Résumé des caractéristiques - ANDROGEL 25 mg, gel transdermique en sachet-dose
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
ANDROGEL 25 mg, gel transdermique en sachet-dose
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Testostérone.........................................................................................................................25 mg
Pour un sachet de 2,5 g
Excipient à effet notoire : éthanol.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Gel transdermique.
Gel transparent ou légèrement opalescent, incolore.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement substitutif d'un hypogonadisme masculin quand le déficit entestostérone a été confirmé cliniquement et biologiquement. (voir 4.4 Misesen garde spéciales et précautions d'emploi).
4.2. Posologie et mode d'administration
PosologieAdulte et sujet âgé
La posologie recommandée est de 5 g de gel (soit 50 mg de testostérone)appliqué une fois par jour à peu près à la même heure, de préférence lematin. La dose quotidienne sera adaptée par le médecin en fonction de laréponse clinique ou biologique de chaque patient, sans dépasser 10 g de gelpar jour. L'ajustement de la posologie devra être effectué par paliers de2,5 g de gel.
L'état d'équilibre des concentrations plasmatiques de testostérone estatteint environ à partir du 2ème jour du traitement par ce médicament.L'adaptation de la posologie se fait en fonction de la testostéronémie,mesurée à partir du 3ème jour de traitement le matin avant l'application (etjusqu'à une semaine). Si la concentration plasmatique en testostérone estélevée, la posologie peut être diminuée. Si la concentration est basse, laposologie peut être augmentée, sans dépasser 10 g de gel par jour.
Population pédiatrique
Ce médicament n'est pas indiqué chez l'enfant et n'a pas fait l'objetd'études cliniques chez les garçons de moins de 18 ans.
Utilisation chez la femme
Ce médicament n’est pas indiqué chez la femme.
Mode d’administrationApplication transdermique.
L'application doit se faire par le patient lui-même, sur une peau propre,sèche et saine, sur les épaules, les bras ou l'abdomen.
Après l'ouverture des sachets, le contenu total doit être extrait du sachetet appliqué immédiatement sur la peau. Le gel doit être étalé simplement encouche mince sur la peau. Il n'est pas nécessaire de frotter la peau. Laissersécher au moins 3 à 5 minutes avant de s'habiller. Se laver les mains àl'eau et au savon après l'application.
Ne pas appliquer sur les parties génitales en raison de la teneur importanted'alcool qui peut entraîner une irritation locale.
4.3. Contre-indications
Ce médicament est contre-indiqué :
· en cas de cancer de la prostate ou de carcinome mammaire, supposé ouconfirmé
· en cas d'hypersensibilité à la substance active ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Ce médicament ne doit être utilisé que si un hypogonadisme (hypo- ouhypergonadotrophique) a été démontré et si les autres étiologies, pouvantêtre à l'origine de la symptomatologie, ont été exclues avant de démarrerle traitement. L'insuffisance en testostérone doit être clairement démontréepar des signes cliniques (régression des caractères sexuels secondaires,modification de la composition corporelle, asthénie, diminution de la libido,dysfonction érectile …) et confirmée par 2 dosages séparés detestostéronémie. Actuellement, il n'existe pas de consensus quant aux valeursnormales de testostéronémie en fonction de l'âge. Cependant, il devrait êtrepris en compte que les valeurs physiologiques de testostéronémie diminuentavec l'âge.
En raison de la variabilité des résultats entre les différentslaboratoires, tous les dosages doivent être effectués par le même laboratoirepour un sujet donné.
Avant d'instaurer un traitement à base de testostérone, les patientsdevraient subir un examen approfondi afin d'écarter tout risque de cancer de laprostate préexistant. Une surveillance attentive et régulière de la prostateet des seins devra être conduite selon les méthodes recommandées (toucherrectal et dosage du PSA – antigène spécifique de la prostate) au moins unefois par an chez tout patient suivant un traitement par la testostérone et deuxfois par an chez les sujets âgés et les patients à risque (facteurs cliniquesou familiaux).
Les androgènes peuvent accélérer l'évolution d'un cancer de la prostateinfraclinique ou d'une hyperplasie bénigne de la prostate.
Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant uncancer avec un risque d'hypercalcémie (et d'hypercalciurie associée), liée àdes métastases osseuses. Il est recommandé d'assurer un suivi régulier de lacalcémie chez ces patients.
Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque, hépatique ou rénalesévère ou de pathologies cardiaques ischémiques, le traitement par latestostérone pourrait entraîner des complications sévères caractériséespar un œdème, avec ou sans insuffisance cardiaque congestive. Dans ce cas, letraitement doit être interrompu immédiatement.
La testostérone peut entraîner une augmentation de la pression artérielle.Par conséquent, ce médicament doit être utilisé avec précaution prudencechez les hommes présentant une hypertension.
La testostérone doit être utilisée avec prudence chez les patientssouffrant de thrombophilie ou présentant des facteurs de risque dethromboembolie veineuse (TEV) car des évènements thromboemboliques ont étérapportés chez ces patients sous traitement par testostérone, lors d’étudeset de suivi post commercialisation (par exemple : thrombose veineuse profonde,embolie pulmonaire, thrombose oculaire). Chez les patients atteints dethrombophilie, des cas de TEV ont été rapportés même sous traitementanticoagulant. Par conséquent, la poursuite du traitement par la testostéroneaprès un premier événement thrombotique doit être évaluée attentivement.En cas de poursuite du traitement, d'autres mesures doivent être prises afin deréduire au maximum le risque de TEV.
Les taux de testostérone doivent être contrôlés avant le début dutraitement, puis à intervalles réguliers pendant le traitement. La posologiedoit être adaptée à chaque patient, afin de s’assurer que les taux detestostérone sont maintenus à un niveau eugonadique.
Chez les patients suivant un traitement androgénique au long cours, lesparamètres biologiques suivants doivent être contrôlés régulièrement :taux d’hémoglobine, hématocrite (pour détecter une polyglobulie), fonctionhépatique et bilan lipidique.
L’expérience disponible concernant la sécurité et l’efficacité de cemédicament utilisé chez les patients âgés de plus de 65 ans est limitée.Actuellement, il n’existe pas de consensus quant aux valeurs de référence dela testostéronémie en fonction de l’âge. Cependant, la diminution desvaleurs physiologiques de la testostéronémie avec l’âge doit être prise encompte.
Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrantd'épilepsie et de migraine car leur état pourrait être aggravé.
Il a été rapporté dans la littérature des risques d'augmentation d'apnéedu sommeil lors de traitement par les esters de testostérone chez les sujetstraités pour hypogonadisme, en particulier chez les sujets à risquesprésentant une obésité ou une pathologie respiratoire chronique.
Une amélioration de la sensibilité à l'insuline peut être observée chezles patients traités par androgènes (voir rubrique 4.5). Un suivi de laglycémie et du taux en HbA1c est conseillé aux patients traités parandrogènes. .Certains signes cliniques de type irritabilité, nervosité, prisede poids, érections prolongées ou fréquentes peuvent témoigner d'uneandrogénisation trop intense et nécessitent une adaptation posologique.
En cas de réaction cutanée sévère, le traitement devrait êtrereconsidéré et arrêté si nécessaire.
L'attention des sportifs sera attirée sur le fait que cette spécialitécontient un principe actif (testostérone) pouvant induire une réactionpositive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez la femme en raison depossibles effets virilisants.
Risque de transfert de testostérone
Un transfert de testostérone à une autre personne peut se produire lorsd'un contact cutané étroit avec la zone d'application du gel, induisant uneaugmentation du taux de testostérone et de possibles effets indésirables (parexemple, augmentation de la pilosité sur le visage et/ou le corps, mue de lavoix, irrégularités du cycle menstruel) en cas de contact répété(androgénisation accidentelle).
Le médecin devra informer le patient sur ce risque de transfert detestostérone, par exemple lors d’un contact corporel étroit entre individusincluant les enfants et sur les précautions d'utilisation (voirci-dessous).
Lors de la prescription, les prescripteurs doivent porter une attentionparticulière à la section du RCP « Risque de transfert de testostérone »pour les patients ayant un risque majeur de ne pas pouvoir suivre cesinstructions.
Pour le patient:
· se laver les mains à l'eau et au savon après l'application du gel,
· recouvrir la zone d'application avec un vêtement après que le gela séché,
· laver la zone d’application avant toute situation où un contactrapproché est prévu.
Pour les personnes non traitées par ce médicament :
· en cas de contact accidentel avec ce médicament, la personne concernéedevrait laver la zone de contact à l'eau et au savon, immédiatement.
· signaler l'apparition de signes d'androgénisation tels que acné oumodification du système pileux.
Les patients devraient attendre au moins 1 heure après avoir appliqué cemédicament avant de prendre une douche ou un bain.
Les femmes enceintes doivent éviter tout contact avec les sitesd'application de ce médicament. En cas de grossesse chez sa partenaire, lepatient devra être d'autant plus vigilant quant aux précautions d'utilisation(voir rubrique 4.6).
Ce médicament contient 1,8 g d'alcool (éthanol) par sachet. Cela peutprovoquer une sensation de brûlure sur une peau endommagée.
Ce médicament peut être inflammable jusqu’au séchage du produit.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Anticoagulants oraux
Modification de l'effet anticoagulant (augmentation de l'effet del'anticoagulant oral par modification de la synthèse hépatique des facteurs dela coagulation et inhibition compétitive au niveau des liaisons aux protéinesplasmatiques): un contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et de l'INRest recommandé. Les patients sous anticoagulants oraux nécessitent unesurveillance attentive particulièrement au début ou à l'arrêt du traitementpar androgènes.
Corticostéroïdes
L'administration concomitante de testostérone et d'ACTH ou de corticoïdespeut augmenter le risque d'apparition d'œdèmes. Par conséquent, cesmédicaments devraient être administrés avec prudence, en particulier chez lespatients souffrant de maladie cardiaque, rénale ou hépatique.
Analyses de laboratoire
Les androgènes peuvent diminuer les taux de thyroxin binding globulin,entraînant une réduction des taux plasmatiques de T4 et une augmentation ducaptage sur résine de la T3 et de la T4. Néanmoins, les taux d'hormonesthyroïdiennes libres restent inchangés et sans manifestation cliniqued'insuffisance thyroïdienne.
Médicament pour le diabète
Des modifications de la sensibilité à l’insuline, de la tolérance auglucose, du contrôle glycémique, de la glycémie et du taux en hémoglobineglycosylée ont été rapportés avec les androgènes. Chez les patientsdiabétiques, une réduction des médicaments antidiabétiques devra peut-êtreêtre envisagée (voir rubrique 4.4).
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
FertilitéLa spermatogenèse peut être supprimée de façon réversible par cemédicament.
GrossesseCe médicament est destiné aux hommes uniquement.
Ce médicament n'est pas indiqué chez la femme enceinte. Aucune étudeclinique n'a été réalisée chez la femme avec ce traitement.
Les femmes enceintes doivent éviter tout contact avec les sitesd'application de ce médicament (voir rubrique 4.4). Ce produit peut avoir deseffets indésirables virilisants sur le fœtus. En cas de contact, laver avec del'eau et du savon dès que possible.
AllaitementCe médicament n'est pas indiqué chez la femme allaitante
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés.
4.8. Effets indésirables
Résumé du profil de sécuritéA la posologie recommandée de gel par jour, les effets indésirables lesplus fréquemment observés ont été les réactions cutanées : réaction ausite d'application, érythème, acné, sécheresse cutanée.
Tableau des effets indésirables Données des essais cliniques Les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques contrôlésavec ANDROGEL (1 %-<10 %) sont:Les effets indésirables sont listés ci-dessous selon les catégoriessuivantes de fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à< 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à< 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles).
| Classe de systèmes d’organes (MedDRA) | Effets indésirables – Termes préférentiels Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) |
| Affections psychiatriques | Troubles de l'humeur |
| Affections du système nerveux | Vertiges, paresthésie, amnésie, hyperesthésie |
| Affections vasculaires | Hypertension artérielle |
| Affections gastro-intestinales | Diarrhée |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Alopécie, urticaire |
| Affections des organes de reproduction et du sein | Gynécomastie (qui peut être persistante, est courante chez les patientstraités pour hypogonadisme), mastodynie, troubles prostatiques |
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Céphalées |
| Investigations | Altérations du bilan biologique (polyglobulie, lipides), augmentation del’hématocrite, augmentation de la numération des globules rouges,augmentation du taux d’hémoglobine |
Données post-autorisation de mise sur le marché
Les effets indésirables suivants ont été identifiés pendant la périodepost-autorisation de mise sur le marché de ce médicament auxquels s’ajoutentles effets indésirables issues de la littérature après traitement avec de latestostérone orale, injectable ou transdermique.
Les effets indésirables sont listés ci-dessous selon les catégoriessuivantes de fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à< 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à< 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles).
| Classe de systèmes d’organes (MedDRA) | Effets indésirables – Termes préférentiels | |||
| Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) | Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) | Très rare (< 1/10 000) | Fréquence indéterminée | |
| Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes) | Néoplasie hépatique | Cancer de la prostate (les données sur le risque de cancer de la prostateassocié à un traitement de testostérone ne sont pas concluantes) | ||
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | Gain de poids, modifications des électrolytes (rétention de sodium,chlorure, potassium, calcium, phosphate inorganique et eau) lors de posologieélevée et/ou de traitement prolongé | |||
| Affections psychiatriques | Nervosité, dépression, hostilité | |||
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Apnée du sommeil | |||
| Affections hépatobiliaires | Jaunisse | |||
| Affections de la peau et du tissus sous-cutanée | Acné, séborrhée, calvitie | |||
| Affections musculo-squelettiques et systémiques | Crampes musculaires | |||
| Affections du rein et des voies urinaires | Obstruction urinaire | |||
| Affections des organes de reproduction et du sein | Priapisme | Perturbation de la libido, augmentation de la fréquence des érections ; lesthérapies à haute dose de testostérone interrompent ou réduisentfréquemment et réversiblement la spermatogénèse et donc la taille destesticules, prostate anormale | ||
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration | L’administration de testostérone à dose élevée ou à long termeaugmente occasionnellement la survenue de rétention d’eau et d’œdème. En raison de la présence d’alcool dans ce médicament, des applicationsfréquentes sur la peau peuvent provoquer des irritations et une sècheresse dela peau. | |||
| Investigations | Augmentation de l’hématocrite, augmentation du taux d’hémoglobine,augmentation de la numération des globules rouges | Perturbation des tests de la fonction hépatique | ||
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
SymptômesUne modification du taux sérique de testostérone peut se produire aprèsune surexposition à la testostérone. Le taux sérique de testostérone devraitêtre dosé si les signes cliniques indiquent une surexposition aux androgènes.Des rashs cutanés au site d’application ont également été rapportés dansdes cas de surdosage avec ce médicament.
TraitementLe traitement du surdosage consiste à laver le site d’applicationimmédiatement et d’arrêter le traitement si cela est conseillé par lemédecin traitant.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : ANDROGENES, code ATC : G03BA03
Les androgènes endogènes, principalement la testostérone, sécrétés parles testicules et son principal métabolite, la DHT (dihydrotestostérone),sont responsables du développement des organes génitaux externes et interneset du maintien des caractères sexuels secondaires (développement de lapilosité, mue de la voix, apparition de la libido); de l'effet générald'anabolisme protidique; du développement de la musculature squelettique et dela distribution de la graisse corporelle; de la réduction de l'éliminationurinaire d'azote, de sodium, de potassium, de chlore, de phosphoreet d'eau.
La testostérone n'entraîne pas le développement testiculaire : ellediminue la sécrétion hypophysaire de gonadotrophines.
Les effets de la testostérone sur certains organes cibles ne se manifestentqu'après conversion au niveau périphérique de la testostérone en œstradiol,qui se lie alors aux récepteurs nucléaires des estrogènes des cellulescibles, par exemple, dans l'hypophyse, le tissu adipeux, le cerveau, l'os et lescellules de Leydig dans le testicule.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
L'absorption percutanée de la testostérone varie de 9 % à 14 % environde la dose appliquée.
Après absorption par la peau, la testostérone diffuse dans la circulationgénérale à des taux relativement constants au cours du nycthémère.
La concentration sérique de testostérone augmente dès la première heureaprès l'application pour atteindre l'état d'équilibre à partir du deuxièmejour. Les variations quotidiennes du taux de testostérone sont alorsd'amplitude similaire à celles observées au cours du rythme circadien de latestostérone endogène. La voie percutanée évite ainsi les pics de diffusionsanguine induits par les voies injectables. Elle n'entraîne pas deconcentrations hépatiques supra-physiologiques du stéroïde, contrairement àl'androgénothérapie par voie orale.
L'administration de 5 g de ce médicament correspond à une augmentationmoyenne du taux de testostérone plasmatique d'environ 2,5 ng/ml(8,7 nmol/l).
A l'arrêt du traitement, la décroissance du taux de testostérone commenceenviron 24 h après la dernière administration. Le retour au taux de bases'effectue en 72 à 96 heures après la dernière administration.
Les principaux métabolites actifs de la testostérone sont ladihydrotestostérone et l'estradiol.
L'élimination de la testostérone se fait sous la forme de métabolitesconjugués par voie urinaire principalement, et par voie fécale.
5.3. Données de sécurité préclinique
La testostérone s'est révélée non mutagène in vitro selon le modèle desmutations réverses (test d'Ames) ou des cellules ovariennes de hamster. Lorsdes études chez les animaux de laboratoire, il est apparu un lien entre letraitement par les androgènes et certains cancers. Des données expérimentaleschez les rats ont montré une augmentation de l'incidence du cancer de laprostate après traitement par la testostérone.
Les hormones sexuelles sont connues pour faciliter le développement decertaines tumeurs induites par des agents carcinogènes connus. L'existenced'une corrélation entre ces données et le risque effectif pour l'homme n'a pasété établie.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Carbomère 980, myristate d'isopropyle, éthanol à 96%, hydroxyde de sodium,eau purifiée.
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
2,5 g en sachet-dose (PET/Aluminium/PEBD),
Boîtes de 1, 2, 7, 10, 14, 28, 30, 50, 60, 90 ou 100 sachets-doses.
Toutes les tailles de conditionnement peuvent ne pas êtrecommercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Sans objet.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
LABORATOIRES BESINS INTERNATIONAL
3, RUE DU BOURG L'ABBE
75003 PARIS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 357 634 4 0 : 2,5 g en sachet-dose (PET/Aluminium/PEBD). Boîtede 10.
· 34009 357 536 2 5 : 2,5 g en sachet-dose (PET/Aluminium/PEBD). Boîtede 30.
· 34009 563 547 6 4 : 2,5 g en sachet-dose (PET/Aluminium/PEBD). Boîtede 50.
· 34009 563 143 2 4 : 2,5 g en sachet-dose (PET/Aluminium/PEBD). Boîtede 100.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
Prescription initiale réservée aux spécialistes en endocrinologie –diabétologie – nutrition, en urologie, en gynécologie ou en médecine etbiologie de la reproduction – andrologie.
Renouvellement non restreint.
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