ANASTROZOLE ZENTIVA 1 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ANASTROZOLE ZENTIVA 1 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Anastrozole..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....1 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 93 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc, rond, biconvexe, portant l'inscription «ANA» et«1» sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Anastrozole Zentiva est indiqué dans le :

Traitement du cancer du sein avancé à récepteurs hormonaux positifs chezla femme ménopausée ;

Traitement adjuvant du cancer du sein invasif à récepteurs hormonauxpositifs à un stade précoce chez la femme ménopausée ;

Traitement adjuvant du cancer du sein invasif à récepteurs hormonauxpositifs à un stade précoce chez la femme ménopausée ayant reçu untraitement adjuvant par le tamoxifène pendant 2 à 3 ans.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie recommandée d’Anastrozole Zentiva chez les adultes, y comprisle sujet âgé, est de un comprimé à 1 mg une fois par jour.

Populations spéciales

Population pédiatrique

Anastrozole Zentiva n’est pas recommandé pour une utilisation chez lesenfants et les adolescents en raison de données de tolérance etd’efficacité insuffisantes (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Insuffisance rénale

Aucune modification posologique n’est recommandée chez les patientesprésentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patientesprésentant une insuffisance rénale sévère, l’administrati­ond’Anastrozo­le Zentiva devra s’effectuer avec précaution (voir rubriques4.4 et 5­.2).

Insuffisance hépatique

Aucune modification posologique n’est recommandée chez les patientesprésentant une affection hépatique légère. Une précaution est recommandéechez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère(voir rubrique 4.4).

Anastrozole Zentiva doit être pris par voie orale.

4.3. Contre-indications

Anastrozole Zentiva est contre-indiqué chez :

· Les femmes enceintes ou allaitantes.

· Les patientes ayant une hypersensibilité connue à l’anastrozole ou àl’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Généralités

Anastrozole Zentiva ne doit pas être utilisé chez les femmespréméno­pausées. La ménopause doit être biologiquement confirmée (tauxd’hormone lutéinisante [LH], taux d’hormone folliculo-stimulante [FSH]et/ou taux d’estradiol) chez toute patiente en cas de doute sur son statutménopausique. Il n’existe pas de données supportant l’utilisation­d’Anastrozole Zentiva en association aux analogues de la LHRH.

L’administration concomittante d’Anastrozole Zentiva avec le tamoxifèneou des traitements contenant des estrogènes doit être évitée car elle estsusceptible de diminuer son action pharmacologique (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Effet sur la densité minérale osseuse

Anastrozole Zentiva abaissant les taux des estrogènes circulants, il peutentraîner une diminution de la densité minérale osseuse avec commeconséquence possible un risque accru de fracture (voir rubrique 4.8).

Chez les femmes ostéoporotiques ou à risque d’ostéoporose, la densitéminérale osseuse doit être rigoureusement évaluée au début du traitement etensuite à intervalles réguliers. Un traitement ou une prévention appropriésde l’ostéoporose doit être instauré et surveillé attentivement­.L’utilisation de traitements spécifiques tels que des bisphosphonates peutarrêter la perte minérale osseuse due à Anastrozole Zentiva chez la femmeménopausée et peut être envisagée (voir rubrique 4.8).

Insuffisance hépatique

Anastrozole Zentiva n’a pas été évalué chez des patientes ayant uncancer du sein et présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.L’exposition à l’anastrozole peut être augmentée chez les sujetsprésentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2) ; l’administrati­ond’Anastrozo­le Zentiva chez les patientes présentant une insuffisancehé­patique modérée et sévère doit être effectuée avec précaution (voirrubrique 4.2). Le traitement doit être basé sur une évaluation du rapportbénéfice risque pour chaque patiente individuellement.

Insuffisance rénale

Anastrozole Zentiva n’a pas été évalué chez des patientes ayant uncancer du sein et présentant une insuffisance rénale sévère. L’expositionà l’anastrozole chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévèren’est pas augmentée (taux de filtration glomérulaire <30ml/min, voirrubrique 5.2) ; chez les patientes présentant une insuffisance rénalesévère, l’administration d’Anastrozole Zentiva doit être effectuée avecprécaution (voir rubrique 4.2).

Anastrozole Zentiva n’est pas recommandé chez les enfants et lesadolescents car sa sécurité d’emploi et son efficacité n’ont pas étéétablies dans ce groupe de patients (voir rubrique 5.1).

Anastrozole Zentiva ne doit pas être administré en association à untraitement par hormone de croissance chez les garçons présentant un déficiten hormone de croissance. Dans l’étude clinique pivot, l’efficacité et lasécurité d’emploi n’ont pas été démontrées (voir rubrique 5.1).L’anastrozole réduisant les taux d’estradiol, Anastrozole Zentiva ne doitpas être administré en association à un traitement par hormone de croissancechez les filles présentant un déficit en hormone de croissance. Aucune donnéede sécurité d’emploi à long terme chez l’enfant et l’adolescent n’estdisponible.

Excipients

Ce produit contient du lactose. Les patients présentant une intolérance augalactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

In vitro l’anastrozole inhibe les cytochromes CYP1A2, 2C8/9 et 3A4. Lesétudes cliniques avec l’antipyrine et la warfarine ont montré quel’anastrozole à la dose de 1 mg n’inhibait pas de façon significative lemétabolisme de l’antipyrine et de la warfarine (R et S), indiquant qu'il estpeu probable que l'administration d’Anastrozole Zentiva avec d’autresmédicaments entraîne des interactions médicamenteuses cliniquementsig­nificatives ayant pour origine les cytochromes CYP.

Les enzymes responsables du métabolisme de l’anastrozole n’ont pas étéidentifiées. La cimétidine, un inhibiteur faible et non spécifique descytochromes CYP, n’a pas modifié les concentrations plasmatiquesd’a­nastrozole. L’effet des inhibiteurs puissants du cytochrome CYP estinconnu.

Une revue de la base de données de tolérance issues des études cliniquesn'a pas révélé d'interaction cliniquement significative chez les patientessous Anastrozole Zentiva recevant également d’autres médicamentsfré­quemment prescrits. Il n’y a pas d’interaction cliniquementsig­nificative avec les bisphosphonates (voir rubrique 5.1).

L’administration concomittante d’Anastrozole Zentiva avec le tamoxifèneou des traitements contenant des estrogènes doit être évitée car elle estsusceptible de diminuer son action pharmacologique (voir rubriques4.4 et 5­.1).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe aucune donnée sur l’utilisation d’Anastrozole Zentiva chezles femmes enceintes. Les études chez l’animal ont montré une toxicité dereproduction (voir rubrique 5.3). Anastrozole Zentiva est contre-indiquépendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Il n’existe aucune donnée sur l’utilisation d’Anastrozole Zentivapendant l’allaitement. Anastrozole Zentiva est contre-indiqué pendantl’alla­itement (voir rubrique 4.3).

Les effets d’Anastrozole Zentiva sur la fécondité dans l’espècehumaine n’ont pas été étudiés. Les études chez l’animal ont montré unetoxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Anastrozole Zentiva n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois,il a été signalé des cas d'asthénie et de somnolence associés àl'utilisation d'Anastrozole Zentiva. La prudence est donc recommandée lors dela conduite d'automobiles ou de l'utilisation de machines tant que ce type desymptômes persiste.

4.8. Effets indésirables

Le tableau suivant présente les effets indésirables issus des étudescliniques, des études post-commercialisation ou des déclarations spontanées.Sauf si spécifié, les groupes de fréquence ont été calculés à partir dunombre d’événements indésirables rapportés dans une large étude de phaseIII, conduite chez 9 366 patientes ménopausées présentant un cancer du seinopérable ayant reçu un traitement adjuvant pendant 5 ans (étude ATAC :Anastrozole, Tamoxifen, Alone or in Combinaison study).

Les effets indésirables listés ci-dessous sont classés par fréquence etpar classe de systèmes d’organes (SOC). Les groupes de fréquence sontdéfinis selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent(≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare(≥1/10 000, <1/1 000), et très rare (<1/10 000). Les effetsindésirables les plus fréquents étaient céphalées, bouffées de chaleur,nausées, éruptions cutanées, arthralgies, raideurs articulaires, arthrite etasthénie.

Tableau 1 Effets indésirables par classe de systèmes d’organes etfréquence

* Des événements du type syndrome du canal carpien ont été rapportés enplus grand nombre chez des patientes traitées par Anastrozole dans les essaiscliniques que parmi celles recevant un traitement par le tamoxifène. Cependant,la majorité de ces événements sont survenus chez des patientes ayant desfacteurs de risque identifiables pour l’apparition de ces événements.

Aucun cas de vascularite cutanée ou de purpura d’Henoch-Schönleinn’ayant été observé dans l’étude ATAC, la fréquence de ces événementspeut donc être considérée comme « rare » (≥ 0,01 % et < 0,1 %) surla base de l’estimation la moins favorable.

Des saignements vaginaux ont été rapportés fréquemment, principalementchez les patientes ayant un cancer du sein avancé, au cours des toutespremières semaines suivant le relais du traitement hormonal existant parAnastrozole. En cas de persistance des saignements, il convient d’envisagerdes explorations complémentaires.

Le tableau ci-dessous présente la fréquence des événements indésirablespré-spécifiés dans l’étude ATAC après un suivi médian de 68 mois,indépen­damment de la causalité au traitement, observés chez les patientesrecevant le traitement de l’étude et jusqu’à 14 jours après l’arrêtdu traitement de l’étude.

Tableau 2 Evénements indésirables pré-spécifiés dansl’étude ATAC

Après un suivi médian de 68 mois, les taux de fractures observés ontété respectivement de 22 pour 1 000 patientes-années et 15 pour1 000 pa­tientes-années dans les groupes Anastrozole et tamoxifène. Le tauxde fractures observé sous Anastrozole est similaire à celui rapporté dans lespopulations de femmes ménopausées d’âges correspondants. L’incidence del'ostéoporose était de 10,5 % chez les patientes traitées par Anastrozole,et de 7,3 % chez les patientes traitées par le tamoxifène.

Il n’a pas pu être établi si les taux de fractures et d'ostéoporose­observés dans l'étude ATAC chez les patientes sous Anastrozole traduisent uneffet protecteur du tamoxifène, un effet spécifique d’Anastrozole, oules deux.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L’expérience clinique liée à un surdosage accidentel est limitée. Dansles études chez l’animal, l'anastrozole a démontré une faible toxicitéaiguë. Les essais cliniques ont été conduits avec différents dosagesd’Anas­trozole jusqu’à une dose maximale de 60 mg en administration uniqueà des volontaires sains de sexe masculin et jusqu’à une dose journalièremaximale de 10 mg administrée à des femmes ménopausées atteintes d’uncancer du sein à un stade avancé; ces doses ont été bien tolérées. Aucunedose unique d’Anastrozole entraînant des symptômes engageant le pronosticvital n’a été identifiée. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas desurdosage et le traitement doit être symptomatique.

La conduite à adopter face à un surdosage doit tenir compte del'éventualité de l'ingestion simultanée de plusieurs produits. Si la patienteest consciente, des vomissements peuvent être provoqués. La dialyse peuts'avérer utile, Anastrozole n'étant pas fortement lié aux protéines. Lesmesures habituelles de prise en charge, incluant la surveillance des fonctionsvitales et la surveillance attentive de la patiente sont indiquées.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antihormones et apparentés, Inhibiteurs del'aromatase, code ATC : L02B G03.

Anastrozole est un puissant et hautement sélectif inhibiteur nonstéroïdien de l'aromatase. Chez la femme ménopausée, l'estradiol résulteprinci­palement de la conversion, dans les tissus périphériques, del'androstènedione en estrone via le complexe enzymatique de l'aromatase.L'es­trone est ensuite convertie en estradiol. Il a été démontré qu'uneréduction du taux d'estradiol circulant avait un effet bénéfique chez lafemme atteinte d'un cancer du sein. Chez la femme ménopausée, Anastrozole, àraison d'une dose quotidienne de 1 mg, a supprimé de plus de 80% la productionde l'estradiol mesuré par une méthode de dosage hautement sensible.

Anastrozole est dénué de toute activité progestative, androgénique ouestrogénique.

Des doses journalières d'Anastrozole jusqu'à 10 mg par jour n’ont euaucun effet sur la sécrétion de cortisol ou d'aldostérone, mesurée avant ouaprès test standard de stimulation à l'hormone adréno-cortico-tropique(ACTH). Une supplémentation en corticoïde n’est donc pas nécessaire.

Cancer du sein à un stade avancé

Traitement de première ligne du cancer du sein à un stade avancé chez desfemmes ménopausées

Deux études cliniques en double aveugle et contrôlées de schéma similaire(étude 1033IL/0030 et étude 1033IL/0027) ont été menées afin de comparerl’effi­cacité d’Anastrozole à celle du tamoxifène en première ligne detraitement chez les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du seinlocalement avancé ou métastatique à récepteurs hormonaux positifs ouinconnus. Au total, 1 021 patientes ont été randomisées pour recevoir 1 mgd’Anastrozole une fois par jour ou 20 mg de tamoxifène une fois par jour.Les critères principaux des deux essais étaient le temps jusqu’àprogression tumorale, le taux de réponse objective tumorale et latolérance.

Pour les critères principaux, l’étude 1033IL/0030 a montré un avantagestatis­tiquement significatif pour Anastrozole comparativement au tamoxifène enterme de temps jusqu’à progression tumorale (Hazard ratio (HR) 1,42 ;Intervalle de confiance (IC) à 95 % [1,11 ; 1,82], temps médian jusqu’àprogression de 11,1 et 5,6 mois pour Anastrozole et le tamoxifèneres­pectivement, p = 0,006) ; les taux de réponse objective tumorale étaientsimilaires pour Anastrozole et le tamoxifène. Dans l’étude 1033IL/0027, lestaux de réponse objective tumorale et les temps jusqu’à progression tumoraleont été similaires pour Anastrozole et le tamoxifène. Les résultats sur lescritères secondaires ont conforté les résultats sur les critères principauxd’ef­ficacité. Le nombre des décès survenus dans l’ensemble des groupes detraitement des deux essais était trop faible pour permettre des conclusionsquant à une différence sur la survie globale.

Traitement de deuxième ligne du cancer du sein à un stade avancé chez desfemmes ménopausées

Anastrozole a été étudié dans deux essais cliniques contrôlés (étude0004 et étude 0005) chez des femmes ménopausées atteintes de cancer du seinà un stade avancé ayant progressé à la suite d’un traitement par letamoxifène pour le cancer du sein à un stade avancé ou précoce. Au total,764 patientes ont été randomisées pour recevoir une dose quotidienne uniquede 1 mg ou de 10 mg d’Anastrozole ou 40 mg d'acétate de mégestrol quatrefois par jour. Les principaux critères d’efficacité étaient le tempsjusqu’à progression et le taux de réponse objective. Le taux de maladiestable prolongée (plus de 24 semaines), le taux de progression et la survieont également été calculés. Dans les deux études, il n’y a eu aucunedifférences significatives entre les bras de traitement quels que soient lesparamètres d’efficacité.

Anastrozole n’est pas indiqué pour une utilisation chez les enfants et lesadolescents. L’efficacité n’a pas été établie dans les populationspé­diatriques étudiées (voir ci-dessous). Le nombre d’enfants traitésétait trop limité pour permettre de tirer des conclusions fiables sur le plande la sécurité d’emploi. Aucune donnée sur les effets potentiels d’untraitement à long terme par Anastrozole chez les enfants et les adolescentsn’est disponible (voir également la rubrique 5.3).

L’Agence Européenne des Médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études avec Anastrozole dans unou plusieurs sous-groupes d’enfants présentant une petite taille en raisond’un déficit en hormone de croissance, d’une testotoxicose, d’unegynécomastie ou d’un syndrome de McCune-Albright (voir rubrique 4.2).

Petite taille due à un déficit en hormone de croissance

Une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, a évalué52 garçons pubères (âgés de 11 à 16 ans inclus) présentant un déficiten hormone de croissance traités par 1 mg/jour d’Anastrozole ou placebopendant 12 à 36 mois en association avec une hormone de croissance. Seuls14 sujets sous Anastrozole ont terminé les 36 mois de traitement.

Aucune différence statistiquement significative n’a été observée parrapport au placebo sur les paramètres liés à la croissance (la taille adulteprédite, la taille, la taille SDS [score de déviation standard de la taille]et la vitesse de croissance). Les données sur la taille finale n’étaient pasdisponibles. Bien que le nombre d’enfants traités soit trop limité pourpermettre des conclusions fiables sur le plan de la sécurité d’emploi, uneaugmentation du taux de fractures et une tendance à la diminution de ladensité minérale osseuse ont été observées chez les enfants traités parAnastrozole, par rapport à ceux sous placebo.

Testotoxicose

Une étude multicentrique en ouvert, non comparative a évalué 14 enfantsde sexe masculin (âgés de 2 à 9 ans) présentant une puberté précocefamiliale limitée aux garçons, aussi appelée testotoxicose, traités parl’association Anastrozole et bicalutamide. L’objectif principal de cetteétude consistait à évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi decette association pendant 12 mois. Sur les 14 patients inclus dans l’étude,13 ont terminé le traitement de 12 mois avec l’association (1 patient aété perdu de vue). Après 12 mois de traitement, aucune différencesig­nificative sur le taux de croissance n’a été observée en comparaison aux6 mois précédant l’inclusion dans l’étude.

Études portant sur la gynécomastie

L’essai 0006 était une étude randomisée, multicentrique en doubleaveugle, concernant 82 garçons pubères (âgés de 11 à 18 ans inclus)ayant une gynécomastie présente depuis au moins 12 mois recevant soitAnastrozole 1 mg par jour soit un placebo pendant au moins 6 mois. Aucunedifférence significative n’a été observée entre le groupe traité parArimidex 1 mg et le groupe placebo en terme de nombre de patients ayant uneréduction du volume total des seins supérieure ou égale à 50 % après6 mois de traitement.

L’essai 001 était une étude de pharmacocinétique ouverte à dosesrépétées d’Anastrozole 1 mg/jour chez 36 garçons pubère présentant unegynécomastie depuis moins de 12 mois. Les objectifs secondaires étaientd’évaluer la proportion de patients présentant une réduction d’au moins50 % du volume combiné des deux seins, calculé entre le premier jourd’inclusion et le sixième mois de traitement et de déterminer la toléranceet la sécurité d’emploi de ce traitement. Une diminution de 50 % ou plus duvolume total des seins a été observée chez 56 % (20/36) des garçons après6 mois.

Étude dans le syndrome de McCune Albright

L’essai 0046 était un essai exploratoire international, multicentrique,en ouvert, chez 28 filles (âgées de 2 à 10 ans inclus) présentant unsyndrome de McCune Albright (SMA) traitées par Anastrozole. L’objectifprincipal était d’évaluer la tolérance et l’efficacité d’Anastrozole1 mg/jour chez des patientes présentant un SMA. L’efficacité du traitementde l'étude a été déterminée sur la base de la proportion de patientessatis­faisant à des critères prédéfinis ayant trait aux saignements vaginaux,à l’âge osseux et à la vitesse de la croissance. Aucune modificationsta­tistiquement significative de la fréquence du nombre jours de saignementsvaginaux n’a été observée sous traitement. Aucune modification cliniquementsig­nificative du stade de Tanner, du volume ovarien moyen ou du volume utérinmoyen n’a été constatée. Aucune modification statistiquement significativedu taux d’augmentation de l’âge osseux sous traitement comparativement àla période initiale n’a été observée. Le taux de croissance (en cm/année)a significativement diminué (p < 0,05) du mois 0 au mois 12 et pendant laseconde période de 6 mois (du mois 7 au mois 12) par rapport à sa valeuravant traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'absorption de l'anastrozole est rapide et les concentrations plasmatiquesat­teignent typiquement leur maximum dans les deux heures suivantl'admi­nistration (patiente à jeun). L'ingestion d'aliments entraîne unelégère diminution de la vitesse d'absorption sans influer cependant surl'ampleur de celle-ci. Cette légère modification du taux d’absorption nedevrait pas exercer un effet cliniquement significatif sur les concentration­splasmatiques à l’état d’équilibre au cours d’un traitement par descomprimés d’Anastrozole Zentiva à raison d’une prise par jour. Lesconcentrations plasmatiques en anastrozole atteignent le niveau d'équilibre aubout de 7 prises quotidiennes dans environ 90 à 95 % des cas, etl’accumulation est de 3 à 4 fois. Rien n'indique que les paramètresphar­macocinétiques caractérisant l'anastrozole soient fonction du temps ou dela dose.

La pharmacocinétique de l'anastrozole est indépendante de l'âge chez lafemme ménopausée.

La liaison de l'anastrozole aux protéines plasmatiques est de 40 %environ.

L'anastrozole est éliminé lentement avec une demi-vie d'élimination­plasmatique de 40 à 50 heures. L'anastrozole subit chez la femme ménopauséeun métabolisme intense, moins de 10 % de la dose étant excrété dans l'urinesous forme inchangée dans les 72 heures suivant l'administration. Lemétabolisme de l'anastrozole s'effectue par N-désalkylation, hydroxylation etglucuronocon­jugaison. Les métabolites sont excrétés principalement dansl'urine. Le triazole, principal métabolite plasmatique, n'inhibe pasl'aromatase. Insuffisance rénale ou hépatique

Après administration orale, la clairance apparente (CL/F) de l’anastrozoleétait approximativement 30 % plus basse chez les volontaires ayant unecirrhose hépatique stabilisée par rapport au groupe contrôle (Etude1033IL/0014). Cependant, les concentrations plasmatiques d’anastrozole chezles volontaires ayant une cirrhose hépatique étaient comprises dans lafourchette des concentrations observées chez les sujets sains dans les autresessais. Les concentrations plasmatiques d’anastrozole observées dans lesessais cliniques d’efficacité à long terme chez des patientes avec uneinsuffisance hépatique étaient dans la fourchette des concentration­splasmatiques d’anastrozole observées chez des patientes sans insuffisancehé­patique.

Après administration orale, la clairance apparente (CL/F) de l’anastrozolen’é­tait pas modifiée chez les volontaires ayant une insuffisance rénalesévère (taux de filtration glomérulaire <30ml/min) dans l’étude1033IL/0018, ce qui est cohérent avec le fait que l’anastrozole estmajoritairement éliminée par métabolisation. Les concentrations plasmatiquesd’a­nastrozole observées dans les essais cliniques d’efficacité à longterme chez des patientes avec une insuffisance rénale étaient dans lafourchette des concentrations plasmatiques d’anastrozole observées chez despatientes sans insuffisance rénale. Chez les patientes présentant uneinsuffisance rénale sévère, l’administration d’Anastrozole Zentiva devras’effectuer avec précaution (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Chez les garçons (10–17 ans) présentant une gynécomastie pubère,l’anas­trozole était rapidement absorbé, largement distribué et étaitéliminé lentement avec une demi-vie d’environ 2 jours. La clairance del’anastrozole est plus basse chez les filles (3–10 ans) que chez lesgarçons plus âgés et l’exposition plus élevée. Chez les filles,l’anas­trozole présente une distribution importante et uneélimination len­te.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques ne révèlent pas de risque particulier pourl’homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie desécurité, toxicité en administration répétée, génotoxicité, potentielcarci­nogène, et toxicité sur la reproduction dans la population indiquée.

Toxicité aiguë

Dans les études chez l’animal, la toxicité n’a été observée qu’àdes doses élevées. Chez les rongeurs, lors d’études de toxicité aiguë, ladose létale médiane d'anastrozole était supérieure à 100 mg/kg/jour, parvoie orale, et à 50 mg/kg/jour par voie intrapéritonéale. Dans une étude dela toxicité orale aiguë chez le chien, la dose létale médiane étaitsupérieure à 45 mg/kg/jour.

Toxicité chronique

Dans les études chez l’animal, des effets indésirables n’ont étéobservés qu’à des doses élevées. Les études de toxicité paradministration réitérée ont été réalisées chez le rat et le chien. Aucours des études de toxicité, il n'a pas été établi de dose sans effet pourl'anastrozole, mais les effets qui ont été observés aux doses faibles(1 mg/kg­/jour) et moyennes (chien : 3 mg/kg/jour; rat : 5 mg/kg/jour)é­taient liés soit aux propriétés pharmacologiques, soit aux propriétésd’in­duction enzymatique de l'anastrozole, et n'étaient pas accompagnés demodification toxique ou dégénérative significative.

Mutagénicité

Les études de toxicologie génétique montrent que l'anastrozole n'est nimutagène ni clastogène.

Etude toxicologique de la reproduction

Dans une étude portant sur la fertilité, des rats mâles sevrés ont reçupendant 10 semaines par voie orale 50 ou 400 mg/l d’anastrozole dans leureau d’alimentation. Les concentrations plasmatiques moyennes mesuréesétaient respectivement de 44,4 (± 14,7) ng/ml et de 165 (± 90) ng/ml. Lesindicateurs d’accouplement étaient affectés négativement dans les deuxgroupes de traitement, une diminution de la fertilité était observéeuniquement à la dose de 400 mg/l. Cette diminution était passagère caraprès une période de récupération de 9 semaines sans traitement, tous lesparamètres d’accouplement et de fertilité étaient comparables aux valeursdu groupe témoin.

L’administration orale d’anastrozole chez la rate a entraîné une forteaugmentation de l’infertilité à 1 mg/kg/jour et une diminution de lanidation à 0,02 mg/kg/jour. Ces effets se sont produits à des dosescliniquement significatives. Un effet chez l’homme ne peut être exclu. Ceseffets étaient liés à la pharmacologie du produit et étaient totalementréver­sibles 5 semaines après l'arrêt de son administration.

L'administration orale d'anastrozole à des rates et des lapines gravides n'apas induit d'effets tératogènes à des doses allant jusqu'à 1,0 et0,2 mg/­kg/jour respectivement. Les effets observés (augmentation du placentachez les rates et interruption de la gestation chez les lapines) étaient enrapport avec la pharmacologie du produit.

La survie de la portée de rates qui avaient reçu au moins 0,02 mg/kg/jou­rd'anastrozole (du 17ème jour de la gestation au 22ème jour post-partum) aété compromise. Ces effets étaient liés aux effets pharmacologiques del'anastrozole sur la mise bas. Il n'y a pas eu d'effets indésirables sur lecomportement ni sur la performance reproductive de la première génération dejeunes rats, qui pourraient être attribués à l'administration d'anastrozoleà la mère.

Cancérogénicité

Dans une étude d'oncogénicité chez le rat d'une durée de 2 ans, seulesdes doses élevées (25 mg/kg/jour) ont induit une augmentation del’incidence de néoplasies hépatiques et de polypes interstitiels au niveaude l'utérus de rates et de l’incidence des adénomes thyroïdiens chez lesrats mâles. Ces modifications se sont produites avec une dose correspondant à100 fois l'exposition de doses thérapeutiques chez l'être humain et elles nesont pas considérées comme cliniquement significatives pour le traitement depatientes par anastrozole.

Une étude d'oncogénicité d'une durée de 2 ans réalisée sur des sourisa donné lieu à l’apparition de tumeurs ovariennes bénignes et à uneperturbation de l'incidence des néoplasies lymphoréticulaires (moins desarcomes histiocytiques chez les souris femelles et davantage de décèsconsécutifs aux lymphomes). Ces modifications sont considérées comme deseffets spécifiques à la souris de l'inhibition de l'aromatase et comme noncliniquement significatifs pour le traitement de patientes par anastrozole.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé : lactose monohydraté, carboxyméthylamidon sodique (typeA), povidone (K31) (E1201), stéarate de magnésium (E572).

Pelliculage du comprimé : macrogol 400, hypromellose (E464), dioxyde detitane (E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précaution particulière de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 300 ou 500 comprimés sousplaquettes (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 384 362 1 1: 10 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 384 363 8 9: 14 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 384 364 4 0: 20 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 384 365 0 1: 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 348 366 7 9: 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 572 337 0 9: 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 572 338 7 7: 56 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 572 339 3 8: 60 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 572 340 1 0: 84 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 360 376 2 5: 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 572 342 4 9: 98 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 572 343 0 0: 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 572 344 7 8: 300 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 572 345 3 9: 500 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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