozole. La prudence est donc recommandée lors de la conduite devéhicules ou de l'utilisation de machines tant que ce type de symptômespersiste.
4.8. Effets indésirables
Le tableau suivant présente les effets indésirables issus des étudescliniques, des études post-commercialisation ou des déclarations spontanées.Sauf si spécifié, les groupes de fréquence ont été calculés à partir dunombre d’événements indésirables rapportés dans une large étude de phaseIII, conduite chez 9 366 patientes ménopausées présentant un cancer du seinopérable ayant reçu un traitement adjuvant pendant 5 ans (étude ATAC :Anastrozole, Tamoxifen, Alone or in Combinaison study).
Les effets indésirables listés ci-dessous sont classés par fréquence etpar classe de systèmes d’organes (SOC). Les groupes de fréquence sontdéfinis selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent(≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare(≥1/10 000, <1/1 000), et très rare (<1/10 000).
Les effets indésirables les plus fréquents étaient céphalées, boufféesde chaleur, nausées, éruptions cutanées, arthralgies, raideurs articulaires,arthrite et asthénie.
Tableau 1 : Effets indésirables par classe de systèmes d’organes etfréquence.
Effets indésirables par SOC et fréquence | ||
Troubles du métabolisme et de la nutrition | Fréquent | Anorexie Hypercholestérolémie |
Peu fréquent | Hypercalcémie (avec ou sans augmentation de l’hormoneparathyroïdienne) | |
Troubles psychiatriques | Très fréquent | Dépression |
Affections du système nerveux | Très fréquent | Céphalées |
Fréquent | Somnolence Syndrome du canal carpien* Troubles sensoriels (dont paresthésie, perte et perversion du goût) | |
Affections vasculaires | Très fréquent | Bouffées de chaleur |
Affections gastro-intestinales | Très fréquent | Nausées |
Fréquent | Diarrhées Vomissements | |
Affections hépatobiliaires | Fréquent | Augmentations des taux de phosphatases alcalines, d’alanineaminotransférase et d’aspartate aminotransférase |
Peu fréquent | Augmentations des taux de gamma-GT et de bilirubine Hépatite | |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Très fréquent | Eruption cutanée |
Fréquent | Raréfaction des cheveux (alopécie) Réactions allergiques | |
Peu fréquent | Urticaire | |
Rare | Erythème polymorphe Réaction anaphylactoïde Vascularite cutanée (incluant quelques cas de purpura deHenoch-Schönlein) | |
Très rare | Syndrome de Stevens-Johnson Angiœdème | |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | Très fréquent | Arthralgie /raideur articulaire Arthrite Ostéoporose |
Fréquent | Douleur osseuse Myalgie | |
Peu fréquent | Doigt à ressort | |
Affections des organes de reproduction et du sein | Fréquent | Sécheresse vaginale Saignement vaginal<em></em> |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Très fréquent | Asthénie |
*Des événements du type syndrome du canal carpien ont été rapportés enplus grand nombre chez des patientes traitées par anastrozole dans les essaiscliniques que parmi celles recevant un traitement par le tamoxifène. Cependant,la majorité de ces événements sont survenus chez des patientes ayant desfacteurs de risque identifiables pour l’apparition de ces événements.
Aucun cas de vascularite cutanée ou de purpura d’Henoch-Schönleinn’ayant été observé dans l’étude ATAC, la fréquence de ces événementspeut donc être considérée comme « rare » (≥ 0,01 % et < 0,1 %) surla base de l’estimation la moins favorable.
Des saignements vaginaux ont été rapportés fréquemment, principalementchez les patientes ayant un cancer du sein avancé, au cours des toutespremières semaines suivant le relais du traitement hormonal existant avecl’anastrozole. En cas de persistance des saignements, il convientd’envisager des explorations complémentaires.
Le tableau ci-dessous présente la fréquence des événements indésirablespré-spécifiés dans l’étude ATAC après un suivi médian de 68 mois,indépendamment de la causalité au traitement, observés chez les patientesrecevant le traitement de l’étude et jusqu’à 14 jours après l’arrêtdu traitement de l’étude.
Tableau 2 : Evénements indésirables pré-spécifiés dansl'étude ATAC.
Effets indésirables | Anastrozole (N=3 092) | Tamoxifène (N=3 094) |
Bouffées de chaleur | 1 104 (35,7 %) | 1 264 (40,9 %) |
Douleur/raideur articulaire | 1 100 (35,6 %) | 911 (29,4 %) |
Trouble de l'humeur | 597 (19,3 %) | 554 (17,9 %) |
Fatigue/asthénie | 575 (18,6 %) | 544 (17,6 %) |
Nausées et vomissements | 393 (12,7 %) | 384 (12,4 %) |
Fractures | 315 (10,2 %) | 209 (6,8 %) |
Fractures du rachis, de la hanche ou du poignet (Pouteau-Colles) | 133 (4,3 %) | 91 (2,9 %) |
Fractures du poignet/Pouteau-Colles | 67 (2,2 %) | 50 (1,6 %) |
Fractures du rachis | 43 (1,4 %) | 22 (0,7 %) |
Fractures de la hanche | 28 (0,9 %) | 26 (0,8 %) |
Cataractes | 182 (5,9 %) | 213 (6,9 %) |
Saignement vaginal | 167 (5,4 %) | 317 (10,2 %) |
Maladie cardiovasculaire ischémique | 127 (4,1 %) | 104 (3,4 %) |
Angine de poitrine | 71 (2,3 %) | 51 (1,6 %) |
Infarctus du myocarde | 37 (1,2 %) | 34 (1,1 %) |
Coronaropathie | 25 (0,8 %) | 23 (0,7 %) |
Ischémie myocardique | 22 (0,7 %) | 14 (0,5 %) |
Pertes vaginales | 109 (3,5 %) | 408 (13,2 %) |
Tout événement thrombo-embolique veineux | 87 (2,8 %) | 140 (4,5 %) |
Evénement thrombo-embolique veineux profond, y compris emboliepulmonaire | 48 (1,6 %) | 74 (2,4 %) |
Evénements vasculaires cérébraux ischémiques | 62 (2,0 %) | 88 (2,8 %) |
Cancer de l'endomètre | 4 (0,2 %) | 13 (0,6 %) |
Après un suivi médian de 68 mois, les taux de fractures observés ontété respectivement de 22 pour 1000 patientes-années et 15 pour1 000 patientes-années dans les groupes anastrozole et tamoxifène. Le tauxde fractures observé sous anastrozole est similaire à celui rapporté dans lespopulations de femmes ménopausées d’âges correspondants. L’incidence del'ostéoporose était de 10,5 % chez les patientes traitées par anastrozole,et de 7,3 % chez les patientes traitées par le tamoxifène.
Il n’a pas pu être établi si les taux de fractures et d'ostéoporoseobservés dans l'étude ATAC chez les patientes sous anastrozole traduisent uneffet protecteur du tamoxifène, un effet spécifique d’anastrozole, oules deux.
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet :<ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
L'expérience clinique liée à un surdosage accidentel est limitée. Dansles études chez l'animal, l'anastrozole a démontré une faible toxicitéaiguë. Les essais cliniques ont été conduits avec différents dosagesd'anastrozole jusqu'à une dose maximale de 60 mg en administration unique àdes volontaires sains de sexe masculin et jusqu'à une dose journalièremaximale de 10 mg administrée à des femmes ménopausées atteintes d'uncancer du sein à un stade avancé ; ces doses ont été bien tolérées. Aucunedose unique d'anastrozole entraînant des symptômes engageant le pronosticvital n'a été identifiée. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas desurdosage et le traitement doit être symptomatique.
La conduite à adopter face à un surdosage doit tenir compte del'éventualité de l'ingestion simultanée de plusieurs produits. Si la patienteest consciente, des vomissements peuvent être provoqués. La dialyse peuts'avérer utile, anastrozole n'étant pas fortement lié aux protéines. Lesmesures habituelles de prise en charge, incluant la surveillance des fonctionsvitales et la surveillance attentive de la patiente sont indiquées.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : INHIBITEURS ENZYMATIQUES, code ATC :L02BG03.
Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiquesL’anastrozole est un puissant et hautement sélectif inhibiteur nonstéroïdien de l'aromatase. Chez la femme ménopausée, l'estradiol résulteprincipalement de la conversion, dans les tissus périphériques, del'androstènedione en estrone via le complexe enzymatique de l'aromatase.L'estrone est ensuite convertie en estradiol. Il a été démontré qu'uneréduction du taux d'estradiol circulant avait un effet bénéfique chez lafemme atteinte d'un cancer du sein. Chez la femme ménopausée, l’anastrozole,à raison d'une dose quotidienne de 1 mg, a supprimé de plus de 80 % laproduction de l'estradiol mesuré par une méthode de dosage hautementsensible.
L’anastrozole est dénué de toute activité progestative, androgénique ouestrogénique.
Des doses journalières d'anastrozole jusqu'à 10 mg par jour n'ont eu aucuneffet sur la sécrétion de cortisol ou d'aldostérone, mesurée avant ou aprèsle test standard de stimulation à l'hormone adréno-cortico-tropique (ACTH).Une supplémentation en corticoïde n'est donc pas nécessaire.
Efficacité et sécurité cliniqueCancer du sein à un stade avancé
Traitement de première ligne du cancer du sein à un stade avancé chez desfemmes ménopausées.
Deux études cliniques en double aveugle et contrôlées de schéma similaire(étude 1033IL/0030 et étude 1033IL/0027) ont été menées afin de comparerl'efficacité d'anastrozole à celle du tamoxifène en première ligne detraitement chez les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du seinlocalement avancé ou métastatique à récepteurs hormonaux positifs ouinconnus. Au total, 1 021 patientes ont été randomisées pour recevoir 1 mgd'anastrozole une fois par jour ou 20 mg de tamoxifène une fois par jour. Lescritères principaux des deux essais étaient le temps jusqu'à progressiontumorale, le taux de réponse objective tumorale et la tolérance.
Pour les critères principaux, l'étude 1033IL/0030 a montré un avantagestatistiquement significatif pour anastrozole comparativement au tamoxifène enterme de temps jusqu'à progression tumorale (Hazard ratio (HR) 1,42 ;Intervalle de confiance (IC) à 95 % [1,11; 1,82], temps médian jusqu'àprogression de 11,1 et 5,6 mois pour l’anastrozole et le tamoxifènerespectivement, p = 0,006) ; les taux de réponse objective tumorale étaientsimilaires pour l’anastrozole et le tamoxifène. Dans l'étude 1033IL/0027,les taux de réponse objective tumorale et les temps jusqu'à progressiontumorale ont été similaires pour l’anastrozole et le tamoxifène. Lesrésultats sur les critères secondaires ont conforté les résultats sur lescritères principaux d'efficacité. Le nombre des décès survenus dansl'ensemble des groupes de traitement des deux essais était trop faible pourpermettre des conclusions quant à une différence sur la survie globale.
Traitement de deuxième ligne du cancer du sein à un stade avancé chez desfemmes ménopausées.
L’anastrozole a été étudié dans deux essais cliniques contrôlés(étude 0004 et étude 0005) chez des femmes ménopausées atteintes de cancerdu sein à un stade avancé ayant progressé à la suite d'un traitement par letamoxifène pour le cancer du sein à un stade avancé ou précoce. Au total,764 patientes ont été randomisées pour recevoir une dose quotidienne uniquede 1 mg ou de 10 mg d'anastrozole ou 40 mg d'acétate de mégestrol quatrefois par jour. Les principaux critères d'efficacité étaient le temps jusqu'àprogression et le taux de réponse objective. Le taux de maladie stableprolongée (plus de 24 semaines), le taux de progression et la survie ontégalement été calculés. Dans les deux études, il n'y a eu aucunedifférence significative entre les bras de traitement quels que soient lesparamètres d'efficacité.
Traitement adjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce chez lespatientes possédant des récepteurs hormonaux positifs
Dans une large étude de phase III réalisée chez 9 366 patientesménopausées présentant un cancer du sein opérable et traitées pendant5 ans (voir ci-dessous), l’anastrozole s'est montré statistiquementsupérieur au tamoxifène en terme de survie sans maladie. Un bénéfice encoreplus important a été observé en termes de survie sans maladie en faveurd'anastrozole versus tamoxifène dans la population de patientes, possédant desrécepteurs hormonaux positifs, définie prospectivement.
Tableau 3 : Résumé des critères d'évaluation d'ATAC : Analyse aprèsréalisation de 5 ans de traitement.
Critères d'efficacité | Nombre d’événements (fréquence) | |||
Population en ITT (intention de traitement) | Population à récepteurs hormonaux positifs | |||
Anastrozole (N=3125) | Tamoxifène (N=3116) | Anastrozole (N=2618) | Tamoxifène (N=2598) | |
Survie sans maladiea | 575 (18,4) | 651 (20,9) | 424 (16,2) | 497 (19,1) |
Hazard ratio | 0,87 | 0,83 | ||
IC à 95 % bilatéral | 0,78 – 0,97 | 0,73 – 0,94 | ||
Valeur de p | 0,0127 | 0,0049 | ||
Survie sans récidive à distanceb | 500 (16,0) | 530 (17,0) | 370 (14,1) | 394 (15,2) |
Hazard ratio | 0,94 | 0,93 | ||
IC à 95 % bilatéral | 0,83 – 1,06 | 0,80 – 1,07 | ||
Valeur de p | 0,2850 | 0,2838 | ||
Temps jusqu'à récidivec | 402 (12,9) | 498 (16,0) | 282 (10,8) | 370 (14,2) |
Hazard ratio | 0,79 | 0,74 | ||
IC à 95 % bilatéral | 0,70 – 0,90 | 0,64 – 0,87 | ||
Valeur de p | 0,0005 | 0,0002 | ||
Temps jusqu'à récidive à distanced | 324 (10,4) | 375 (12,0) | 226 (8,6) | 265 (10,2) |
Hazard ratio | 0,86 | 0,84 | ||
IC à 95 % bilatéral | 0,74 – 0,99 | 0,70 – 1,00 | ||
Valeur de p | 0,0427 | 0,0559 | ||
Cancer du sein primitif controlatéral | 35 (1,1) | 59 (1,9) | 26 (1,0) | 54 (2,1) |
Odds ratio | 0,59 | 0,47 | ||
IC à 95 % bilatéral | 0,39 – 0,89 | 0,30 – 0,76 | ||
Valeur de p | 0,0131 | 0,0018 | ||
Survie globalee | 411 (13,2) | 420 (13,5) | 296 (11,3) | 301 (11,6) |
Hazard ratio | 0,97 | 0,97 | ||
IC à 95 % bilatéral | 0,85 – 1,12 | 0,83 – 1,14 | ||
Valeur de p | 0,7142 | 0,7339 |
a La survie sans maladie inclut toutes les récidives et est défini comme lapremière survenue d'une récidive locorégionale, d'un nouveau cancer du seincontrolatéral, d'une récidive à distance ou le décès (toutes causesconfondues).
b La survie sans maladie à distance est définie comme la première survenued'une récidive à distance ou le décès (toutes causes confondues).
c Le temps jusqu'à récidive est défini comme la première survenue d'unerécidive locorégionale, d'un nouveau cancer du sein controlatéral, d'unerécidive à distance ou le décès dû au cancer du sein.
d Le temps jusqu'à récidive à distance est défini comme la premièresurvenue d'une récidive à distance ou le décès dû au cancer du sein.
e Nombre de patientes (%) qui sont décédées.
L'association anastrozole et tamoxifène n'a démontré aucun bénéfice enterme d'efficacité en comparaison au tamoxifène chez l'ensemble des patientescomme dans la population possédant des récepteurs hormonaux positifs. Ce brasde traitement a été arrêté lors de cette étude.
Avec une mise à jour des résultats à 10 ans de suivi médian, lacomparaison à long terme des effets du traitement d'anastrozole par rapport autamoxifène sont en accord avec ceux des analyses précédentes.
Traitement adjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce chez despatientes possédant des récepteurs hormonaux positifs et ayant été traitéespar le tamoxifène en adjuvant
Dans une étude de phase III (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study[ABCSG] 8) conduite chez 2 579 femmes ménopausées avec cancer du seinprécoce à récepteurs hormonaux positifs ayant été traitées par chirurgieavec ou sans radiothérapie et sans chimiothérapie (voir ci-dessous), lepassage sous anastrozole après 2 ans d'un traitement adjuvant par tamoxifèneétait statistiquement supérieur pour la survie sans maladie comparativement àcelles poursuivant le traitement par tamoxifène, après un suivi médian de24 mois.
Tableau 4 : Critères d'évaluation de l'étude ABCSG 8 et résumé desrésultats.
Critères d'efficacité | Nombre d'événements (fréquence) | |
Anastrozole (N=1297) | Tamoxifen (N=1282) | |
Survie sans maladie | 65 (5,0) | 93 (7,3) |
Hazard ratio | 0,67 | |
IC à 95 % bilatéral | 0,49 à 0,92 | |
Valeur de p | 0,014 | |
Temps jusqu'à récidive (toutes causes) | 36 (2,8) | 66 (5,1) |
Hazard ratio | 0,53 | |
IC à 95 % bilatéral | 0,35 à 0,79 | |
Valeur de p | 0,002 | |
Temps jusqu'à récidive à distance | 22 (1,7) | 41(3,2) |
Hazard ratio | 0,52 | |
IC à 95 % bilatéral | 0,31 à 0,88 | |
Valeur de p | 0,015 | |
Nouveau cancer du sein controlatéral | 7 (0,5) | 15 (1,2) |
Odds ratio | 0,46 | |
IC à 95 % bilatéral | 0,19 à 1,13 | |
Valeur de p | 0,090 | |
Survie globale | 43 (3,3) | 45 (3,5) |
Hazard ratio | 0,96 | |
IC à 95 % bilatéral | 0,63 à 1,46 | |
Valeur de p | 0,840 |
Deux autres études similaires (GABG/ARNO 95 et ITA), dont pour l'une lespatientes avaient été traitées par chirurgie et par chimiothérapie, ainsiqu'une analyse combinée des études ABCSG 8 et GABG/ARNO 95 ont confirmé cesrésultats.
Dans ces 3 études, le profil de sécurité d'emploi d'anastrozole étaitcohérent avec le profil de sécurité d'emploi connu, établi chez la femmeménopausée atteinte d'un cancer du sein précoce à récepteurs hormonauxpositifs.
Densité minérale osseuse (DMO)
Dans l'étude de phase III/IV SABRE (Study of Anastrozole with theBisphosphonate Risedronate), 234 patientes ménopausées atteintes d'un cancerdu sein précoce à récepteurs hormonaux positifs et éligibles au traitementpar anastrozole 1 mg par jour ont été stratifiées dans des groupes à risquefaible, modéré et élevé en fonction de leur risque existant de fragilitéfracturaire. Le paramètre principal d'efficacité analysé était la densitéminérale osseuse du rachis lombaire déterminée par DEXA scan. Toutes lespatientes ont reçu un traitement par vitamine D et calcium. Les patientes dugroupe à faible risque ont reçu anastrozole seul (n = 42), celles du groupe àrisque modéré ont été randomisées pour recevoir anastrozole plusrisédronate 35 mg une fois par semaine (n = 77) ou anastrozole plus un placebo(n = 77) et celles du groupe à risque élevé ont reçu anastrozole plusrisédronate 35 mg une fois par semaine (n = 38). Le critère principal étaitla modification de la densité minérale osseuse du rachis lombaire à 12 moispar rapport à l'entrée dans l'étude.
L'analyse principale à 12 mois a montré que les patientes déjà exposéesà un risque modéré à élevé de fragilité fracturaire n'avaient présentéaucune diminution de leur densité minérale osseuse (mesurée au rachislombaire par DEXA scan) lorsque traitées par anastrozole 1 mg/jour enassociation au risédronate 35 mg une fois par semaine. De plus, une diminutionnon statistiquement significative de la DMO a été observée dans le groupe àfaible risque traité par anastrozole 1 mg/jour seul. La modification de la DMOtotale de la hanche à 12 mois par rapport à l'inclusion dans l'étude(critère secondaire d'efficacité) a été en accord avec ces résultats.
Cette étude a apporté les preuves que l'administration de bisphosphonatespourrait être envisagée dans la prise en charge d'une éventuelle perteminérale osseuse chez les femmes ménopausées atteintes de cancer du sein àun stade précoce éligibles à un traitement par anastrozole.
Population pédiatriqueL’anastrozole n'est pas indiqué pour une utilisation chez les enfants etles adolescents. L'efficacité n'a pas été établie dans les populationspédiatriques étudiées (voir ci-dessous). Le nombre d'enfants traités étaittrop limité pour permettre de tirer des conclusions fiables sur le plan de lasécurité d'emploi. Aucune donnée sur les effets potentiels d'un traitement àlong terme par anastrozole chez les enfants et les adolescents n'est disponible(voir également la rubrique 5.3).
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl'obligation de soumettre les résultats d'études avec l’anastrozole dans unou plusieurs sous-groupes d'enfants présentant une petite taille en raison d'undéficit en hormone de croissance, d'une testotoxicose, d'une gynécomastie oud'un syndrome de McCune-Albright (voir rubrique 4.2).
Petite taille due à un déficit en hormone de croissance
Une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, a évalué52 garçons pubères (âgés de 11 à 16 ans inclus) présentant un déficiten hormone de croissance traités par 1 mg/jour d'anastrozole ou placebopendant 12 à 36 mois en association avec une hormone de croissance. Seuls14 sujets sous anastrozole ont terminé les 36 mois de traitement.
Aucune différence statistiquement significative n'a été observée parrapport au placebo sur les paramètres liés à la croissance (la taille adulteprédite, la taille, la taille SDS [score de déviation standard de la taille]et la vitesse de croissance). Les données sur la taille finale n'étaient pasdisponibles. Bien que le nombre d'enfants traités soit trop limité pourpermettre des conclusions fiables sur le plan de la sécurité d'emploi, uneaugmentation du taux de fractures et une tendance à la diminution de ladensité minérale osseuse ont été observées chez les enfants traités paranastrozole par rapport à ceux sous placebo.
Testotoxicose
Une étude multicentrique en ouvert, non comparative a évalué 14 enfantsde sexe masculin (âgés de 2 à 9 ans) présentant une puberté précocefamiliale limitée aux garçons, aussi appelée testotoxicose, traités parl'association anastrozole et bicalutamide. L'objectif principal de cette étudeconsistait à évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de cetteassociation pendant 12 mois. Sur les 14 patients inclus dans l'étude, 13 ontterminé le traitement de 12 mois avec l'association (1 patient a été perdude vue). Après 12 mois de traitement, aucune différence significative sur letaux de croissance n'a été observée en comparaison aux 6 mois précédantl'inclusion dans l'étude.
Etudes portant sur la gynécomastie
L'essai 0006 était une étude randomisée, multicentrique en doubleaveugle, concernant 82 garçons pubères (âgés de 11 à 18 ans inclus)ayant une gynécomastie présente depuis au moins 12 mois recevant soitanastrozole 1 mg par jour soit un placebo pendant au moins 6 mois. Aucunedifférence significative n'a été observée entre le groupe traité paranastrozole 1 mg et le groupe placebo en terme de nombre de patients ayant uneréduction du volume total des seins supérieure ou égale à 50 % après6 mois de traitement.
L'essai 001 était une étude de pharmacocinétique ouverte à dosesmultiples d'anastrozole 1 mg/jour chez 36 garçons pubères présentant unegynécomastie depuis moins de 12 mois. Les objectifs secondaires étaientd'évaluer la proportion de patients présentant une réduction d'au moins 50 %du volume combiné des deux seins, calculé entre le premier jour d'inclusion etle sixième mois de traitement et de déterminer la tolérance et la sécuritéd'emploi de ce traitement. Une diminution de 50 % ou plus du volume total desseins a été observée chez 56 % (20/36) des garçons après 6 mois.
Etude dans le syndrome de McCune Albright
L'essai 0046 était un essai exploratoire international, multicentrique, enouvert, chez 28 filles (âgées de 2 à 10 ans inclus) présentant unsyndrome de McCune Albright (SMA) traitées par anastrozole. L'objectifprincipal était d'évaluer la tolérance et l'efficacité d'anastrozole1 mg/jour chez des patientes présentant un SMA. L'efficacité du traitement del'étude a été déterminée sur la base de la proportion de patientessatisfaisant à des critères prédéfinis ayant trait aux saignements vaginaux,à l'âge osseux et à la vitesse de la croissance. Aucune modificationstatistiquement significative de la fréquence du nombre jours de saignementsvaginaux n'a été observée sous traitement. Aucune modification cliniquementsignificative du stade de Tanner, du volume ovarien moyen ou du volume utérinmoyen n'a été constatée. Aucune modification statistiquement significative dutaux d'augmentation de l'âge osseux sous traitement comparativement à lapériode initiale n'a été observée. Le taux de croissance (en cm/année) asignificativement diminué (p < 0,05) du mois 0 au mois 12 et pendant laseconde période de 6 mois (du mois 7 au mois 12) par rapport à sa valeuravant traitement.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
AbsorptionL'absorption de l'anastrozole est rapide et les concentrations plasmatiquesatteignent typiquement leur maximum dans les deux heures suivantl'administration (patiente à jeun). L'ingestion d'aliments entraîne unelégère diminution de la vitesse d'absorption sans influer cependant surl'ampleur de celle-ci. Cette légère modification du taux d’absorption nedevrait pas exercer un effet cliniquement significatif sur les concentrationsplasmatiques à l’état d’équilibre au cours d’un traitement par descomprimés d’anastrozole à raison d’une prise par jour. Les concentrationsplasmatiques en anastrozole atteignent le niveau d'équilibre au bout de7 prises quotidiennes dans environ 90 à 95 % des cas, et l’accumulationest de 3 à 4 fois. Rien n'indique que les paramètres pharmacocinétiquescaractérisant l'anastrozole soit fonction du temps ou de la dose.
La pharmacocinétique de l'anastrozole est indépendante de l'âge chez lafemme ménopausée.
DistributionLa liaison de l'anastrozole aux protéines plasmatiques est de 40 %seulement.
ÉliminationL'anastrozole est éliminé lentement avec une demi-vie d'éliminationplasmatique de 40 à 50 heures. L'anastrozole subit chez la femme ménopauséeun métabolisme intense, moins de 10 % de la dose étant excrété dans l'urinesous forme inchangée dans les 72 heures suivant l'administration.
Le métabolisme de l'anastrozole s'effectue par N-désalkylation,hydroxylation et glucuronoconjugaison. Les métabolites sont excrétésprincipalement dans l'urine. Le triazole, principal métabolite plasmatique,n'inhibe pas l'aromatase.
Insuffisance rénale ou hépatiqueAprès administration orale, la clairance apparente (CL/F) de l’anastrozoleétait approximativement 30 % plus basse chez les volontaires ayant unecirrhose hépatique stabilisée par rapport au groupe contrôle (Etude1033IL/0014). Cependant, les concentrations plasmatiques d’anastrozole chezles volontaires ayant une cirrhose hépatique étaient comprises dans lafourchette des concentrations observées chez les sujets sains dans les autresessais. Les concentrations plasmatiques d’anastrozole observées dans lesessais cliniques d’efficacité à long terme chez des patientes avec uneinsuffisance hépatique étaient dans la fourchette des concentrationsplasmatiques d’anastrozole observées chez des patientes sans insuffisancehépatique.
Après administration orale, la clairance apparente (CL/F) de l’anastrozolen’était pas modifiée chez les volontaires ayant une insuffisance rénalesévère (taux de filtration glomérulaire <30ml/min) dans l’étude1033IL/0018, en accord avec le fait que l’anastrozole est majoritairementéliminée par métabolisation. Les concentrations plasmatiques d’anastrozoleobservées dans les essais cliniques d’efficacité à long terme chez despatientes avec une insuffisance rénale étaient dans la fourchette desconcentrations plasmatiques d’anastrozole observées chez des patientes sansinsuffisance rénale. Chez les patientes présentant une insuffisance rénalesévère, l’administration d’anastrozole devra s’effectuer avecprécaution (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Population pédiatriqueChez les garçons (10–17 ans) présentant une gynécomastie pubère,l’anastrozole était rapidement absorbé, largement distribué et étaitéliminé lentement avec une demi-vie d’environ 2 jours. La clairance del’anastrozole est plus basse chez les filles (3–10 ans) que chez lesgarçons plus âgés et l’exposition plus élevée. Chez les filles,l’anastrozole présente une distribution importante et uneélimination lente.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques ne révèlent pas de risque particulier pourl'homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,toxicité en administration répétée, génotoxicité, potentiel carcinogène,et toxicité sur la reproduction dans la population indiquée.
Toxicité aiguëDans les études chez l'animal, la toxicité n'a été observée qu'à desdoses élevées. Chez les rongeurs, lors d'études de toxicité aiguë, la doselétale médiane d'anastrozole était supérieure à 100 mg/kg/jour, par voieorale, et à 50 mg/kg/jour par voie intrapéritonéale. Dans une étude de latoxicité orale aiguë chez le chien, la dose létale médiane étaitsupérieure à 45 mg/kg/jour.
Toxicité chroniqueDans les études chez l'animal, des effets indésirables n'ont étéobservés qu'à des doses élevées. Les études de toxicité par administrationréitérée ont été réalisées chez le rat et le chien. Au cours des étudesde toxicité, il n'a pas été établi de dose sans effet pour l'anastrozole,mais les effets qui ont été observés aux doses faibles (1 mg/kg/jour) etmoyennes (chien : 3 mg/kg/jour; rat : 5 mg/kg/jour) étaient liés soit auxpropriétés pharmacologiques, soit aux propriétés d'induction enzymatique del'anastrozole, et n'étaient pas accompagnés de modification toxique oudégénérative significative.
MutagénicitéLes études de toxicologie génétique montrent que l'anastrozole n'est nimutagène ni clastogène.
Etude toxicologique de la reproductionDans une étude portant sur la fertilité, des rats mâles sevrés ont reçupendant 10 semaines par voie orale 50 ou 400 mg/l d'anastrozole dans leur eaud'alimentation. Les concentrations plasmatiques moyennes mesurées étaientrespectivement de 44,4 (± 14,7) ng/ml et de 165 (± 90) ng/ml. Les indicateursd'accouplement étaient affectés négativement dans les deux groupes detraitement, une diminution de la fertilité était observée uniquement à ladose de 400 mg/l. Cette diminution était passagère car après une période derécupération de 9 semaines sans traitement, tous les paramètresd'accouplement et de fertilité étaient comparables aux valeurs du groupetémoin.
L'administration orale d'anastrozole chez la rate a entraîné une forteaugmentation de l'infertilité à 1 mg/kg/jour et une diminution de la nidationà 0,02 mg/kg/jour. Ces effets se sont produits à des doses cliniquementsignificatives. Un effet chez l'homme ne peut être exclu. Ces effets étaientliés à la pharmacologie du produit et étaient totalement réversibles5 semaines après l'arrêt de son administration.
L'administration orale d'anastrozole à des rates et des lapines gravides n'apas induit d'effets tératogènes à des doses allant jusqu'à 1,0 et0,2 mg/kg/jour respectivement. Les effets observés (augmentation du placentachez les rates et interruption de la gestation chez les lapines) étaient enrapport avec la pharmacologie du produit.
La survie de la portée de rates qui avaient reçu au moins 0,02 mg/kg/jourd'anastrozole (du 17ème jour de la gestation au 22ème jour post-partum) aété compromise. Ces effets étaient liés aux effets pharmacologiques del'anastrozole sur la mise bas. Il n'y a pas eu d'effets indésirables sur lecomportement ni sur la performance reproductive de la première génération dejeunes rats, qui pourraient être attribués à l'administration d'anastrozoleà la mère.
CancérogénicitéDans une étude d'oncogénicité chez le rat d'une durée de 2 ans, seulesdes doses élevées (25 mg/kg/jour) ont induit une augmentation de l'incidencede néoplasies hépatiques et de polypes interstitiels au niveau de l'utérus derates et de l'incidence des adénomes thyroïdiens chez les rats mâles. Cesmodifications se sont produites avec une dose correspondant à 100 foisl'exposition de doses thérapeutiques chez l'être humain et elles ne sont pasconsidérées comme cliniquement significatives pour le traitement de patientespar anastrozole.
Une étude d'oncogénicité d'une durée de 2 ans réalisée sur des sourisa donné lieu à l'apparition de tumeurs ovariennes bénignes et à uneperturbation de l'incidence des néoplasies lymphoréticulaires (moins desarcomes histiocytiques chez les souris femelles et davantage de décèsconsécutifs aux lymphomes). Ces modifications sont considérées comme deseffets spécifiques à la souris de l'inhibition de l'aromatase et comme noncliniquement significatifs pour le traitement de patientes par anastrozole.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Noyau du comprimé : lactose monohydraté, cellulose microcristalline,carboxyméthylamidon sodique (type A), stéarate de magnésium, silicecolloïdale anhydre, hydroxypropylcellulose.
Pelliculage du comprimé : opadry II blanc : lactose monohydraté,hypromellose, macrogol 4000, dioxyde de titane (E171).
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes (PVC/Aluminium) contenant 20,30 ou 90 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SANDOZ
49 AVENUE GEORGES POMPIDOU
92300 LEVALLOIS-PERRET
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 301 083 1 4 : 20 comprimés sous plaquettes (PVC/Alu).
· 34009 301 083 3 8 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Alu).
· 34009 301 083 4 5 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/Alu).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
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