ANGELIQ 1mg/2 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ANGELIQ 1 mg/2 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Estradiol....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....1,00 mg

(sous forme d’estradiol hémihydraté)

Drospirénone.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............2,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : 46 mg de lactose par comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé rond, de couleur rouge pâle, à faces convexes, inscription encreux sur une face des lettres DL dans un hexagone régulier.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit enestrogènes chez les femmes ménopausées depuis plus d’un an.

Prévention de l’ostéoporose post-ménopausique chez la femme ayant unrisque accru de fracture ostéoporotique et présentant une intolérance ou unecontre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention del’ostéoporose. (Voir également rubrique 4.4).

L’expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ansest limitée.

4.2. Posologie et mode d'administration

S’il s’agit d’une première prescription chez des femmes n’ayantjamais reçu de traitement hormonal substitutif (THS) ou s’il s’agit d’unrelais d’un THS combiné continu, le traitement peut être commencé àn’importe quel moment. En revanche, s’il s’agit d’un relais d’un THScombiné séquentiel ou cyclique, le traitement doit être commencé lelendemain de la fin du traitement précédent.

Un comprimé par jour. Chaque plaquette contient le traitement nécessairepour 28 jours.

Les comprimés doivent être avalés entiers avec un peu de liquide, pendantou en dehors des repas. Le traitement est continu, ce qui signifie que laplaquette suivante doit être commencée dès la fin de la précédente. Lescomprimés doivent être pris, de préférence, à la même heure chaque jour.En cas d’oubli d’un comprimé, celui-ci doit être pris dès que possible.Au-delà de 24 heures, il ne faut pas prendre de comprimé supplémentaire. Siplusieurs comprimés sont oubliés, des saignements vaginaux peuventapparaître.

Pour le traitement des symptômes de la ménopause, la dose minimale efficacedoit être utilisée.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômespost-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant laplus courte durée possible (voir rubrique 4.4).

Informations complémentaires concernant les populations particulières

Population pédiatrique

ANGELIQ n’est pas indiqué chez les enfants et les adolescents.

Personnes âgées

Aucune donnée n’indique qu’un ajustement posologique soit nécessairechez les personnes âgées.

Pour les femmes âgées de 65 ans ou plus, voir rubrique 4.4.

Patientes atteintes d’insuffisance hépatique

Chez les femmes atteintes d’insuffisance hépatique légère à modérée,la drospirénone est bien tolérée (voir rubrique 5.2 Propriétés­pharmacocinéti­ques). ANGELIQ est contre-indiqué chez les femmes souffrantd’une maladie hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Patientes atteintes d’insuffisance rénale

Chez les femmes atteintes d’une insuffisance rénale légère à modérée,une légère augmentation de l’exposition à la drospirénone a étéobservée, toutefois sans pertinence clinique (voir rubrique 5.2). ANGELIQ estcontre-indiqué chez les femmes atteintes d’insuffisance rénale sévère(voir rubrique 4.3).

4.3. Contre-indications

· hémorragie génitale non diagnostiquée,

· cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer du sein,

· tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple :cancer de l'endomètre),

· hyperplasie endométriale non traitée,

· antécédent d'accident thrombo-embolique veineux ou accidentthrom­boembolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, emboliepulmonaire),

· accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple :angor, infarctus du myocarde),

· affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique,jusqu'à normalisation des tests hépatiques,

· troubles thrombophiliques connus (par exemple : déficit en protéine C,protéine S ou antithrombine, voir rubrique 4.4),

· insuffisance rénale sévère ou altération rénale aiguë,

· hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· porphyrie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS nedoit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente commealtérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapportbénéfi­ce/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peutêtre poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Les preuves de l’existence de risques associés à un THS dans letraitement des femmes ménopausées prématurément sont limitées. En raison dufaible niveau du risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapportbénéfice / risque pourrait cependant être plus favorable que chez les femmesplus âgées.

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS),il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (ycompris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), entenant compte des contre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute ladurée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature etleur fréquence étant adaptées à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvantsurvenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecintraitant (voir paragraphe « cancer du sein » ci-dessous). Les examens, ycompris des examens appropriés par imagerie tels qu’une mammographie, doiventêtre pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaquepatiente.

Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment,et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitementhormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affectionssuivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement parANGELIQ, en particulier :

· léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose,

· facteurs de risque thrombo-embolique (voir ci-dessous),

· facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1erdegré d'hérédité pour le cancer du sein,

· hypertension artérielle,

· troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique),

· diabète de type 2 avec ou sans atteinte vasculaire,

· lithiase biliaire,

· migraines ou céphalées sévères,

· lupus érythémateux disséminé,

· antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous),

· épilepsie,

· asthme,

· otospongiose.

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'unecontre-indication ou dans les cas suivants :

· ictère ou altération de la fonction hépatique,

· augmentation significative de la pression artérielle,

· céphalée de type migraine inhabituelle,

· grossesse.

Chez les femmes ayant un utérus intact, le risque d’hyperplasie­endométriale et de cancer de l’endomètre augmente en cas d’administrati­onprolongée d’estrogènes seuls. Il a été rapporté une augmentation durisque de cancer de l'endomètre chez les femmes utilisant des estrogènesseuls. Cette augmentation est de 2 à 12 fois supérieure comparée aux femmesne prenant pas d’estrogène, selon la durée du traitement et la dosed’estrogènes utilisée (voir rubrique 4.8). Après l’arrêt du traitement,le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

Chez les femmes non hystérectomisées, l’association d’un progestatif defaçon cyclique pendant au moins 12 jours par mois / cycle de 28 jours ou laprise d’un traitement estroprogestatif combiné continu empêchel’augmen­tation du risque associée aux estrogènes seuls comme THS.

Des métrorragies et des « spottings » peuvent survenir au cours despremiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieursmois après le début du traitement ou la persistance de saignements aprèsl'arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente.Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer unepathologie maligne.

L’ensemble des données disponibles montre un risque accru de cancer dusein chez les femmes prenant un traitement estroprogestatif, ou chez cellesprenant un THS à base d’estrogènes seuls, ce risque étant dépendant de ladurée du traitement.

Traitement estroprogestatif combiné

L’essai randomisé contrôlé versus placebo Women’s Health Initiativestudy (WHI) et une méta-analyse des études épidémiologiques prospectivesmon­trent tous deux une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chezles femmes traitées par un THS estroprogestatif combiné, apparaissant au boutd’environ 3 (1–4) ans de traitement (voir rubrique 4.8).

Traitement par estrogènes seuls

L’étude WHI n’a pas montré d’augmentation du risque du cancer du seinchez les femmes hystérectomisées traitées par THS à base d'estrogènesseuls. Les études observationnelles ont généralement rapporté une légèreaugmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué, ce risque étant plusfaible que chez les utilisatrices d’association estrogènes-progestatifs (voirrubrique 4.8).

Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoirarrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la duréenécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prisedu THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peutperdurer 10 ans ou plus.

Les THS, particulièrement les traitements estroprogestatifs combinés,augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner lediagnostic radiologique de cancer du sein.

Le cancer des ovaires est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques issues d’une importante méta-analysesuggèrent un risque légèrement plus élevé chez les femmes utilisant des THSà base d’estrogènes seuls ou des THS estroprogestatifs combinés, ce risquedevient évident dans les 5 ans suivants le début de l’utilisation etdiminue progressivement après l’arrêt du traitement.

D’autres études, dont l’essai WHI, suggèrent que l’utilisation de THScombinés serait associée à un risque similaire ou légèrement inférieur(voir rubrique 4.8).

Le THS est associé à un risque relatif accru (1,3 à 3 fois)d’accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou emboliepulmonaire). Cet événement survient plutôt au cours de la première année detraitement (voir rubrique 4.8).

Les facteurs de risque reconnus d’accidents thrombo-emboliques veineux sontnotamment : utilisation d’estrogènes, âge avancé, intervention chirurgicalema­jeure, antécédents personnels ou familiaux, obésité (IMC > 30 kg/m2),gros­sesse/post-partum, lupus érythémateux disséminé et cancer. En revanche,il n’existe aucun consensus sur le rôle possible des varices dans lesaccidents thrombo-emboliques veineux.

Les patientes présentant une maladie thrombotique connue ont un risque accrud’accident thrombo-embolique veineux. Le THS pourrait majorer ce risque. Chezces patientes, l’utilisation d’un THS est contre-indiquée (voirrubrique 4.3).

Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, lesmesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées. Encas d’immobilisation prolongée suite à une intervention chirurgicalepro­grammée, une interruption provisoire du traitement 4 à 6 semaines avantl’intervention est recommandée. Le traitement ne sera réinstauré quelorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

Chez les femmes sans antécédents de thrombose veineuse mais avec un membrede la famille proche ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge, desexamens peuvent être proposés tout en informant de leurs limites (seulscertains types de troubles thrombophiliques sont identifiés lors de cesexamens). Si un trouble thrombophilique lié à des thromboses chez des membresde la famille est identifié ou si le trouble est « sévère » (par exemple :déficit en antithrombine III, protéine S ou protéine C, ou combinaison detroubles), le THS est contre-indiqué.

Chez les femmes suivant un traitement à long terme par anticoagulants, lerapport bénéfice/risque d’un THS doit être évalué avec précaution.

La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. Lespatientes devront être informées de la nécessité de contacter immédiatementleur médecin en cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels quegonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine oudyspnée.

Les études randomisées contrôlées n’ont pas mis en évidence deprotection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladiecoronarienne préexistante traitées par une association estroprogestative oupar des estrogènes seuls.

Le risque relatif de maladie coronarienne est légèrement augmenté lorsd’un traitement par une association estroprogestative. Puisque le risqueabsolu de base de maladie coronarienne dépend fortement de l'âge, le nombre decas supplémentaires de maladie coronarienne due à l’associationes­troprogestati­ve est très faible chez les femmes en bonne santé et proches dela ménopause, mais augmente avec l’âge.

Une augmentation jusqu’à 1,5 fois du risque d'accident vasculairecérébral ischémique a été montrée chez les femmes traitées par uneassociation estroprogestative ou par des estrogènes seuls. Le risque relatif nechange pas avec l'âge ou avec le temps après la ménopause. Cependant, commele risque absolu de base d'accident vasculaire cérébral est fortementdépendant de l'âge, le risque global de survenue d'un accident vasculairecérébral chez la femme utilisant un THS augmentera avec l'âge (voirrubrique 4.8).

Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientesprésentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitementsur­veillées.

Les femmes avec une hypertriglycé­ridémie préexistante doivent êtreétroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rarescas d'augmentation importante de taux plasmatiques des triglycérides conduisantà une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des tauxplasmatiques de la TBG (thyroid-binding globulin) est observée, entraînant uneélévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesuréspar PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA(radioimmu­noassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Lesconcentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les tauxsériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG(corticosteroid-binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin)peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des tauxcirculants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations desfractions libres ou actives des hormones restent inchangées. D'autresprotéines plasmatiques peuvent également être augmentées(an­giotensinogène/sub­strat de la rénine, alpha-1-antitrypsine,cé­ruloplasmine).

L’utilisation de THS n’améliore pas les fonctions cognitives. Il existeune augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant untraitement combiné continu ou par estrogènes seuls après 65 ans.

La composante progestative d'ANGELIQ est un antagoniste de l'aldostérone,doté de propriétés d'épargne potassique. Dans la majorité des cas, laconcentration sérique de potassium demeure inchangée. Cependant, au coursd'une étude clinique, l'utilisation concomitante d'épargneurs potassiques(comme les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, les antagonistes durécepteur de l’angiotensine II, ou les AINS) chez des patients atteintsd'insuf­fisance rénale légère à modérée a engendré une légèreaugmentation non significative de la concentration sérique de potassium, durantla prise de drospirénone. De ce fait, il est recommandé de surveiller lakaliémie lors du premier mois de traitement chez les patientes présentant uneinsuffisance rénale et une kaliémie initiale à la limite supérieure de lanormale, et particulièrement en cas d'utilisation concomitante d'épargneurs depotassium (voir également rubrique 4.5).

Chez les femmes ayant une pression artérielle élevée, on peut observer unediminution de la pression artérielle sous traitement avec ANGELIQ en raison del’activité anti-aldostérone de la drospirénone (voir rubrique 5.1).Toutefois, ANGELIQ ne doit pas être utilisée pour traiter l’hypertension.Les femmes souffrant d’hypertension doivent être traitées selon lesrecommandations en vigueur pour le traitement de l’hypertension.

Un chloasma peut parfois survenir, essentiellement chez des patientes ayantdes antécédents de masque de grossesse. Les femmes sujettes au chloasmadoivent éviter de s'exposer au soleil ou aux rayons UV pendant la prised’un THS.

Informations sur les excipients

Ce médicament contient 46 mg de lactose par comprimé. Les patientsprésentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou unsyndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditairesrares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Note : le résumé des caractéristiques du produit pour tout médicamentassocié doit être consulté pour identifier d’éventuelles interactions.

Molécules augmentant la clairance des hormones sexuelles (diminution del’efficacité par induction enzymatique) :

Le métabolisme des estrogènes (et des progestatifs) peut être augmenté encas d'association à des médicaments inducteurs enzymatiques, en particulierles isoenzymes du cytochrome P450, tels que les anticonvulsivants (lesbarbituriques, la phénytoïne, la primidone, la carbamazépine, par exemple) etles anti-infectieux (la rifampicine, la rifabutine, la névirapine,l’é­favirenz, par exemple), ainsi que potentiellement le felbamate, lagriséofulvine, l’oxcarbazépine, le topiramate et les préparations à basede plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

Le métabolisme accru des estrogènes et des progestatifs peut entraîner unediminution de l'effet thérapeutique et des modifications du profil dessaignements utérins.

L’induction enzymatique peut être observée dès les premiers jours detraitement. L’induction enzymatique maximale s’observe généralement enquelques semaines. L’induction enzymatique peut perdurer pendant environ4 semaines après l’arrêt du traitement.

Molécules ayant des effets variables sur la clairance des hormonessexuelles :

L’administration concomitante d’hormones sexuelles avec de nombreusesasso­ciations d’inhibiteurs de la protéase du VIH et des inhibiteursnon-nucléosidiques de la transcriptase inverse, dont les associations avec lesinhibiteurs du VHC, peut entraîner une augmentation ou une diminution desconcentrations plasmatiques des estrogènes ou des progestatifs. Dans certainscas, l’effet net de ces modifications peut avoir des conséquences cliniquessigni­ficatives.

Le résumé des caractéristiques du produit de tout traitement du VIH/VHCprescrit conjointement doit donc être consulté pour identifierd’é­ventuelles interactions et des recommandations à ce sujet.

Molécules diminuant la clairance des hormones sexuelles (inhibiteursen­zymatiques) :

Les inhibiteurs puissants et modérés du cytochrome P3A4 comme lesantifongiques azolés (par exemple : le fluconazole, l’itraconazole, leketoconazole, le voriconazole), le vérapamil, les macrolides (par exemple : laclarithromycine, l’érythromycine), le diltiazem et le jus de pamplemoussepeuvent provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques desprogestatifs et/ou des estrogènes. Au cours d’une étude à dosesrépétées, l’administration concomitante d’une association dedrospirénone (3 mg/jour) et d’estradiol (1,5 mg/jour) avec un inhibiteurpuissant du cytochrome P3A4, le kétoconazole, pendant 10 jours, a augmentél’ASC (0–24 heures) de la drospirénone de 2,3 fois (intervalle deconfiance à 90 % : 2,08–2,54). Aucune modification n’a été observéepour l’estradiol, cependant une augmentation de l’ASC de son métabolite lemoins puissant, l’estrone, de 1,39 fois a été observée (intervalle deconfiance à 90 % : 1,27–1,52).

In vitro, la drospirénone peut inhiber de façon faible à modérée lesenzymes CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4 du cytochrome P450.

D’après les résultats d’études d'interaction in vivo chez des femmesvolontaires recevant de l'oméprazole, de la simvastatine ou du midazolam commemarqueur, une interaction cliniquement significative entre la drospirénone àdes doses de 3 mg et d’autres médicaments métabolisés par les enzymes ducytochrome P450 est peu probable.

Une augmentation de la kaliémie lors de l'utilisation concomitanted’AN­GELIQ et d'AINS, d'IEC ou d’antagonistes du récepteur del’angiotensine II est peu probable. Cependant, l’utilisation concomitante deces trois types de traitements peut entraîner une légère augmentation de lakaliémie, plus prononcée chez les femmes diabétiques.

Chez les femmes hypertendues recevant un traitement antihypertenseur, il estpossible qu’ANGELIQ augmente la baisse de la pression artérielle (voirrubrique 4.4).

Autres interactions

Examens biologiques

La prise de stéroïdes sexuels peut modifier les résultats de certainsexamens biologiques tels que : les tests de la fonction hépatique, thyroïdien,su­rrénalien et rénal, le taux plasmatique des protéines (porteuses) tellesque la protéine porteuse des stéroïdes sexuels et des fractionslipi­diques/lipopro­téiques, les paramètres du métabolisme des sucres et lesparamètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les valeurs restentgénéralement dans les limites des valeurs normales du laboratoire. Ladrospirénone provoque une augmentation de l’activité de la rénineplasmatique et de l’aldostérone plasmatique induite par son activitéantimi­néralocortico­ide légère.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

ANGELIQ n'a pas d'indication au cours de la grossesse. La découverte d'unegrossesse au cours du traitement par ANGELIQ impose l'arrêt immédiat dutraitement. Aucune donnée clinique sur l'exposition à la drospirénone aucours de la grossesse n'est disponible. Les études chez l'animal ont montréune toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Les risques potentielschez l’être humain ne sont pas connus.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis enévidence d'effet tératogène ou foetotoxique chez les femmes enceintesexposées par mégarde à des associations d’estrogènes et deprogestatifs.

ANGELIQ n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

ANGELIQ n’a pas d’influence sur l’aptitude à conduire des véhiculeset à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Le tableau ci-dessous rapporte les effets indésirables classés selon laclassification par discipline médicale MedDRA (MedDRA System Organ Class). Lesfréquences sont basées sur les résultats des essais cliniques. Les effetsindésirables ont été enregistrés lors de 7 études cliniques de phase III(n = 2424 femmes) et ont été considérés comme pouvant être liés àANGELIQ (1 mg d'estradiol associé à 0,5 ; 1 ; 2 ou 3 mg dedrospirénone).

Les effets indésirables les plus communément rapportés ont été desmastodynies (>10 %) et, durant les premiers mois de traitement, dessaignements et des spottings (>10 %). Les saignements irréguliers diminuenthabi­tuellement et leur fréquence décroît lors de la poursuite du traitement(voir rubrique 5.1).

Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé pour décrire un certain typede réaction ainsi que ses synonymes et pathologies liés.

Information complémentaire sur certaines populations :

Les effets indésirables suivants, considérés par l’investigateur commepouvant être liés au traitement par ANGELIQ, ont été enregistrés lors dedeux études cliniques chez des femmes hypertendues.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hyperkaliémie.

Affections cardiaques

Insuffisance cardiaque, flutter auriculaire, allongement de l’intervalleQT, cardiomégalie.

Investigations

Augmentation de l’aldostéronémie.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés en association avecles THS : Erythème noueux, érythème multiforme, chloasma, dermatitehémo­rragique.

Risque de cancer du sein

· Une augmentation jusqu’à 2 fois du risque de cancer du sein a étérapporté chez les femmes ayant pris une association estroprogestative pendantplus de 5 ans.

· L’augmentation du risque est plus faible chez les utilisatrices­d’estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d’association­sestroprogesta­tives.

· Le niveau de risque dépend de la durée du traitement (voirrubrique 4.4).

· Les estimations du risque absolu basées sur les résultats du plus largeessai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus largeméta-analyse des études épidémiologiques prospectives sont présentéesci-après.

Plus large méta-analyse d’études épidémiologiques prospectives

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 5 ans detraitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 10 ans detraitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

Etudes WHI aux Etats-Unis

Risque additionnel de cancer du sein après 5 ans de traitement

Risque de cancer de l’endomètre

Femmes ménopausées non hystérectomisées

Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1000 femmes ayantun utérus intact et n'utilisant pas de THS. Chez les femmes ayant un utérusintact, l'utilisation d’un THS à base d’estrogènes seuls n'est pasrecommandée car cela augmente le risque de cancer de l'endomètre (voirrubrique 4.4). Dans les études épidémiologiques, l'augmentation du risque decancer de l'endomètre dépendait de la durée de traitement à based’estrogènes seuls et de la dose d'estrogène et variait entre 5 et 55 cassupplémen­taires diagnostiqués pour 1000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L’ajout d'un progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant aumoins 12 jours par cycle permet de prévenir cette augmentation du risque. Dansl’étude « Million Women Study », l'utilisation pendant 5 ans d’un THScombiné (séquentiel ou continu) n’a pas augmenté le risque de cancer del'endomètre (RR de 1,0 (0,8–1,2)).

Cancer de l’ovaire

L'utilisation d’un THS à base d'estrogènes seuls ou d’une associationes­troprogestati­ve a été associée à un risque légèrement augmenté d’undiagnostic de cancer de l'ovaire (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a rapporté unrisque accru de cancer de l’ovaire chez les femmes utilisant actuellement unTHS comparé aux femmes qui n’ont jamais utilisé de THS (RR 1,43, IC à 95 %: 1,31–1,56). Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans utilisant un THSpendant 5 ans, ce résultat correspond à environ 1 cas supplémentaire sur2000 utilisatrices. Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans n’utilisant pasde THS, un cancer de l’ovaire sera diagnostiqué chez environ 2 femmes sur2000 sur une période de 5 ans.

Risque de thromboembolie veineuse

Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatifde survenue d’un accident thrombo-embolique veineux, c’est-à-dire thromboseveineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un telévénement est plus élevée au cours de la première année d’utilisation duTHS (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentés :

Etudes WHI – risque additionnel d’accident thromboembolique veineux sur5 ans de traitement

a Etude chez des femmes hystérectomisées.

Risque de maladie coronarienne

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez lesutilisatrices de THS estroprogestatif au-delà de 60 ans (voirrubrique 4.4).

Risque d’accident vasculaire cérébral ischémique

L'utilisation d’un THS à base d'estrogènes seuls ou d’une associationes­troprogestati­ve est associée à une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risquerelatif d'AVC ischémique. Le risque d'AVC hémorragique n'est pas augmentélors de l'utilisation d’un THS.

Ce risque relatif ne dépend pas de l'âge ni de la durée du traitement,mais comme le risque de base est fortement âge-dépendant, le risque globald'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge (voirrubrique 4.4).

Etudes WHI combinées : risque additionnel d’AVCa ischémiques sur 5 ansde traitement

a Il n’a pas été fait de distinction entre les AVC ischémiques ethémorragiques.

D’autres effets indésirables ont été rapportés lors de l'administrati­ond'un traitement estroprogestatif :

· affections biliaires ;

· troubles cutanés et sous-cutanés : chloasma, érythème polymorphe,érythème noueux, purpura vasculaire ;

· probable démence après 65 ans (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Progestatifs et estrogènes en associationfixe, code ATC : G03FA17.

ESTRADIOL

Angeliq contient du 17ß-estradiol synthétique, chimiquement etbiologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il compense l'arrêtde production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage lessymptômes de la ménopause. Les estrogènes préviennent la perte osseuse suiteà la ménopause ou à une ovariectomie.

DROSPIRENONE

La drospirénone est un progestatif synthétique.

Les estrogènes stimulent la croissance de l'endomètre et, sans opposition,majorent le risque d'hyperplasie et de cancer de l'endomètre. L'ajout d'unprogestatif chez les femmes non hystérectomisées permet de réduire le risqued'hyperplasie de l’endomètre induit par les estrogènes sans toutefoisl’éli­miner.

La drospirénone est dotée d'une activité anti-aldostérone et peut doncentraîner une augmentation de l'excrétion hydrosodée et une diminution del’excrétion potassique.

Lors d'études menées chez l'animal, la drospirénone n'a fait preuved'aucune activité estrogénique, glucocorticoïde ouantiglucocor­ticoïde.

Résultats d'essais cliniques

Soulagement des symptômes de déficit en estrogènes et dessaignements :

· Le soulagement des symptômes de la ménopause est apparu dès lespremières semaines de traitement.

· Une aménorrhée a été rapportée chez 73 % des femmes sur la périodedu 10ème au 12ème mois de traitement. Des saignements irréguliers et/ou desspottings sont apparus chez 59 % des femmes lors des 3 premiers mois detraitement et chez 27 % sur la période du 10ème au 12ème mois detraitement.

Prévention de l'ostéoporose

· Le déficit en estrogènes à la ménopause est associé à unrenouvellement osseux accru et une diminution de la masse osseuse. L'effet desestrogènes sur la densité minérale osseuse est dose-dépendant. La protectionest efficace tant que le traitement est maintenu. A l'arrêt du THS, la perteosseuse reprend au même rythme que chez les femmes non traitées.

· Les résultats de l'étude WHI et d'une méta-analyse de plusieurs étudesmontrent que l'utilisation d'un traitement estrogénique substitutif, seul ou enassociation à un progestatif – principalement chez des femmes en bonnesanté – diminue le risque de fractures de la hanche, des vertèbres etd'autres fractures ostéoporotiques. Des données limitées suggèrent que lesTHS pourraient également prévenir des fractures chez des femmes ayant unefaible densité minérale osseuse et/ou une ostéoporose établie.

· Au bout de 2 ans de traitement par ANGELIQ, l'augmentation de la densitéminérale osseuse (DMO) au niveau de la hanche a été de 3,96 ± 3,15 %(moyenne ± ET) chez des patientes ostéopéniques et de 2,78 ± 1,89 %(moyenne ± ET) chez des patientes non ostéopéniques. Dans ces deux souspopulations, le pourcentage de femmes dont la DMO de la hanche est restéeidentique ou a augmenté au cours du traitement a été de respectivemen­t94,4 % et 96,4 %.

· ANGELIQ a également eu un effet sur la DMO du rachis lombaire.L'au­gmentation au bout de 2 ans de traitement a été de 5,61 ± 3,34 %(moyenne ± ET) chez les femmes ostéopéniques et de 4,92 ± 3,02 % (moyenne± ET) chez les femmes non ostéopéniques, les pourcentages de femmes dont laDMO au niveau lombaire est restée identique ou a augmenté au cours dutraitement étant respectivement de 100 % et 96,4 %.

Activité anti-minéralocorticoïde

· La drospirénone possède des propriétés anti-aldostérone qui peuvententraîner une diminution de la pression artérielle chez les femmeshypertendues. Une étude contrôlée en double aveugle versus placebo chez desfemmes ménopausées hypertendues traitées par ANGELIQ (n = 123) pendant8 semaines, a montré une diminution significative des valeurs de PA systoliqueet diastolique (valeurs mesurées au cabinet : –12/-9 mmHg par rapport àl’état basal, et –3/-4 mmHg après correction de l’effet placebo ;mesures effectuées en ambulatoire sur 24 h : –5/-3 mmHg par rapport àl’état basal et –3/-2 mmHg après correction de l’effet placebo).

ANGELIQ ne doit pas être utilisé pour traiter l’hypertension. Les femmessouffrant d’hypertension doivent être traitées selon les recommandations envigueur pour le traitement de l’hypertension.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'absorption de la drospirénone, administrée par voie orale, est rapide etcomplète. Après administration unique, le pic de concentration sérique,d'environ 21,9 ng/mI, est atteint au bout d'une heure environ. En casd'administra­tions répétées, la concentration maximale à l'état d'équilibrede 35,9 ng/ml est atteinte au bout d'environ 10 jours. La biodisponibili­téabsolue de la drospirénone est comprise entre 76 et 85 % et n'est pasaltérée par la prise concomitante d'aliments.

Après administration orale, les concentrations sériques de la drospirénonedi­minuent selon un schéma biphasique, avec une demi-vie terminale d'environ35 – 39 heures. La drospirénone se lie à l'albumine sérique, mais non àla SHBG (sex-hormone binding globulin) ou à la CBG (corticosteroid bindingglobulin). Seulement 3 à 5 % des concentrations sériques totales du produitse retrouvent sous forme de stéroïde libre. Le volume de distribution apparentmoyen de la drospirénone est de 3,7 – 4,2 l/kg.

La drospirénone subit une métabolisation intense après administratio­norale. Les principaux métabolites plasmatiques sont la drospirénone acide,formée par ouverture du noyau lactone, et le 3-sulfate de4,5-dihydro-drospirénone, formé par réduction puis sulfatation. Ces deuxmétabolites majeurs sont inactifs sur le plan pharmacologique. La drospirénonefait également l’objet d’un métabolisme oxydatif catalysé par leCYP 3A4.

La vitesse de clairance métabolique sérique de la drospirénone est de1,2 – 1,5 ml/min/kg, avec une variabilité inter-sujet d'environ 25 %. Ladrospirénone est excrétée sous forme inchangée uniquement à l'état detraces. Les métabolites sont excrétés par voies fécale et urinaire selon unrapport de 1,2 à 1,4. La demi-vie de l'excrétion urinaire et fécale desmétabolites est d'environ 40 h.

Après administration orale quotidienne d'ANGELIQ, les concentrations de ladrospirénone atteignent l’état d'équilibre après environ 10 jours. Lestaux sériques de la drospirénone s'accumulent selon un facteur d'environ 2 à3 en fonction du rapport de la demi-vie terminale et de l'intervalle entre deuxprises. Les taux sériques moyens de la drospirénone à l'état d’équilibrevarient entre 14 et 36 ng/ml après administration d'ANGELIQ.

La pharmacocinétique de la drospirénone est proportionnelle à la dose pourles doses comprises entre 1 et 4 mg.

Après administration orale, l'estradiol est rapidement et complètementab­sorbé. Il subit un important métabolisme au cours de l'absorption et dupremier passage hépatique, ce qui réduit sa biodisponibilité absolue àenviron 5 % de la dose après administration orale. Après administration oraleunique d'ANGELIQ, les concentrations maximales de l'estradiol, d'environ22 pg/ml, sont atteintes au bout de 6 à 8 heures. Les aliments n'ont aucuneinfluence sur la biodisponibilité de l'estradiol, comparativement à une priseà jeun.

Après administration orale d'ANGELIQ, les concentrations sériques del'estradiol ne varient que graduellement entre les prises à intervalles de24 heures. En raison de la quantité importante d’estrogènes circulants sousforme de dérivés sulfates et glucuronides et du recyclage entéro-hépatiquede ces dérivés, la demi-vie terminale de l'estradiol est un paramètrecomposite qui dépend de tous ces processus et varie entre 13 et 20 heuresaprès administration o­rale.

L'estradiol se fixe de façon non spécifique à l'albumine sérique et defaçon spécifique à la SHBG. Environ 1–2 % seulement de l'estradiolcir­culant se trouvent sous la forme de stéroïde libre, 40–45 % étant liésà la SHBG. Après administration intraveineuse unique, le volume dedistribution apparent de l'estradiol est d'environ 1 l/kg.

L'estradiol est rapidement métabolisé, en un grand nombre de métaboliteset de conjugués, en plus de l'estrone et du sulfate d'estrone. L'estrone etl'estriol sont des métabolites pharmacologiquement actifs connus del'estradiol, mais seul l'estrone atteint des concentrations plasmatiquessig­nificatives. Les concentrations sériques de l'estrone sont environ six foissupérieures à celles de l’estradiol, alors que celles des conjugués del'estrone sont environ 26 fois supérieures aux concentrations correspondantesde l'estrone libre.

La clairance métabolique est d'environ 30 ml/min/kg. Les métabolites del'estradiol sont excrétés par voies urinaire et biliaire, avec une demi-vied'environ 24 heures.

Après administration orale quotidienne d'ANGELIQ, les concentrations del'estradiol atteignent l’état d'équilibre au bout d'environ 5 jours.L'estradiol s'accumule dans le sérum selon un facteur d'environ2. L'administration orale d'estradiol stimule la formation de SHBG, ce quiinfluence sa distribution entre les protéines sériques, entraînant uneaugmentation de la fraction liée à la SHBG et une diminution de la fractionliée à l'albumine et de la fraction libre, traduisant ainsi unenon-linéarité des paramètres pharmacocinétiques de l'estradiol aprèsingestion d'ANGELIQ. Avec un intervalle de 24 heures entre les prisesd'ANGELIQ, les concentrations sériques moyennes d'estradiol à l'équilibresont comprises entre 20 et 43 pg/ml. La pharmacocinétique de l'estradiol estdose-dépendante aux doses de 1 et 2 mg.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique d'une dose orale unique de 3 mg de drospirénoneas­sociée à 1 mg d'estradiol a été évaluée chez 10 femmes présentant uneinsuffisance hépatique modérée (Child Pugh B) et chez 10 femmes appariéespour l'âge, le poids et le tabagisme. La cinétique de la drospirénone étaitcomparable entre les deux groupes pendant les phases d'absorption et dedistribution avec des valeurs Cmax et Tmax identiques, suggérant que ledysfonctionnement hépatique ne modifie pas le taux d'absorption. La demi-viemoyenne d'élimination était environ 1,8 fois plus élevée. Une diminutiond'environ 50 % de la clairance apparente (CL/f) a été observée chez lesvolontaires atteintes d'insuffisance hépatique modérée, comparés à cellesdont la fonction hépatique était normale.

Insuffisance rénale

Les conséquences d'une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de ladrospirénone (3 mg par jour pendant 14 jours) ont été évaluées chez dessujets sains et chez des patientes souffrant d'une insuffisance rénale légèreà modérée. A l'état d'équilibre, les concentrations sériques moyennes dela drospirénone chez les sujets souffrant d'une insuffisance rénale légère(clairance créatinine (Clcr), 50–80 ml/min) étaient comparables auxconcentrations sériques chez les sujets sains (Clcr > 80 ml/min). Cesconcentrations sériques étaient en moyenne supérieures de 37 % pour lessujets ayant une insuffisance rénale modérée (Clcr 30–50 ml/min). L'analysede la régression linéaire des valeurs de l'aire sous la courbe de ladrospirénone (0–24h) en fonction de la clairance de la créatinine arévélé une augmentation de 3,5 % pour une diminution de 10 ml/min de laclairance de la créatinine. Cette légère augmentation devrait être sansconséquence clinique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études menées chez l'animal avec la drospirénone et l'estradiol ontconfirmé les effets estrogéniques et progestomimétiques attendus. Il n'existepas de données précliniques pertinentes pour le prescripteur autres que cellesfigurant déjà dans le RCP.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : lactose monohydraté, amidon de maïs, amidon de maïsprégélatinisé, povidone, stéarate de magnésium (E470b).

Pelliculage : hypromellose (E464), macrogol 6000, talc (E553b), dioxyde detitane (E171), oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28 comprimés sous plaquette – calendrier (PVC transparent(250µm)/a­luminium (20µm)).

Boîtes de 1×28 comprimés et de 3×28 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BAYER HEALTHCARE

220 AVENUE DE LA RECHERCHE

59120 LOOS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 363 502 9 8 : 28 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium) ;boîte de 1.

· 34009 363 503 5 9 : 28 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium) ;boîte de 3.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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