ANCOTIL 500 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ANCOTIL 500 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Flucytosine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..500 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Mycoses systémiques sévères à germes sensibles, en alternative ou enrelais de la voie parentérale notamment : les candidoses, les cryptococcoses,les chromomycoses et certaines formes d'aspergilloses.

Association à un autre antifongique :

Il est indispensable d'utiliser la flucytosine en association pour éviter aumaximum la sélection de mutants résistants, notamment dans le traitement descandidoses et des cryptococcoses.

L'association avec l'amphotéricine B est souvent synergique et jamaisantagoniste.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale.

Les posologies varient de 100 à 200 mg/kg par jour selon la nature del'infection, sa localisation et la sensibilité de l'agent responsable.

La posologie journalière doit être fractionnée en 3 ou 4 prisesorales.

Utilisation chez les insuffisants rénaux

Les doses seront administrées à de plus larges intervalles selon le schémaposologique suivant :

Malades en dialyse

La flucytosine étant dialysable, la dose de ce médicament doit êtrerenouvelée après chaque séance d'épuration.

Chez les patients anuriques ou néphrectomisés sous hémodialyse, la doseinitiale ne doit en aucun cas être renouvelée avant la nouvelle séance dedialyse.

Insuffisance hépatique

L’utilisation de la flucytosine n’a pas été étudiée chez les patientsinsuf­fisants hépatiques.

Bien qu’il ne soit pas attendu que l’insuffisance hépatique ait un effetsignificatif sur la pharmacocinétique de la flucytosine, un contrôle rigoureuxest nécessaire en cas de traitement par ANCOTIL chez les patients présentantune insuffisance hépatique. (Voir rubrique 4.4 et rubrique 5.2)

Associations avec d’autres antifongiques

L'association flucytosine-amphotéricine B est synergique : elle permetparfois de réduire la posologie et de diminuer le risque d'apparition derésistances secondaires à la flucytosine.

Un contrôle rigoureux de la fonction rénale est nécessaire lors de cetteassociation (voir rubrique 4.4).

Il ne semble pas y avoir d'antagonisme avec les dérivés imidazolés.

Sujet agés

Les données cliniques sur l’utilisation de la flucytosine chez lespatients âgés étant limitées, ce médicament ne sera utilisé chez cespatients que si le bénéfice attendu l’emporte sur les risquespotentiels.

Une attention particulière doit être portée sur la fonction rénale danscette population.

Population pédiatrique

Les données disponibles ne sont pas suffisantes pour soutenir desrecommandations posologiques fondées sur des données probantes chez lespatients pédiatriques, y compris les nouveau-nés à terme et prématurés.

La flucytosine ne doit pas être utilisée en traitement de premièreintention ou en monothérapie chez les patients pédiatriques. La flucytosinedoit être utilisée en association avec d’autres agents anti-fongiquesadéquats lorsque les autres médicaments appropriés ne sont pas disponibles etne seront probablement pas efficaces.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Allaitement (voir rubrique 4.6).

Déficit complet avéré en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD).

L’association avec les inhibiteurs irréversibles de la dihydropyrimi­dinedéshydrogé­nase (DPD), comme la brivudine, la sorivudine et leurs analogues oul’uracile, un inhibiteur réversible de la DPD, est contre-indiquée (voirrubrique 4.4.).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le traitement par ce médicament sera entrepris après identification de lasouche et évaluation de sa sensibilité vis-à-vis de la flucytosine, étantdonné de possibles résistances primaires. Il sera poursuivi sous surveillancemé­dicale régulière.

Il est recommandé de pratiquer un hémogramme et un bilan hépatique (ALAT,ASAT, phosphatases alcalines) avant l'instauration du traitement, puisrégulièrement tout au long de celui-ci notamment au décours del'initiation.

Les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent être traitéspar flucytosine mais un contrôle rigoureux clinique et biologique (ASAT, ALAT,phosphatases alcalines) de la fonction hépatique est nécessaire associée àla surveillance des taux plasmatiques de flucytosine.

Ce médicament doit être utilisé avec précaution chez les patientsprésentant une aplasie médullaire ou une dyscrasie sanguine, de même que chezles patients traités par immunosuppresseur ou cytostatique ; du fait d’unhaut risque de dommage hématologique, une surveillance clinique et biologique(hé­mogramme) rigoureuse doit être mise en place, associée à la surveillancedes taux plasmatiques de flucytosine.

L'élimination de ce médicament étant exclusivement rénale, il estnécessaire, en cas d'insuffisance rénale ou d'association avec un médicamentnép­hrotoxique susceptible de modifier la fonction rénale, de contrôlerrégu­lièrement la clairance de la créatinine et d'adapter la posologie enfonction de cette clairance (voir rubrique 4.2).

65 à 75% d'Ancotil présent dans l'organisme est éliminé parhémodialyse. Par conséquent, chez les malades dialysés, l'administration dece médicament doit être renouvelée après chaque dialyse ou épuration.

Mesure de la créatinine : la flucytosine peut avoir une influence sur lamesure enzymatique en deux étapes du taux de créatinine et conduire à desdiagnostics faussement positifs d’azotémie. D’autres méthodes sont doncrecommandées pour la mesure du taux de créatinine.

Le 5-fluorouracile est un métabolite de la flucytosine. La DPD est uneenzyme qui joue un rôle clé dans le métabolisme et l’élimination du5-fluorouracile.

Le risque d’effets indésirables sévères liés au médicament est doncaccru lorsque ANCOTIL est utilisé chez des personnes présentant un déficit endihydropyrimidine déshydrogénase (DPD).La détermination de l’activité dela DPD peut être envisagée lorsqu’une toxicité médicamenteuse estconfirmée ou suspectée.

En cas de toxicité médicamenteuse suspectée, il faudra envisagerd’arrêter le traitement par ANCOTIL.Un intervalle de 4 semaines minimumentre un traitement par sorivudine et autres analogues inhibiteurs de la DPD,comme la brivudine doit être respecté avant traitement par Ancotil.

Les taux de flucytosine doivent être surveillés afin d’ajuster le dosageen conséquence.

Le taux sérique à l’état d’équilibre doit être de 35 à 70 µg/mlen moyenne. La sensibilité de la plupart des souches sensibles in vitro estcaractérisée par une concentration inhibitrice minimale comprise entre 10 et25 µg/ml. Cependant, les valeurs inférieures à 25 µg/ml doivent êtreévitées en raison d’un risque augmenté de développement de résistance àde faibles concentrations. Des taux sériques prolongés au-dessus de100 µg/ml doivent être évités en raison du risque accru de toxicitéhémato­logique à taux élevé.

La flucytosine est partiellement métabolisée en 5-fluorouracile, qui estgénotoxique et est considérée comme potentiellement tératogène dansl’espèce humaine. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser unecontraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 1 mois aprèsl’arrêt du traitement. Les patients de sexe masculin (ou leurs partenairesfé­minines en âge de procréer) doivent utiliser une contraception efficacependant le traitement et jusqu’à 3 mois après l’arrêt du traitement(voir rubrique 4.6).

Population pédiatrique

La flucytosine a un index thérapeutique étroit et il y a un risque detoxicité potentielle à des concentrations systémiques élevées.

En raison de l’élimination prolongée de la flucytosine chez les patientspédia­triques, en particulier chez les nouveau-nés à terme et prématurés,l’ad­ministration de flucytosine peut amener à dépasser les taux sériquesoptimaux. La surveillance des taux de flucytosine plasmatiques basée sur desguidelines locaux (ou nationaux) pour le traitement antifongique et desadaptations de dose, au besoin, sont nécessaires pour éviter une expositionexcessive à la flucytosine.

La numération sanguine et la fonction rénale doivent être régulièrementcon­trôlées chez les patients pédiatriques pendant le traitement poursurveiller la concentration et la clairance de la créatinine..

Les comprimés ne sont pas adaptés pour les enfants qui ne sont pas capablesd’avaler des formes solides.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Médicaments anti-herpétiques nucléosidiques antiviraux (exemple labrivudine, la sorivudine, et leurs analogues)

+ Uracile

Les médicaments anti-herpétiques nucléosidiques antiviraux (exemple labrivudine, la sorivudine, et leurs analogues) ou l’uracile sont desinhibiteurs puissants de la dihydropyrimidine deshydrogénase (DPD), enzymemétabolisant le fluorouracile (Voir rubriques 4.4 et 4.5).

Comme le fluorouracile est un métabolite de la flucytosine, l’associationde ces médicaments avec Ancotil est contre indiquée (voir rubrique 4.3).

+ Zidovudine

Augmentation de la toxicité hématologique (addition d'effets de toxicitémédulla­ire). Contrôle plus fréquent de l'hémogramme.

+ Ganciclovir, Valganciclovir

Augmentation de la toxicité hématologique.

+ Cytotoxiques

Augmentation de la toxicité hématologique.

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus,tem­sirolimus)

Augmentation de la toxicité hématologique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La flucytosine est partiellement métabolisée en 5-fluorouracile, qui estgénotoxique et est considérée comme potentiellement tératogène dansl’espèce humaine.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficacependant le traitement et jusqu’à 1 mois après l’arrêt du traitement. Lespatients de sexe masculin (ou leurs partenaires féminines en âge de procréer)doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à3 mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 5.3).

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicitésur la reproduction de la flucytosine et d’un de ses métabolites(5-fluorouracile) (teratogenicité et embryotoxicité) (voir rubrique 5.3).

Dans l’espèce humaine, la flucytosine traverse le placenta.

Les données concernant l’utilisation de la flucytosine chez la femmeenceinte sont très limitées.

Une toxicité sur l’embryon ou le fœtus ne peut être exclue, enparticulier en cas d’exposition pendant le premier trimestre. Par conséquent,Ancotil ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez la femme en âgede procréer sans contraception efficace, sauf si nécessité absolue en casd’infections mettant en jeu le pronostic vital et en l’absenced’al­ternative thérapeutique efficace.

Si Ancotil est administré pendant la grossesse, le patient doit être avertidu risque tératogène d’Ancotil, et une surveillance prénatale et postnatalesoigneuse devra être conduite. De plus, en cas d’administration jusqu’àl’accou­chement, et compte-tenu du profil de sécurité de la flucytosine, unesurveillance néonatale (hématologique et hépatique) doit êtreréalisée.

Il n'existe pas de données sur l’excrétion de la flucytosine dans le laitmaternel.

L’allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par flucytosine(voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Fréquent : nausées, diarrhées, vomissements, douleur abdominale

Fréquence indéterminée : colite ulcéreuse

Troubles hématologiques (leucopénie, thrombopénie), le plus souventmodérés et transitoires et plus fréquents en cas d'insuffisance rénale oulorsque les taux sériques de flucytosine sont supérieurs à 100 µg/ml. Desatteintes plus sévères (aplasies, agranulocytoses) éventuellemen­tirréversibles et pouvant exceptionnellement conduire au décès ont parfoisété observées, le plus souvent chez des malades soumis, par ailleurs, à untraitement ayant une toxicité médullaire.

Fréquence indéterminée : éosinophilie

Fréquent : élévation du taux des transaminases (ASAT, ALAT) et desphosphatases alcalines, régressive à l'arrêt du traitement.

Fréquence indéterminée : hépatites aigues, cytolyse hépatiqued'évo­lution parfois fatale

Fréquence indéterminée : troubles cardiaques habituellement d'allureischémique, toxicité myocardique, troubles des fonctions ventriculaires,a­rrêt cardiaque, tachycardie, arythmie

Urticaire, hypersensibilité

Fréquence indéterminée : hypokaliémies.

Fréquence indéterminée : Confusion, hallucinations

Fréquence indéterminée : céphalées, sédation, convulsions,pa­resthésies, neuropathie périphérique

Fréquence indéterminée : vertiges

Fréquence indéterminée : dyspnée, douleurs thoraciques, arrêtsrespira­toires, insuffisances respiratoires a­iguës

Fréquence indéterminée : prurit, érythème maculopapuleux, réaction dephotosensibilité, syndrome de Lyell

Fréquence indéterminée : insuffisances rénales, élévation de lacréatininémie et de l’urée sanguine

Fréquence indéterminée : Fièvre

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage pouvant notamment résulter d'une altération de lafonction rénale, on doit s'attendre à une exagération des effets secondaires,no­tamment hématologiques. Il faut donc surveiller de façon très strictel'hémo­gramme.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antimycosique à usage systémique, codeATC : J : Anti-infectieux généraux à usage systémique.

Activité : fongistatique chez l'homme, aux doses thérapeutiques.

Spectre naturel : Candida sérotype A, Cryptococcus neoformans, les agentsdes chromomycoses, et à un moindre degré : Aspergillus.

Les cellules des agents pathogènes sensibles à Ancotil peuvent absorber laflucytosine (5-FC), ensuite métabolisée en 5-fluorouracile (5-FU) parl'intermédiaire d'une cytosine déaminase spécifique. La quantité de 5-FUincorporée dans les acides ribonucléiques de l'agent pathogène estproportionnelle à la sensibilité de ce dernier.

Résistance possible en raison :

· De cas de résistance primaire. Seule une étude in vitro de la souche encause permet d'en évaluer la sensibilité.

· De risque de résistance acquise au cours du traitement. L'association àun autre antifongique est recommandée.

Des souches initialement sensibles à Ancotil peuvent acquérir unerésistance au cours du traitement. Il est donc recommandé d'évaluer lasensibilité de ces souches avant et également pendant le traitement. (Laméthode décrite par Shadomy et Speller est bien adaptée). L'utilisation desdisques de 5-FC est recommandée.

Pour quelques espèces d'agents pathogènes, une synergie a été démontréein vitro et in vivo avec une association d'Ancotil et d'amphotéricine B,particulièrement prononcée dans le cas des organismes à sensibilité réduiteà Ancotil.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Administré par voie orale, ce traitement est résorbé à 90% par le tractusdigestif et produit les mêmes concentrations que celles observées après uneperfusion IV de courte durée avec une dose identique. Après administration IVunique, les concentrations sériques maximales sont approximative­mentéquivalen­tes, en microgramme/ml, à la dose administrée en mg/kg.

Le volume de distribution est compris entre 0,5 et 1 l/kg. Ce médicamentdiffuse à tout l'organisme, y compris dans le LCR, en se fixant très peu (<5 %) aux protéines plasmatiques.

Les concentrations urinaires de ce médicament sont toujours supérieures auxconcentrations plasmatiques, chez les patients ayant une fonction rénalenormale.

Plus de 90% de la dose de flucytosine est retrouvé sous forme inchangéedans les urines. La flucytosine est métabolisée (probablement par desbactéries intestinales) en 5-fluorouracile (5-FU). Le rapport desconcentrations plasmatiques de 5-FU/5-FC est faible.

La demi-vie plasmatique est de 3 à 6 heures. L'élimination est rapide parvoie rénale, par filtration glomérulaire essentiellement, sous formeinchangée. Chez les insuffisants rénaux, la demi-vie plasmatique estprolongée; il est donc nécessaire d'adapter la posologie en fonction de laclairance de la créatinine (voir rubrique 4.2).

La flucytosine est dialysable.

Population pédiatrique

Les données disponibles sur les propriétés pharmacocinétiques de laflucytosine chez les patients pédiatriques sont limitées et suggèrent que lademi-vie de la flucytosine est plus longue chez les enfants comparativement àcelle des adultes (4 vs 7 h), en particulier chez les nouveau-nés. Une étudepharmaco­cinétique chez les nouveau-nés a montré que la demi-vie de laflucytosine était deux fois plus longue que chez les adultes, même si lesconcentrations maximales étaient comparables. De plus, le volume dedistribution de la flucytosine avoisine le volume total d’eau du corps enraison de sa forte solubilité. Dans une étude rétrospective avec391 patients pédiatriques, 65% des concentrations résiduelles de flucytosinedé­passaient l’intervalle des valeurs normales de référence.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études in vitro sur le potentiel mutagène de la flucytosine sontnégatives. Aucune étude n’est disponible sur le potentiel carcinogèned’An­cotil.

La flucytosine est tératogène et embryotoxique chez le rat recevant desdoses orales ou parentérales d’au moins 40 mg/kg par jour (240 mg/m2 ou0,043 fois la dose journalière chez l’homme).

Le 5-fluorouracile, métabolite de la flucytosine, est génotoxique chez lasouris et in vitro, embryotoxique et tératogène chez la souris et le rat, etclassé comme potentiellement tératogène chez l’homme. Des malformations(a­nomalies du système nerveux, palais, squelette, queue, membres) sontsurvenues chez plusieurs espèces (incluant le rat et le hamster syrien).

Des effets embryotoxiques (fœtus petit, résorption) sont aussi observéschez le singe traité par le 5-fluorouracile.

La flucytosine et le 5-fluorouracile traversent la barrière placentaire.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de maïs, cellulose microcristalline, silice précipitée hydratée,poly­vidone, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température inférieure à 25 °C et à l'abri del'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

100 comprimés en tube (polyéthylène) fermé par un bouchon enpolyéthylène.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MEDA PHARMA

40–44 RUE WASHINGTON

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 317 964 3 5 : 100 comprimés en tube (polyéthylène).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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