ANESDERM 5 %, crème - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ANESDERM 5%, crème

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lidocaïne....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........2,5 g

Prilocaïne...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........2,5 g

pour 100 g de crème.

Excipient à effet notoire : huile de ricin polyoxyl hydrogénée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Crème.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ANESDERM est indiqué pour :

· L’anesthésie topique de la peau lors de :

o l’insertion d’aiguilles, par exemple insertion de cathétersintra­veineux ou prélèvements sanguins ;

o procédures chirurgicales superficielles ;

chez les adultes et dans la population pédiatrique.

· L’anesthésie topique des muqueuses génitales, par exemple avant desprocédures chirurgicales superficielles ou une anesthésie par infiltrationchez les adultes et les adolescents ≥ 12 ans.

· L’anesthésie topique des ulcères de jambe afin de faciliter lenettoyage mécanique/débri­dement chez les adultes uniquement.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes et adolescents

Les détails des indications ou des procédures d’utilisation, ainsi que ladose et la durée d’application sont fournis dans les Tableaux 1 et 2.

Pour plus de renseignements sur l’utilisation appropriée du produit selonde telles procédures, veuillez vous référer au Mode d’administration.

1) Après une période d’application plus longue, l’anesthésiedi­minue.

2) Sur la peau des organes génitaux chez la femme, l'application seuled’ANESDERM pendant 60 ou 90 minutes ne permet pas une anesthésie suffisantepour le traitement de verrues génitales par thermocautérisation oudiathermie.

3) Les concentrations plasmatiques n’ont pas été déterminées chez lespatients traités avec des doses > à 10 g (voir aussi rubrique 5.2).

4) Chez les adolescents pesant moins de 20 kg, la dose maximale d’ANESDERMà appliquer sur les muqueuses génitales doit être proportionnelle­mentréduite.

5) ANESDERM a été utilisé pour le traitement des ulcères de jambejusqu’à 15 reprises sur une période de 1 à 2 mois sans perted’efficacité ni augmentation du nombre ou de la sévérité des événementsindé­sirables.

Population pédiatrique

1) Chez les nouveau-nés nés à terme et les nourrissons de moins de3 mois, une unique dose devra seulement être appliquée sur une période de24 heures. Pour les enfants âgés de 3 mois et plus, un maximum de 2 doses,séparées d’au moins 12 heures, peut être donnée sur une période de24 heures, voir rubriques 4.4 et 4.8.

2) ANESDERM ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 12 moisqui sont traités par des médicaments inducteurs de méthémoglobine, pour desraisons de sécurité, voir rubriques 4.4 et 4.8.

3) ANESDERM ne doit pas être utilisé chez les prématurés de moins de37 semaines d’âge gestationnel, pour des raisons de sécurité voirrubrique 4.4.

4) Un temps d’application > 1 heure n’a pas été étudié.

5) Aucune augmentation cliniquement significative des taux deméthémoglobine après application d’ANESDERM pendant maximum 4 heures sur16 cm2 n’a été observée.

6) Après une période d’application plus longue, l’anesthésiedi­minue.

L’efficacité et la sécurité de l’utilisation d’ANESDERM sur la peaudes organes génitaux et les muqueuses génitales n’ont pas été établieschez les enfants de moins de 12 ans.

Les données pédiatriques disponibles ne démontrent pas d’efficacitéa­déquate pour la circoncision.

Patients âgés

Aucune réduction de dose n’est nécessaire chez les patients âgés (voirrubriques 5.1 et 5.2).

Atteinte de la fonction hépatique

Une réduction de dose unique n’est pas nécessaire chez les patientsprésentant une atteinte de la fonction hépatique (voir rubrique 5.2).

Atteinte de la fonction rénale

Une réduction de dose n’est pas nécessaire chez les patients présentantune fonction rénale diminuée.

Voie cutanée.

La membrane de protection du tube est perforée à l’aide du bouchon.

Un gramme d’ANESDERM correspond approximativement à 3,5 cm de longueur decrème prélevée dans un tube de 30 g. Si le dosage requiert un niveau deprécision élevé pour éviter un surdosage (par exemple à des doses prochesde la limite maximale chez le nouveau-né ou si deux applications peuvent êtrerequises sur une durée de 24 heures), il est possible d’utiliser uneseringue, sachant que 1 ml = 1 g.

Une couche épaisse d’ANESDERM doit être appliquée sur la peau, incluantla peau des organes génitaux, sous un pansement occlusif. Pour l’applicationsur des zones plus étendues, telle que pour la greffe de peau mince, un bandageélastique doit être appliqué au-dessus du pansement occlusif pour assurer unedistribution uniforme de la crème et protéger la zone. En présence d’unedermatite atopique, la durée d’application doit être réduite.

Pour les interventions concernant les muqueuses génitales, il n’est pasnécessaire d’utiliser un pansement occlusif. L’intervention doit commencerimmé­diatement après le retrait de la crème.

Pour les interventions concernant les ulcères de jambe, ANESDERM doit êtreappliqué en couche épaisse sous un pansement occlusif. Le nettoyage doitdébuter sans délai après le retrait de la crème.

Le tube d’ANESDERM est destiné à un usage unique lorsqu’il est utilisépour traiter les ulcères de jambe : le tube ainsi que le contenu restantdoivent être jetés à chaque fois qu’un patient a été traité.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1, ou aux anesthésiques locaux de type amide.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les patients souffrant d’un déficit congénital englucose-6-phosphate-déshydrogénase ou de méthémoglobinémie idiopathiquesont plus susceptibles de présenter des signes de méthémoglobinémie induitepar la substance active. Chez les patients présentant un déficit englucose-6-phosphate déshydrogénase, l’antidote bleu de méthylène estinefficace pour diminuer le taux de méthémoglobine et peut oxyderl’hémoglobine elle-même. Par conséquent, une thérapie par le bleu deméthylène ne peut pas être effectuée.

En raison de données insuffisantes sur son absorption, ANESDERM ne doit pasêtre appliqué sur les blessures ouvertes (excepté les ulcères de jambe).

En raison de l’absorption potentiellement plus importante sur la peaurécemment rasée, il est important de respecter la posologie, la zone et letemps d’application recommandés (voir rubrique 4.2).

Il faut faire attention lors de l’application d'ANESDERM chez les patientsatteints de dermatite atopique. Un temps d'application réduit à 15–30minutes peut être suffisant (voir rubrique 5.1). Des temps d’application­supérieurs à 30 minutes chez des patients atteints de dermatite atopiquepeuvent conduire à une augmentation de l’incidence des réactions vasculaireslocales, en particulier rougeur au site d’application et dans certains caspétéchies et purpura (voir rubrique 4.8). Avant le curetage de molluscum chezles enfants atteints de dermatite atopique, un temps d’application de30 minutes est recommandé.

Lors de son application à proximité des yeux, ANESDERM doit être utiliséavec précaution car cela peut provoquer des irritations au niveau des yeux. Laperte des réflexes de protection des yeux peut également conduire à uneirritation de la cornée et à une potentielle abrasion. En cas de contactoculaire, les yeux doivent être immédiatement rincés avec de l’eau ou unesolution saline et protégés jusqu’au retour de la sensibilité.

ANESDERM ne doit pas être utilisé sur une membrane tympanique endommagée.Des tests effectués sur des animaux de laboratoire ont révélé uneototoxicité d'ANESDERM lors de son instillation dans l'oreille moyenne.Cependant, chez les animaux avec une membrane tympanique intacte, aucuneanomalie n’a été montrée lors de l’application d’ANESDERM au niveau ducanal auditif externe.

Les patients traités avec des médicaments anti-arythmiques de classe III(par exemple, l’amiodarone) doivent être étroitement surveillés et unesurveillance ECG doit être envisagée car les effets cardiaques peuvent êtreadditifs.

La lidocaïne et la prilocaïne ont des propriétés bactéricides etantivirales à des concentrations supérieures à 0,5 – 2 %. C’estpourquoi, bien que les résultats d’une étude clinique suggèrent quel’utilisation d’ANESDERM avant une vaccination contre la tuberculose (BCG)n’influence pas la réponse immunitaire, évaluée par la formation d’unepapule locale, il est nécessaire de suivre le résultat d’injectionsin­tradermiques de vaccins vivants.

ANESDERM contient de l’huile de ricin polyoxyl hydrogénée, qui peutcauser des réactions cutanées.

Lors d’études, l’efficacité d’ANESDERM lors des prélèvementsca­pillaires au talon chez les nouveau-nés n’a pas été démontrée.

Chez les nouveau-nés et les nourrissons de moins de 3 mois, uneaugmentation transitoire dépourvue de signification clinique des taux deméthémoglobine est couramment observée, jusqu’à 12 heures aprèsapplication de la dose recommandée d’ANESDERM.

Si la dose recommandée est dépassée, le patient doit être surveillé encas de survenue d’effets indésirables systémiques secondaires à uneméthémoglo­binémie (voir rubriques 4.2, 4.8 et 4.9).

ANESDERM ne doit pas être utilisé :

· chez les nouveau-nés/nourrissons de 0 à 12 mois traités par desmédicaments inducteurs de méthémoglobine ;

· chez les nouveau-nés prématurés de moins de 37 semaines d’âgegestationnel car ils risquent de développer des taux élevés deméthémoglobine.

La sécurité et l’efficacité de l’application d’ANESDERM sur la peaudes organes génitaux et sur les muqueuses génitales n’ont pas étéétablies chez les enfants de moins de 12 ans.

Les données pédiatriques disponibles ne démontrent pas d’efficacitéa­déquate pour la circoncision.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

De fortes doses de prilocaïne peuvent augmenter les taux deméthémoglobine, en particulier chez des patients traités par des médicamentsin­ducteurs de méthémoglobine (ex. sulfamides, nitrofuradantine, phénytoïne,phé­nobarbital). Cette liste n’est pas exhaustive.

Avec des doses élevées d'ANESDERM, le risque de toxicité systémiquesup­plémentaire doit être envisagé chez les patients recevant d'autresanesthé­siques locaux ou des médicaments de structure apparentée auxanesthésiques locaux, puisque les effets toxiques sont additifs.

Des études d’interaction spécifique avec la lidocaïne/pri­locaïne etdes anti-arythmiques de classe III (par exemple l’amiodarone) n’ont pasété réalisées mais une précaution particulière est conseillée (voir aussirubrique 4.4).

Les médicaments qui réduisent la clairance de la lidocaïne (par exemple lacimétidine ou les béta-bloquants) peuvent causer des concentration­splasmatiques potentiellement toxiques lorsque la lidocaïne est donnée àfortes doses répétées sur une longue période.

Des études d’interaction spécifiques chez les enfants n’ont pas étéréalisées. Les interactions sont probablement similaires à celles de lapopulation adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Bien qu’une application topique soit uniquement associée à un faible tauxd’absorption systémique, l’utilisation d’ANESDERM chez les femmesenceintes doit être considérée avec précaution car les données disponiblescon­cernant l’utilisation d’ANESDERM chez les femmes enceintes sontinsuffisantes. Cependant, des études chez l’animal n’ont pas montréd’effets nocifs directs ou indirects sur la grossesse, le développementem­bryonnaire/fo­etal, l’accouchement ou le développement postnatal. Unetoxicité de reproduction a été montrée lors d’une administrationsous-cutanée/intra­musculaire de fortes doses de lidocaïne ou de prilocaïneexcédant considérablement l’exposition lors d’une application topique(voir rubrique 5.3).

La lidocaïne et la prilocaïne traversent la barrière placentaire, etpeuvent être absorbées par les tissus foetaux. Il est raisonnable de penserque la lidocaïne et la prilocaïne ont été utilisées chez de nombreusesfemmes enceintes ou en âge de procréer. Jusqu’à présent, aucun troublespécifique de la fonction reproductrice n’a été rapporté par exemple uneincidence accrue de malformations ou autres effets directement ou indirectementnocifs pour le foetus.

La lidocaïne et, en toute probabilité, la prilocaïne sont excrétées dansle lait maternel mais en quantités si faibles qu’il n’y a généralementpas de risque que l’enfant soit affecté à des doses thérapeutiques­.ANESDERM peut être utilisé pendant l’allaitement en cas de nécessitéclinique.

Des études chez l’animal n’ont montré aucune altération de lafertilité des rats mâles ou femelles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

ANESDERM n’a pas d’effet ou un effet négligeable sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines quand il est utilisé auxdoses recommandées.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont liés au sited’adminis­tration (réactions locales transitoires au site d’application) etsont rapportés comme fréquents.

Liste des réactions indésirables sous forme de tableau

Les incidences des effets indésirables (EIs) associés à un traitement parANESDERM sont présentées dans le tableau ci-dessous. Le tableau est basé surles évènements indésirables rapportés pendant les essais cliniques et/oul’utilisation post-commercialisation. Les effets indésirables sont listéspar ordre de fréquence, selon la terminologie MedDRA par Classe de Systèmed’Organe (SOC), au niveau des termes préférés.

Dans chaque Classe de Système d’Organe, les fréquences des effetsindésirables sont répertoriées comme suit : très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100),rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Danschaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans unordre de sévérité décroissante.

1Peau

2Muqueuses génitales

3Ulcère de jambe

La fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables sontsimilaires dans les groupes d’âges pédiatriques et adultes, excepté en cequi concerne la méthémoglobinémie qui est observée plus fréquemment,souvent en relation avec un surdosage (voir la rubrique 4.9), chez lesnouveau-nés et les nourrissons âgés de 0 à 12 mois.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

De rares cas de méthémoglobinémie cliniquement significative ont étérapportés. La prilocaïne à fortes doses peut causer une augmentation des tauxde méthémoglobine, en particulier chez les individus sensibles (voir rubrique4.4), avec une administration trop fréquente chez les nouveau-nés et lesnourrissons de moins de 12 mois (voir rubrique 4.2) et traités par desmédicaments inducteurs de méthémoglobine (ex. sulfamides, nitrofuradanti­ne,phénytoïne et phénobarbital). Il convient de tenir compte du fait que lesvaleurs de saturation à l’oxymètre de pouls peuvent surestimer la saturationréelle en oxygène dans le cas d’une augmentation de la fraction deméthémoglobine ; par conséquent, si une méthémoglobinémie est suspectée,il peut être plus utile de surveiller la saturation d’oxygène parco-oxymétrie.

Une méthémoglobinémie cliniquement significative devra être traitée parune injection intraveineuse lente de bleu de méthylène (voir égalementrubrique 4.4).

Si d’autres symptômes de toxicité systémique survenaient, les signesdevraient être similaires à ceux qui se produiraient suite àl’administration d’anesthésiques locaux par d’autres voiesd’adminis­tration. La toxicité d’un anesthésique local se manifeste par dessymptômes d’excitation du système nerveux central et, dans les cassévères, dépression du système nerveux central et dépressioncar­diovasculaire. Des symptômes neurologiques graves (convulsions, dépressiondu système nerveux central) doivent être traités symptomatiquement parassistance respiratoire et par administration de médicaments anticonvulsivants; les signes circulatoires sont traités suivant les recommandations deréanimation.

Le taux d’absorption du produit sur peau intacte étant lent, un patientmontrant des signes de toxicité doit être maintenu sous observation pendantplusieurs heures après le traitement d’urgence.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Anesthesiques, local, amides, Code ATC :N01BB20.

ANESDERM produit une anesthésie de la peau par libération de lidocaïne etde prilocaïne à partir de la crème dans les couches épidermique et dermiquede la peau et à proximité des récepteurs dermiques de la douleur et desterminaisons nerveuses.

La lidocaïne et la prilocaïne sont des anesthésiques locaux de type amide.Ces deux composants stabilisent les membranes neuronales en inhibant les fluxioniques nécessaires à l’initiation et à la conduction des influx,produisant ainsi une anesthésie locale. La qualité de l’anesthésie dépenddu temps d’application et de la dose utilisée.

ANESDERM est appliqué sur la peau intacte sous un pansement occlusif. Letemps nécessaire pour réaliser une anesthésie fiable de la peau intacte estde 1 à 2 heures, en fonction du type d’intervention. L’effetanesthésique local est renforcé avec des durées d’application plus longuesde 1 à 2 heures sur la plupart des parties du corps, à l’exception de lapeau du visage et des parties génitales masculines. Compte tenu de la finessede la peau du visage et d’une irrigation sanguine élevée des tissus, uneffet anesthésique local maximal est obtenu après 30 à 60 minutes sur lefront et les joues. De même, une anesthésie locale des parties génitalesmasculines est obtenue en 15 minutes. La durée de l’anesthésie aprèsl’application d’ANESDERM pendant 1 à 2 heures est d’au moins 2 heuresaprès le retrait du pansement, excepté sur le visage où ce délai est pluscourt. ANESDERM est tout aussi efficace et a le même temps de déclenchement del’effet anesthésiant quel que soit le niveau de pigmentation de la peau declaire à foncée (types de peau de I à VI).

Au cours des études cliniques avec application d’ANESDERM sur la peauintacte, aucune différence de sécurité ou d’efficacité (y compris ledélai avant le début de l’anesthésie) n’a été observée entre lespatients gériatriques (de 65 à 96 ans) et les patients plus jeunes.

ANESDERM produit une réponse vasculaire biphasique impliquant unevasoconstriction initiale suivie d’une vasodilatation au site d’application(voir rubrique 4.8). Indépendamment de la réponse vasculaire, ANESDERMfacilite l’insertion de l’aiguille par rapport à une crème placebo. Chezles patients atteints de dermatite atopique, une réaction vasculaire similairemais plus courte a été observée, avec apparition d’un érythème après30–60 minutes, indiquant une absorption plus rapide à travers la peau (voirrubrique 4.4). ANESDERM peut causer une augmentation transitoire del’épaisseur cutanée, provoquée en partie par l’hydratation de la peausous le pansement occlusif. L’épaisseur de la peau se réduit au cours des15 minutes suivant l’exposition à l’air.

La profondeur de l'anesthésie cutanée augmente avec le temps d'application.Chez 90 % des patients, l'anesthésie est suffisante pour l'insertion d'unpoinçon de biopsie (de 4 mm de diamètre) à une profondeur de 2 mm après60 minutes et 3 mm après 120 minutes de traitement par ANESDERM.

L’utilisation d’ANESDERM, avant une vaccinationrougeole-oreillons-rubéole ou avant l’administration intramusculaire d’unvaccin inactivé diphtérie-coqueluche-tétanos-poliovirus-Haemophilusin­fluenzae b ou un vaccin contre l’hépatite B, n’a pas affecté la moyennedes titres en anticorps, le taux de séroconversion ou la proportion de patientsobtenant des titres d’anticorps protecteurs ou positifs après immunisation,par rapport aux patients traités par un placebo.

L’absorption sur les muqueuses génitales est plus rapide, et le délai desurvenue de l’anesthésie est plus court qu’après application surla peau.

Après une application de 5–10 minutes d’ANESDERM sur la muqueusegénitale de la femme, la durée moyenne de l’analgésie efficace à unstimulus au laser à argon qui produit une douleur vive avec sensation depiqûre était de 15 à 20 minutes (variations individuelles dansl’intervalle 5–45 minutes)

Une anesthésie fiable dans le cas du nettoyage des ulcères de jambe estobtenue après un temps d’application de 30 minutes chez la plupart despatients. Une application d’une durée de 60 minutes peut améliorerdavantage l’anesthésie. Le nettoyage doit commencer dans les 10 minutes quisuivent le retrait de la crème. Des données cliniques relatives à des tempsd’attente plus longs ne sont pas disponibles. ANESDERM réduit la douleurpostopé­ratoire jusqu’à 4 heures après débridement. ANESDERM réduit lenombre de séances de nettoyage nécessaires pour obtenir un ulcère propre parcomparaison au débridement obtenu avec une crème placebo. On n’a observéaucun effet négatif sur la guérison de l’ulcère ou sur la florebactérienne.

Des études cliniques impliquant plus de 2300 patients pédiatriques de toutâge ont démontré une efficacité pour la douleur liée à l’aiguille(prélève­ment sanguin veineux, cathétérisme, vaccination sous-cutanée etintramusculaire, ponction lombaire), pour le traitement des lésions vasculairesau laser, et le curetage des molluscum contagiosum. ANESDERM a diminué ladouleur lors de l’insertion d’aiguilles et lors de l’injection de vaccins.L’effi­cacité analgésique a augmenté d’une application de 15 minutes àune application de 90 minutes sur une peau normale ; mais sur des lésionsvasculaires, une application de 90 minutes n’a pas fourni de bénéficesupérieur à une application de 60 minutes. ANESDERM ne montre pas debénéfice versus placebo concernant la cryothérapie à l’azote liquide desverrues communes. Aucune efficacité suffisante pour la circoncision n’a puêtre démontrée.

Onze études cliniques réalisées chez des nouveau-nés et des nourrissonsont montré que les pics de concentrations de méthémoglobine qui survenaientenviron 8 heures après l’administration épicutanée d’ANESDERM, étaientcliniquement non significatifs au dosage recommandé et revenaient à desvaleurs normales après environ 12–13 heures. La formation de méthémoglobineest associée à la quantité cumulée de prilocaïne absorbée par voiepercutanée et peut donc augmenter en fonction de l’allongement de la duréed’application d’ANESDERM.

L’utilisation d’ANESDERM, avant une vaccinationrougeole-oreillons-rubéole ou avant l’administration intramusculaire d’unvaccin inactivé diphtérie-coqueluche-tétanos-poliovirus-Haemophilusin­fluenzae b ou un vaccin contre l’hépatite B, n’a pas affecté la moyennedes titres en anticorps, le taux de séroconversion ou la proportion de patientsobtenant des titres d’anticorps protecteurs ou positifs après immunisation,par rapport aux patients traités par un placebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’absorption systémique de la lidocaïne et de la prilocaïne à partird’ANESDERM est fonction de la dose, de la surface d’application et du tempsd’application. Des facteurs additionnels incluent l’épaisseur de la peau(qui varie selon les parties du corps) ainsi que d’autres facteurs tels queles maladies de la peau, et le rasage. Après application sur des ulcères dejambe, les caractéristiques des ulcères peuvent également affecterl’absor­ption. Les concentrations plasmatiques après traitement par ANESDERMsont de 20 à 60 % inférieures pour la prilocaïne par rapport à lalidocaïne en raison d’un volume de distribution supérieur et d’uneclairance plus rapide. La voie d’élimination principale de la lidocaïne etde la prilocaïne est le métabolisme hépatique et les métabolites sontéliminés par voie rénale. Toutefois, les taux de métabolisation etd’élimination des anesthésiques locaux après une application topiqued’ANESDERM dépendent de la vitesse d’absorption. Par conséquent, uneréduction de la clairance, notamment chez les patients présentant une atteintegrave de la fonction hépatique, a des effets limités sur les concentration­splasmatiques systémiques après administration d’une dose unique d’ANESDERMet après administrations réitérées une fois par jour de doses uniques àcourt terme (jusqu’à 10 jours).

Les symptômes de toxicité anesthésique locale deviennent de plus en plusmarqués lorsque la concentration plasmatique augmente de 5 à 10 μg/ml del’une ou l’autre des substances actives. Il convient de considérer que latoxicité de la lidocaïne et celle de la prilocaïne sont additives.

Peau intacte

Après application sur la cuisse chez l’adulte (60 g de crème/400 cm²pendant 3 heures), le degré d’absorption de la lidocaïne et de laprilocaïne était d’environ 5 %. Les concentrations plasmatiques maximales(en moyenne 0,12 et 0,07 μg/ml) ont été atteintes en approximativement2–6 heures après l’application.

Le degré d’absorption systémique était d’environ 10 % aprèsapplication sur le visage (10 g/100 cm² pendant 2 heures). Les concentration­splasmatiques maximales (en moyenne 0,16 et 0,06 μg/ml) ont été atteintesaprès environ 1,5–3 heures.

Dans des études de greffe de peau mince chez les adultes une application de7 heures 40 minutes au niveau de la cuisse ou de l’avant-bras jusqu’à unesurface de 1 500 cm2 a conduit des concentrations plasmatiques maximales nedépassant pas 1,1 μg/ml de lidocaïne et 0,2 μg/ml de prilocaïne.

Muqueuses génitales

Après application de 10 g d’ANESDERM pendant 10 minutes sur la muqueusevaginale, les concentrations plasmatiques maximales de lidocaïne et deprilocaïne (en moyenne respectivement 0,18 μg/ml et 0,15 μg/ml) ont étéatteintes après 20–45 minutes.

Ulcère de jambe

Suite à une application unique de 5 à 10 g d’ANESDERM sur des ulcèresde jambe d’une surface s’étendant jusqu’à 64 cm2 pendant 30 minutes,les concentrations plasmatiques maximales de lidocaïne (intervalle de 0,05 à0,25 μg/ml avec une valeur individuelle de 0,84 μg/ml) et de prilocaïne(0,02–0,08 μg/ml) ont été atteintes en 1 à 2,5 heures.

Après un temps d’application de 24 heures sur les ulcères de jambe surune zone s’étendant jusqu’à 50 à 100 cm2, les concentration­splasmatiques maximales pour la lidocaïne (0,19–0,71 μg/ml) et pour laprilocaïne (0,06–0,28 μg/ml) ont été généralement atteintes en 2 à4 heures.

Des applications répétées de 2–10 g d’ANESDERM sur des ulcères dejambe sur une surface s’étendant jusqu'à 62 cm2 pendant 30–60 minutes3–7 fois par semaine jusqu’à 15 doses sur une période d’un mois,n’ont pas montré d’accumulation plasmatique apparente de lidocaïne ni deses métabolites monoglycinexylidide et 2,6-xylidine ou de prilocaïne ni de sonmétabolite l’ortho-toluidine. Les concentrations plasmatiques maximalesobservées de lidocaïne, de monoglycinexylidide et de 2,6-xylidine étaientrespec­tivement de 0,41 μg/ml, de 0,03 μg/ml et de 0,01 μg/ml. Lesconcentrations plasmatiques maximales observées de prilocaïne etd’ortho-toluidine étaient respectivement de 0,08 μg/ml et de0,01 μg/ml.

Après une application répétée de 10 g d’ANESDERM sur des ulcères dejambe chroniques sur une surface comprise entre 62 et 160 cm2 pendant60 minutes une fois par jour pendant 10 jours consécutifs, la concentration­plasmatique maximale moyenne résultant de la somme des concentrations delidocaïne et de prilocaïne était de 0,6 μg/ml. La concentration maximale nedépend pas de l’âge du patient mais est significativement (p < 0,01)associée à la taille de la surface de l’ulcère. L’augmentation de lasurface de l’ulcère de 1 cm2 entraîne une augmentation de la valeur Cmax dela somme des concentrations de lidocaïne et de prilocaïne de 7,2 ng/ml. Lasomme des concentrations plasmatiques maximales de lidocaïne et de prilocaïneest inférieure d’un tiers à celle associée aux réactions toxiques etaucune accumulation n’est apparemment observée sur 10 jours.

Populations spéciales

Patients âgés

Après application d’ANESDERM sur la peau intacte de patients gériatriquesou sur d’autres patients non gériatriques, les concentrations plasmatiques delidocaïne et de prilocaïne sont très basses et nettement inférieures auxniveaux toxiques potentiels.

Population pédiatrique

Les concentrations plasmatiques maximales de lidocaïne et de prilocaïneaprès application d’ANESDERM chez les patients pédiatriques de différentsâges étaient également en dessous des niveaux potentiellement toxiques. Voirtableau 4.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans des études chez l’animal, la toxicité observée aprèsadministra­tions de doses élevées de lidocaïne ou de prilocaïne, enassociation ou non, s’est manifestée par des effets sur le système nerveuxcentral et sur le système cardio-vasculaire. Lorsque la lidocaïne et laprilocaïne étaient administrées en association, seuls des effets additifs ontété observés, sans indication de synergie ou de toxicité inattendue. Aprèsingestion involontaire d’ANESDERM, les deux substances actives présentaientune faible toxicité orale aiguë avec une bonne marge de sécurité. Dans desétudes de toxicité sur la reproduction, des effets embryotoxiques oufoeto-toxiques ont été détectés à des doses de 25 mg/kg de lidocaïne parvoie sous-cutanée chez le lapin ; et à partir des dose de 100 mg/kg deprilocaïne par voie intramusculaire chez le rat. A des doses inférieures àla dose maternelle toxique chez le rat, la lidocaïne n’a pas d’effet sur ledéveloppement postnatal des petits. La fertilité chez les rats mâles oufemelles traités par la lidocaïne ou la prilocaïne n’a pas été altérée.La lidocaïne passe la barrière placentaire par diffusion simple. Le rapportentre la dose embryo-foetale et les concentrations sériques de la mère est de0,4 à 1,3.

Aucun des deux anesthésiques locaux n’a présenté de potentielgéno­toxique lors des tests de génotoxicité in vitro ou in vivo. Etant donnél’indication et la durée d’utilisation thérapeutique de ces substancesactives, aucune étude de cancérogénicité n’a été réalisée avec lalidocaïne ou la prilocaïne, seules ou en association.

Un métabolite de la lidocaïne, le 2,6-diméthylaniline, et un métabolitede la prilocaïne, l’o-toluidine, ont fait preuve d’une activitégénoto­xique. Au cours d’études précliniques toxicologiques évaluantl’expo­sition chronique, ces métabolites ont montré un potentielcancé­rogène. Les évaluations du risque comparant l’exposition humainemaximale calculée lors de l’utilisation intermittente de lidocaïne et deprilocaïne à l’exposition au cours des études précliniques, indiquent unegrande marge de sécurité lors de l’utilisation clinique.

Des études de tolérance locale avec des mélanges de lidocaïne et deprilocaïne 1:1 (m/m) sous forme d’émulsion, de crème ou de gel ont montréque ces formulations sont bien tolérées par la peau intacte et lésée et parles muqueuses.

Lors d’une étude chez l’animal, une réaction irritative prononcée aété observée après application unique dans l’œil d’une émulsioncontenant 50 mg/g de lidocaïne + prilocaïne 1:1 (m/m). La concentration enanesthésiques locaux était identique et la formulation similaire à cellesd’ANESDERM. Cette réaction oculaire peut avoir été influencée par le pHélevé de la formulation de l’émulsion (environ 9) mais il est probablequ’elle soit due en partie au pouvoir irritant propre des anesthésiques­locaux.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Carbomère 980, hydroxystéarate de macrogolglycérol 40 (huile de ricinhydrogénée polyoxyéthylénée), hydroxyde de sodium, eau purifiée.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

18 mois.

Après ouverture : 1 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas + 25°C. Ne pascongeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 g en tube (Aluminium) verni (résine époxyphénolique) fermé par unbouchon (Polypropylène) ; boîte de 1 tube + 2 pansements adhésifs.

5 g en tube (Aluminium) verni (résine époxyphénolique) fermé par unbouchon (Polypropylène) ; boîte de 5 tubes + 10 pansements adhésifs.

30 g en tube (Aluminium) verni (résine époxyphénolique) fermé par unbouchon (Polypropylène) ; boîte de 1 tube.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Les personnes qui appliquent ou enlèvent fréquemment la crème doiventveiller à ce que le contact soit évité afin de prévenir le développementd’hy­persensibilité.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PIERRE FABRE DERMATOLOGIE

45, PLACE ABEL GANCE

92100 BOULOGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 368 636–3 ou 34009 368 636 3 7 : 5 g en tube (Aluminium) verni(résine époxyphénolique) fermé par un bouchon (Polypropylène) ; boîte de1 tube + 2 pansements adhésifs.

· 566 400–6 ou 34009 566 400 6 5 : 5 g en tube (Aluminium) verni(résine époxyphénolique) fermé par un bouchon (Polypropylène) ; boîte de5 tubes + 10 pansements adhésifs.

· 382 023–5 ou 34009 382 023 5 9 : 30 g en tube (Aluminium) verni(résine époxyphénolique) fermé par un bouchon (Polypropylène) ; boîte de1 tube.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

Retour en haut de la page