ANASTROZOLE SUBSTIPHARM 1 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ANASTROZOLE SUBSTIPHARM 1 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Anastrozole..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..1,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ANASTROZOLE SUBSTIPHARM est indiqué dans le :

· Traitement du cancer du sein avancé à récepteurs hormonaux positifschez la femme ménopausée.

· Traitement adjuvant du cancer du sein invasif à récepteurs hormonauxpositifs à un stade précoce chez la femme ménopausée;

· Traitement adjuvant du cancer du sein invasif à récepteurs hormonauxpositifs à un stade précoce chez la femme ménopausée ayant reçu untraitement adjuvant par le tamoxifène pendant 2 à 3 ans.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie recommandée de ANASTROZOLE SUBSTIPHARM chez les adultes, ycompris le sujet âgé, est de un comprimé à 1 mg une fois par jour.

Dans le cancer du sein invasif à récepteurs hormonaux positifs au stadeprécoce chez les femmes ménopausées, la durée recommandée du traitementhormonal adjuvant est de 5 ans.

Population pédiatrique

ANASTROZOLE SUBSTIPHARM n’est pas recommandé pour une utilisation chez lesenfants et les adolescents en raison de données de tolérance etd’efficacité insuffisantes (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Insuffisance rénale

Aucune modification posologique n’est recommandée chez les patientesprésentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patientesprésentant une insuffisance rénale sévère, l’administration de ANASTROZOLESUB­STIPHARM devra s’effectuer avec précaution (voir rubriques4.4 et 5­.2).

Insuffisance hépatique

Aucune modification posologique n’est recommandée chez les patientesprésentant une affection hépatique légère. Une précaution est recommandéechez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère(voir rubrique 4.4).

ANASTROZOLE SUBSTIPHARM doit être pris par voie orale.

4.3. Contre-indications

ANASTROZOLE SUBSTIPHARM est contre-indiqué chez :

· les femmes enceintes ou allaitantes ;

· les patientes ayant une hypersensibilité connue à l’anastrozole ou àl’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

ANASTROZOLE SUBSTIPHARM ne doit pas être utilisé chez les femmespréméno­pausées. La ménopause doit être biologiquement confirmée (tauxd’hormone lutéinisante [LH], taux d’hormone folliculo-stimulante [FSH]et/ou taux d’estradiol) chez toute patiente en cas de doute sur son statutménopausique. Il n’existe pas de données supportant l’utilisation del’anastrozole en association aux analogues de la LHRH.

L’administration concomittante de ANASTROZOLE SUBSTIPHARM avec letamoxifène ou des traitements contenant des estrogènes doit être évitée carelle est susceptible de diminuer son action pharmacologique (voir rubriques4.5 et 5­.1).

ANASTROZOLE SUBSTIPHARM abaissant les taux des estrogènes circulants, ilpeut entraîner une diminution de la densité minérale osseuse avec commeconséquence possible un risque accru de fracture (voir rubrique 4.8).

Chez les femmes ostéoporotiques ou à risque d’ostéoporose, la densitéminérale osseuse doit être rigoureusement évaluée au début du traitement etensuite à intervalles réguliers. Un traitement ou une prévention appropriésde l’ostéoporose doit être instauré et surveillé attentivement­.L’utilisation de traitements spécifiques tels que des bisphosphonates peutarrêter la perte minérale osseuse due à ANASTROZOLE SUBSTIPHARM chez la femmeménopausée et peut être envisagée (voir rubrique 4.8).

ANASTROZOLE SUBSTIPHARM n’a pas été évalué chez des patientes ayant uncancer du sein et présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.L’exposition à l’anastrozole peut être augmentée chez les sujetsprésentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2) ; l’administrationde ANASTROZOLE SUBSTIPHARM chez les patientes présentant une insuffisancehé­patique modérée et sévère doit être effectuée avec précaution (voirrubrique 4.2). Le traitement doit être basé sur une évaluation du rapportbénéfi­ce/risque pour chaque patiente individuellement.

ANASTROZOLE SUBSTIPHARM n’a pas été évalué chez des patientes ayant uncancer du sein et présentant une insuffisance rénale sévère. L’expositionà l’anastrozole chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévèren’est pas augmentée (taux de filtration glomérulaire <30ml/min, voirrubrique 5.2) ; chez les patientes présentant une insuffisance rénalesévère, l’administration de ANASTROZOLE SUBSTIPHARM doit être effectuéeavec précaution (voir rubrique 4.2).

ANASTROZOLE SUBSTIPHARM n’est pas recommandé chez les enfants et lesadolescents car sa sécurité d’emploi et son efficacité n’ont pas étéétablies dans ce groupe de patients (voir rubrique 5.1).

ANASTROZOLE SUBSTIPHARM ne doit pas être administré en association à untraitement par hormone de croissance chez les garçons présentant un déficiten hormone de croissance. Dans l’étude clinique pivot, l’efficacité et lasécurité d’emploi n’ont pas été démontrées (voir rubrique 5.1).L’anastrozole réduisant les taux d’estradiol, ANASTROZOLE SUBSTIPHARM nedoit pas être administré en association à un traitement par hormone decroissance chez les filles présentant un déficit en hormone de croissance.Aucune donnée de sécurité d’emploi à long terme chez l’enfant etl’adolescent n’est disponible.

Ce produit contient du lactose. Les patients présentant une intolérance augalactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

In vitro, l’anastrozole inhibe les cytochromes CYP1A2, 2C8/9 et 3A4. Lesétudes cliniques avec l’antipyrine et la warfarine ont montré quel’anastrozole à la dose de 1 mg n’inhibait pas de façon significative lemétabolisme de l’antipyrine et de la warfarine (R et S), indiquant qu'il estpeu probable que l'administration de ANASTROZOLE SUBSTIPHARM avec d’autresmédicaments entraîne des interactions médicamenteuses cliniquementsig­nificatives ayant pour origine les cytochromes CYP.

Les enzymes responsables du métabolisme de l’anastrozole n’ont pas étéidentifiées. La cimétidine, un inhibiteur faible et non spécifique descytochromes CYP, n’a pas modifié les concentrations plasmatiquesd’a­nastrozole. L’effet des inhibiteurs puissants du cytochrome CYP estinconnu.

Une revue de la base de données de tolérance issues des études cliniquesn'a pas révélé d'interaction cliniquement significative chez les patientessous ANASTROZOLE SUBSTIPHARM recevant également d’autres médicamentsfré­quemment prescrits. Il n’y a pas d’interaction cliniquementsig­nificative avec les bisphosphonates (voir rubrique 5.1).

L’administration concomitante de ANASTROZOLE SUBSTIPHARM avec letamoxifène ou des traitements contenant des estrogènes doit être évitée carelle est susceptible de diminuer son action pharmacologique (voir rubriques4.5 et 5­.1).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe aucune donnée sur l’utilisation de ANASTROZOLE SUBSTIPHARMchez les femmes enceintes. Les études chez l’animal ont montré une toxicitéde reproduction (voir rubrique 5.3). ANASTROZOLE SUBSTIPHARM est contre-indiquépendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Il n’existe aucune donnée sur l’utilisation de l’anastrozole pendantl’alla­itement. ANASTROZOLE SUBSTIPHARM est contre-indiqué pendantl’alla­itement (voir rubrique 4.3).

Les effets de l’anastrozole sur la fécondité dans l’espèce humainen’ont pas été étudiés. Les études chez l’animal ont montré unetoxicité de reproduction (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

ANASTROZOLE SUBSTIPHARM n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois,il a été signalé des cas d'asthénie et de somnolence associés àl'utilisation de ANASTROZOLE SUBSTIPHARM. La prudence est donc recommandée lorsde la conduite d'automobiles ou de l'utilisation de machines tant que ce type desymptômes persiste.

4.8. Effets indésirables

Le tableau suivant présente les effets indésirables issus des étudescliniques, des études post-commercialisation ou des déclarations spontanées.Sauf si spécifié, les groupes de fréquence ont été calculés à partir dunombre d’événements indésirables rapportés dans une large étude de phaseIII, conduite chez 9 366 patientes ménopausées présentant un cancer du seinopérable ayant reçu un traitement adjuvant pendant 5 ans (étude ATAC :Anastrozole, Tamoxifen, Alone or in Combinaison study).

Les effets indésirables listés ci-dessous sont classés par fréquence etpar classe de systèmes d’organes (SOC). Les groupes de fréquence sontdéfinis selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent(≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare(≥1/10 000, <1/1 000), et très rare (<1/10 000). Les effetsindésirables les plus fréquents étaient céphalées, bouffées de chaleur,nausées, éruptions cutanées, arthralgies, raideurs articulaires, arthrite etasthénie.

* Des événements du type syndrome du canal carpien ont été rapportés enplus grand nombre chez des patientes traitées par Anastrozole dans les essaiscliniques que parmi celles recevant un traitement par le tamoxifène. Cependant,la majorité de ces événements sont survenus chez des patientes ayant desfacteurs de risque identifiables pour l’apparition de ces événements.

Aucun cas de vascularite cutanée ou de purpura d’Henoch-Schönleinn’ayant été observé dans l’étude ATAC, la fréquence de ces événementspeut donc être considérée comme « rare » (≥ 0,01 % et < 0,1 %) surla base de l’estimation la moins favorable.

Des saignements vaginaux ont été rapportés fréquemment, principalementchez les patientes ayant un cancer du sein avancé, au cours des toutespremières semaines suivant le relais du traitement hormonal existant parAnastrozole. En cas de persistance des saignements, il convient d’envisagerdes explorations complémentaires.

Le tableau ci-dessous présente la fréquence des événements indésirablespré-spécifiés dans l’étude ATAC après un suivi médian de 68 mois,indépen­damment de la causalité au traitement, observés chez les patientesrecevant le traitement de l’étude et jusqu’à 14 jours après l’arrêtdu traitement de l’étude.

Après un suivi médian de 68 mois, les taux de fractures observés ontété respectivement de 22 pour 1 000 patientes-années et 15 pour1 000 pa­tientes-années dans les groupes Anastrozole et tamoxifène. Le tauxde fractures observé sous Anastrozole est similaire à celui rapporté dans lespopulations de femmes ménopausées d’âges correspondants. L’incidence del'ostéoporose était de 10,5 % chez les patientes traitées par Anastrozole,et de 7,3 % chez les patientes traitées par le tamoxifène.

Il n’a pas pu être établi si les taux de fractures et d'ostéoporose­observés dans l'étude ATAC chez les patientes sous Anastrozole traduisent uneffet protecteur du tamoxifène, un effet spécifique d’Anastrozole, oules deux.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L’expérience clinique liée à un surdosage accidentel est limitée. Dansles études chez l’animal, l'anastrozole a démontré une faible toxicitéaiguë. Les essais cliniques ont été conduits avec différents dosagesd’Anas­trozole jusqu’à une dose maximale de 60 mg en administration uniqueà des volontaires sains de sexe masculin et jusqu’à une dose journalièremaximale de 10 mg administrée à des femmes ménopausées atteintes d’uncancer du sein à un stade avancé ; ces doses ont été bien tolérées. Aucunedose unique d’Anastrozole entraînant des symptômes engageant le pronosticvital n’a été identifiée. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas desurdosage et le traitement doit être symptomatique.

La conduite à adopter face à un surdosage doit tenir compte del'éventualité de l'ingestion simultanée de plusieurs produits. Si la patienteest consciente, des vomissements peuvent être provoqués. La dialyse peuts'avérer utile, Anastrozole n'étant pas fortement lié aux protéines. Lesmesures habituelles de prise en charge, incluant la surveillance des fonctionsvitales et la surveillance attentive de la patiente sont indiquées.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteurs enzymatiques, code ATC :L02BG03.

ANASTROZOLE SUBSTIPHARM est un puissant et hautement sélectif inhibiteur nonstéroïdien de l'aromatase. Chez la femme ménopausée, l'estradiol résulteprinci­palement de la conversion, dans les tissus périphériques, del'androstènedione en estrone via le complexe enzymatique de l'aromatase.L'es­trone est ensuite convertie en estradiol. Il a été démontré qu'uneréduction du taux d'estradiol circulant avait un effet bénéfique chez lafemme atteinte d'un cancer du sein. Chez la femme ménopausée, Anastrozole, àraison d'une dose quotidienne de 1 mg, a supprimé de plus de 80% la productionde l'estradiol mesuré par une méthode de dosage hautement sensible.

ANASTROZOLE SUBSTIPHARM est dénué de toute activité progestative,an­drogénique ou estrogénique.

Des doses journalières de ANASTROZOLE SUBSTIPHARM jusqu'à 10 mg par journ’ont eu aucun effet sur la sécrétion de cortisol ou d'aldostérone,me­surée avant ou après le test standard de stimulation à l'hormoneadréno-cortico-tropique (ACTH). Une supplémentation en corticoïde n’estdonc pas nécessaire.

Cancer du sein à un stade avancé

Traitement de première ligne du cancer du sein à un stade avancé chez desfemmes ménopausées

Deux études cliniques en double aveugle et contrôlées de schéma similaire(étude 1033IL/0030 et étude 1033IL/0027) ont été menées afin de comparerl’effi­cacité d’anastrozole à celle du tamoxifène en première ligne detraitement chez les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du seinlocalement avancé ou métastatique à récepteurs hormonaux positifs ouinconnus. Au total, 1 021 patientes ont été randomisées pour recevoir 1 mgd’anastrozole une fois par jour ou 20 mg de tamoxifène une fois par jour.Les critères principaux des deux essais étaient le temps jusqu’àprogression tumorale, le taux de réponse objective tumorale et latolérance.

Pour les critères principaux, l’étude 1033IL/0030 a montré un avantagestatis­tiquement significatif pour l’anastrozole comparativement au tamoxifèneen termes de temps jusqu’à progression tumorale (Hazard ratio (HR) 1,42 ;Intervalle de confiance (IC) à 95 % [1,11 ; 1,82], temps médian jusqu’àprogression de 11,1 et 5,6 mois pour l’anastrozole et le tamoxifèneres­pectivement, p = 0,006) ; les taux de réponse objective tumorale étaientsimilaires pour l’anastrozole et le tamoxifène. Dans l’étude 1033IL/0027,les taux de réponse objective tumorale et les temps jusqu’à progressiontumorale ont été similaires pour Anastrozole et le tamoxifène. Les résultatssur les critères secondaires ont conforté les résultats sur les critèresprincipaux d’efficacité. Le nombre des décès survenus dans l’ensemble desgroupes de traitement des deux essais était trop faible pour permettre desconclusions quant à une différence sur la survie globale.

Traitement de deuxième ligne du cancer du sein à un stade avancé chez desfemmes ménopausées

L’anastrozole a été étudié dans deux essais cliniques contrôlés(étude 0004 et étude 0005) chez des femmes ménopausées atteintes de cancerdu sein à un stade avancé ayant progressé à la suite d’un traitement parle tamoxifène pour le cancer du sein à un stade avancé ou précoce. Au total,764 patientes ont été randomisées pour recevoir une dose quotidienne uniquede 1 mg ou de 10 mg d’anastrozole ou 40 mg d'acétate de mégestrol quatrefois par jour. Les principaux critères d’efficacité étaient le tempsjusqu’à progression et le taux de réponse objective. Le taux de maladiestable prolongée (plus de 24 semaines), le taux de progression et la survieont également été calculés. Dans les deux études, il n’y a eu aucunedifférence significative entre les bras de traitement quels que soient lesparamètres d’efficacité.

Traitement adjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce chez lespatientes possédant des récepteurs hormonaux positifs

Dans une large étude de phase III réalisée chez 9 366 patientes­ménopausées présentant un cancer du sein opérable et traitées pendant5 ans (voir ci-dessous),

ANASTROZOLE SUBSTIPHARM s'est montré statistiquement supérieur autamoxifène en termes de survie sans maladie. Un bénéfice encore plusimportant a été observé en termes de survie sans maladie en faveur deANASTROZOLE SUBSTIPHARM versus tamoxifène dans la population de patientes,possédant des récepteurs hormonaux positifs, définie prospectivement.

Tableau 3 : Résumé des critères d'évaluation d'ATAC : Analyse aprèsréalisation de 5 ans de traitement

a La survie sans maladie inclut toutes les récidives et est défini comme lapremière survenue d'une récidive locorégionale, d'un nouveau cancer du seincontrolatéral, d'une récidive à distance ou le décès (toutes causesconfondues).

b La survie sans maladie à distance est définie comme la première survenued'une récidive à distance ou le décès (toutes causes confondues).

c Le temps jusqu'à récidive est défini comme la première survenue d'unerécidive locorégionale, d'un nouveau cancer du sein controlatéral, d'unerécidive à distance ou le décès dû au cancer du sein.

d Le temps jusqu'à récidive à distance est défini comme la premièresurvenue d'une récidive à distance ou le décès dû au cancer du sein.

e Nombre de patientes (%) qui sont décédées.

L'association ANASTROZOLE SUBSTIPHARM et tamoxifène n'a démontré aucunbénéfice en termes d'efficacité en comparaison au tamoxifène chez l'ensembledes patientes comme dans la population possédant des récepteurs hormonauxpositifs.

Ce bras de traitement a été arrêté lors de cette étude.

Avec une mise à jour des résultats à 10 ans de suivi médian, lacomparaison à long terme des effets du traitement d’ANASTROZOLE SUBSTIPHARMpar rapport au tamoxifène sont en accord avec ceux des analysesprécé­dentes.

Traitement adjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce chez despatientes possédant des récepteurs hormonaux positifs et ayant été traitéespar le tamoxifène en adjuvant

Dans une étude de phase III (Austrian Breast and Colorectal Cancer StudyGroup 8 ABCSG 8) conduite chez 2 579 femmes ménopausées avec cancer du seinprécoce à récepteurs hormonaux positifs ayant été traitées par chirurgieavec ou sans radiothérapie et sans chimiothérapie (voir ci-dessous), lepassage sous ANASTROZOLE SUBSTIPHARM après 2 ans d'un traitement adjuvant partamoxifène était statistiquement supérieur pour la survie sans maladiecompara­tivement à celles poursuivant le traitement par tamoxifène, après unsuivi médian de 24 mois.

Tableau 4 : Critères d'évaluation de l'étude ABCSG 8 et résumé desrésultats

Deux autres études similaires (GABG/ARNO 95 et ITA), dont pour l'une lespatientes avaient été traitées par chirurgie et par chimiothérapie, ainsiqu'une analyse combinée des études ABCSG 8 et GABG/ARNO 95 ont confirmé cesrésultats.

Dans ces 3 études, le profil de sécurité d'emploi d'ANASTROZOLE­SUBSTIPHARM était cohérent avec le profil de sécurité d'emploi connu,établi chez la femme ménopausée atteinte d'un cancer du sein précoce àrécepteurs hormonaux positifs.

Densité minérale osseuse (DMO)

Dans l’étude de phase III/IV SABRE (Study of Anastrozole with theBisphosphonate Risedronate), 234 patientes ménopausées atteintes d’uncancer du sein précoce à récepteurs hormonaux positifs et éligibles autraitement par Anastrozole 1 mg par jour ont été stratifiées dans desgroupes à risque faible, modéré et élevé en fonction de leur risqueexistant de fragilité fracturaire. Le paramètre principal d’efficacitéanalysé était la densité minérale osseuse du rachis lombaire déterminéepar DEXA scan. Toutes les patientes ont reçu un traitement par vitamine D etcalcium. Les patientes du groupe à faible risque ont reçu Anastrozole seul (n= 42), celles du groupe à risque modéré ont été randomisées pour recevoirAnastrozole plus risédronate 35 mg une fois par semaine (n = 77) ouAnastrozole plus un placebo (n = 77) et celles du groupe à risque élevé ontreçu Anastrozole plus risédronate 35 mg une fois par semaine (n = 38). Lecritère principal était la modification de la densité minérale osseuse durachis lombaire à 12 mois par rapport à l’entrée dans l’étude.

L’analyse principale à 12 mois a montré que les patientes déjàexposées à un risque modéré à élevé de fragilité fracturaire n’avaientprésenté aucune diminution de leur densité minérale osseuse (mesurée aurachis lombaire par DEXA scan) lorsque traitées par Anastrozole 1 mg/jour enassociation au risédronate 35 mg une fois par semaine. De plus, une diminutionnon statistiquement significative de la DMO a été observée dans le groupe àfaible risque traité par Anastrozole 1 mg/jour seul. La modification de la DMOtotale de la hanche à 12 mois par rapport à l’inclusion dans l’étude(critère secondaire d’efficacité) a été en accord avec ces résultats.

Cette étude a apporté les preuves que l’administration de bisphosphonates­pourrait être envisagée dans la prise en charge d’une éventuelle perteminérale osseuse chez les femmes ménopausées atteintes de cancer du sein àun stade précoce éligibles à un traitement par Anastrozole.

Population pédiatrique

Anastrozole n’est pas indiqué pour une utilisation chez les enfants et lesadolescents. L’efficacité n’a pas été établie dans les populationspé­diatriques étudiées (voir ci-dessous). Le nombre d’enfants traitésétait trop limité pour permettre de tirer des conclusions fiables sur le plande la sécurité d’emploi. Aucune donnée sur les effets potentiels d’untraitement à long terme par Anastrozole chez les enfants et les adolescentsn’est disponible (voir également la rubrique 5.3).

L’Agence Européenne des Médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études avec Anastrozole dans unou plusieurs sous-groupes d’enfants présentant une petite taille en raisond’un déficit en hormone de croissance, d’une testotoxicose, d’unegynécomastie ou d’un syndrome de McCune-Albright (voir rubrique 4.2).

Petite taille due à un déficit en hormone de croissance

Une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, a évalué52 garçons pubères (âgés de 11 à 16 ans inclus) présentant un déficiten hormone de croissance traités par 1 mg/jour d’Anastrozole ou placebopendant 12 à 36 mois en association avec une hormone de croissance. Seuls14 sujets sous Anastrozole ont terminé les 36 mois de traitement.

Aucune différence statistiquement significative n’a été observée parrapport au placebo sur les paramètres liés à la croissance (la taille adulteprédite, la taille, la taille SDS [score de déviation standard de la taille]et la vitesse de croissance). Les données sur la taille finale n’étaient pasdisponibles. Bien que le nombre d’enfants traités soit trop limité pourpermettre des conclusions fiables sur le plan de la sécurité d’emploi, uneaugmentation du taux de fractures et une tendance à la diminution de ladensité minérale osseuse ont été observées chez les enfants traités parAnastrozole, par rapport à ceux sous placebo.

Testotoxicose

Une étude multicentrique en ouvert, non comparative a évalué 14 enfantsde sexe masculin (âgés de 2 à 9 ans) présentant une puberté précocefamiliale limitée aux garçons, aussi appelée testotoxicose, traités parl’association Anastrozole et bicalutamide. L’objectif principal de cetteétude consistait à évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi decette association pendant 12 mois. Sur les 14 patients inclus dans l’étude,13 ont terminé le traitement de 12 mois avec l’association (1 patient aété perdu de vue). Après 12 mois de traitement, aucune différencesig­nificative sur le taux de croissance n’a été observée en comparaison aux6 mois précédant l’inclusion dans l’étude.

Études portant sur la gynécomastie

L’essai 0006 était une étude randomisée, multicentrique en doubleaveugle, concernant 82 garçons pubères (âgés de 11 à 18 ans inclus)ayant une gynécomastie présente depuis au moins 12 mois recevant soitAnastrozole 1 mg par jour soit un placebo pendant au moins 6 mois. Aucunedifférence significative n’a été observée entre le groupe traité parAnastrozole 1 mg et le groupe placebo en termes de nombre de patients ayant uneréduction du volume total des seins supérieure ou égale à 50 % après6 mois de traitement.

L’essai 001 était une étude de pharmacocinétique ouverte à dosesmultiples d’Anastrozole 1 mg/jour chez 36 garçons pubère présentant unegynécomastie depuis moins de 12 mois. Les objectifs secondaires étaientd’évaluer la proportion de patients présentant une réduction d’au moins50 % du volume combiné des deux seins, calculé entre le premier jourd’inclusion et le sixième mois de traitement et de déterminer la toléranceet la sécurité d’emploi de ce traitement. Une diminution de 50 % ou plus duvolume total des seins a été observée chez 56 % (20/36) des garçons après6 mois.

Étude dans le syndrome de McCune Albright

L’essai 0046 était un essai exploratoire international, multicentrique,en ouvert, chez 28 filles (âgées de 2 à 10 ans inclus) présentant unsyndrome de McCune Albright (SMA) traitées par Anastrozole. L’objectifprincipal était d’évaluer la tolérance et l’efficacité d’Anastrozole1 mg/jour chez des patientes présentant un SMA. L’efficacité du traitementde l'étude a été déterminée sur la base de la proportion de patientessatis­faisant à des critères prédéfinis ayant trait aux saignements vaginaux,à l’âge osseux et à la vitesse de la croissance. Aucune modificationsta­tistiquement significative de la fréquence du nombre jours de saignementsvaginaux n’a été observée sous traitement. Aucune modification cliniquementsig­nificative du stade de Tanner, du volume ovarien moyen ou du volume utérinmoyen n’a été constatée. Aucune modification statistiquement significativedu taux d’augmentation de l’âge osseux sous traitement comparativement àla période initiale n’a été observée. Le taux de croissance (en cm/année)a significativement diminué (p < 0,05) du mois 0 au mois 12 et pendant laseconde période de 6 mois (du mois 7 au mois 12) par rapport à sa valeuravant traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'absorption de l'anastrozole est rapide et les concentrations plasmatiquesat­teignent typiquement leur maximum dans les deux heures suivantl'admi­nistration (patiente à jeun). L'ingestion d'aliments entraîne unelégère diminution de la vitesse d'absorption sans influer cependant surl'ampleur de celle-ci. Cette légère modification du taux d’absorption nedevrait pas exercer un effet cliniquement significatif sur les concentration­splasmatiques à l’état d’équilibre au cours d’un traitement par descomprimés de ANASTROZOLE SUBSTIPHARM à raison d’une prise par jour. Lesconcentrations plasmatiques en anastrozole atteignent le niveau d'équilibre aubout de 7 prises quotidiennes dans environ 90 à 95 % des cas, etl’accumulation est de 3 à 4 fois. Rien n'indique que les paramètresphar­macocinétiques caractérisant l'anastrozole soient fonction du temps ou dela dose.

La pharmacocinétique de l'anastrozole est indépendante de l'âge chez lafemme ménopausée.

La liaison de l'anastrozole aux protéines plasmatiques est de 40 %environ.

L'anastrozole est éliminé lentement avec une demi-vie d'élimination­plasmatique de 40 à 50 heures. L'anastrozole subit chez la femme ménopauséeun métabolisme intense, moins de 10 % de la dose étant excrété dans l'urinesous forme inchangée dans les 72 heures suivant l'administration. Lemétabolisme de l'anastrozole s'effectue par N-désalkylation, hydroxylation etglucuronocon­jugaison. Les métabolites sont excrétés principalement dansl'urine. Le triazole, principal métabolite plasmatique, n'inhibe pasl'aromatase.

Après administration orale, la clairance apparente (CL/F) de l’anastrozoleétait approximativement 30 % plus basse chez les volontaires ayant unecirrhose hépatique stabilisée par rapport au groupe contrôle (Etude1033IL/0014). Cependant, les concentrations plasmatiques d’anastrozole chezles volontaires ayant une cirrhose hépatique étaient comprises dans lafourchette des concentrations observées chez les sujets sains dans les autresessais.

Les concentrations plasmatiques d’anastrozole observées dans les essaiscliniques d’efficacité à long terme chez des patientes avec une insuffisancehé­patique étaient dans la fourchette des concentrations plasmatiquesd’a­nastrozole observées chez des patientes sans insuffisance hépatique.

Après administration orale, la clairance apparente (CL/F) de l’anastrozolen’é­tait pas modifiée chez les volontaires ayant une insuffisance rénalesévère (taux de filtration glomérulaire < 30 ml/min) dans l’étude1033IL/0018, en accord avec le fait que l’anastrozole est majoritairemen­téliminée par métabolisation. Les concentrations plasmatiques d’anastrozole­observées dans les essais cliniques d’efficacité à long terme chez despatientes avec une insuffisance rénale étaient dans la fourchette desconcentrations plasmatiques d’anastrozole observées chez des patientes sansinsuffisance rénale. Chez les patientes présentant une insuffisance rénalesévère, l’administration de ANASTROZOLE SUBSTIPHARM devra s’effectuer avecprécaution (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Chez les garçons (10–17 ans) présentant une gynécomastie pubère,l’anas­trozole était rapidement absorbé, largement distribué et étaitéliminé lentement avec une demi-vie d’environ 2 jours. La clairance del’anastrozole est plus basse chez les filles (3–10 ans) que chez lesgarçons plus âgés et l’exposition plus élevée. Chez les filles,l’anas­trozole présente une distribution importante et uneélimination len­te.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques ne révèlent pas de risque particulier pourl’homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie desécurité, toxicité en administration répétée, génotoxicité, potentielcarci­nogène, et toxicité sur la reproduction dans la population indiquée.

Dans les études chez l’animal, la toxicité n’a été observée qu’àdes doses élevées. Chez les rongeurs, lors d’études de toxicité aiguë, ladose létale médiane d'anastrozole était supérieure à 100 mg/kg/jour, parvoie orale, et à 50 mg/kg/jour par voie intrapéritonéale. Dans une étude dela toxicité orale aiguë chez le chien, la dose létale médiane étaitsupérieure à 45 mg/kg/jour.

Dans les études chez l’animal, des effets indésirables n’ont étéobservés qu’à des doses élevées. Les études de toxicité paradministration réitérée ont été réalisées chez le rat et le chien. Aucours des études de toxicité, il n'a pas été établi de dose sans effet pourl'anastrozole, mais les effets qui ont été observés aux doses faibles(1 mg/kg­/jour) et moyennes (chien : 3 mg/kg/jour; rat : 5 mg/kg/jour)é­taient liés soit aux propriétés pharmacologiques, soit aux propriétésd’in­duction enzymatique de l'anastrozole, et n'étaient pas accompagnés demodification toxique ou dégénérative significative.

Les études de toxicologie génétique montrent que l'anastrozole n'est nimutagène ni clastogène.

Dans une étude portant sur la fertilité, des rats mâles sevrés ont reçupendant 10 semaines par voie orale 50 ou 400 mg/l d’anastrozole dans leureau d’alimentation. Les concentrations plasmatiques moyennes mesuréesétaient respectivement de 44,4 (±14,7) ng/ml et de 165 (± 90) ng/ml. Lesindicateurs d’accouplement étaient affectés négativement dans les deuxgroupes de traitement, une diminution de la fertilité était observéeuniquement à la dose de 400 mg/l. Cette diminution était passagère caraprès une période de récupération de 9 semaines sans traitement, tous lesparamètres d’accouplement et de fertilité étaient comparables aux valeursdu groupe témoin.

L’administration orale d’anastrozole chez la rate a entraîné une forteaugmentation de l’infertilité à 1 mg/kg/jour et une diminution de lanidation à 0,02 mg/kg/jour. Ces effets se sont produits à des dosescliniquement significatives. Un effet chez l’homme ne peut être exclu. Ceseffets étaient liés à la pharmacologie du produit et étaient totalementréver­sibles 5 semaines après l'arrêt de son administration.

L'administration orale d'anastrozole à des rates et des lapines gravides n'apas induit d'effets tératogènes à des doses allant jusqu'à 1,0 et0,2 mg/­kg/jour respectivement. Les effets observés (augmentation du placentachez les rates et interruption de la gestation chez les lapines) étaient enrapport avec la pharmacologie du produit.

La survie de la portée de rates qui avaient reçu au moins 0,02 mg/kg/jou­rd'anastrozole (du 17ème jour de la gestation au 22ème jour post-partum) aété compromise. Ces effets étaient liés aux effets pharmacologiques del'anastrozole sur la mise bas. Il n'y a pas eu d'effets indésirables sur lecomportement ni sur la performance reproductive de la première génération dejeunes rats, qui pourraient être attribués à l'administration d'anastrozoleà la mère.

Dans une étude d'oncogénicité chez le rat d'une durée de 2 ans, seulesdes doses élevées (25 mg/kg/jour) ont induit une augmentation del’incidence de néoplasies hépatiques et de polypes interstitiels au niveaude l'utérus de rates et de l’incidence des adénomes thyroïdiens chez lesrats mâles. Ces modifications se sont produites avec une dose correspondant à100 fois l'exposition de doses thérapeutiques chez l'être humain et elles nesont pas considérées comme cliniquement significatives pour le traitement depatientes par anastrozole.

Une étude d'oncogénicité d'une durée de 2 ans réalisée sur des sourisa donné lieu à l’apparition de tumeurs ovariennes bénignes et à uneperturbation de l'incidence des néoplasies lymphoréticulaires (moins desarcomes histiocytiques chez les souris femelles et davantage de décèsconsécutifs aux lymphomes). Ces modifications sont considérées comme deseffets spécifiques à la souris de l'inhibition de l'aromatase et comme noncliniquement significatifs pour le traitement de patientes par anastrozole.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, povidone, carboxyméthylamidon sodique, stéarate demagnésium,

Composition du pelliculage : OPADRY II (hypromellose, macrogol 4000, dioxydede titane (E171), lactose monohydraté), eau purifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90,100, 300 ou 500 comprimés sous plaquettes(PVC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SUBSTIPHARM

24 RUE ERLANGER

75016 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 396 643 0 9 : 14 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 396 644 7 7 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 396 645 3 8 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 396 647 6 7 : 56 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 396 648 2 8 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 396 649 9 6 : 84 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 396 650 7 8 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 575 799 5 1 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 575 800 3 2 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 575 802 6 1 : 300 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 575 803 2 2 : 500 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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