ANGUSTA 25 microgrammes, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ANGUSTA 25 microgrammes, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 25 microgrammes de misoprostol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimés blancs, non enrobés de forme ovale mesurant 7,5 × 4,5 mm avecune barre de cassure sur une face et rien sur l’autre. La barre de cassuren’est pas destinée à briser le comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ANGUSTA est indiqué dans le déclenchement du travail.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le schéma thérapeutique recommandé d’ANGUSTA est de 25 microgrammes parvoie orale toutes les deux heures ou de 50 microgrammes par voie orale toutesles quatre heures selon la pratique de l’hôpital. La dose maximale est de200 microgrammes pendant une durée de 24 heures.

Il peut y avoir un effet synergique/additif du misoprostol et del’ocytocine. Les concentrations plasmatiques de l’acide misoprostolique sontnégligeables après 5 demi-vies (3,75 heures), voir rubrique 5.2. Il estrecommandé d’attendre 4 heures après la dernière dose d’ANGUSTA avantd’administrer l’ocytocine (voir rubriques 4.3, 4.4, et 4.5).

En raison du manque de données cliniques, l'utilisation d'Angusta estrecommandée à partir de la 37e semaine de grossesse lorsque le col estdéfavorable (score de Bishop <7).

Populations particulières

Une dose plus faible et/ou un allongement des intervalles d’administrati­ondoivent être envisagés chez les femmes enceintes présentant une insuffisancerénale ou hépatique (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’ANGUSTA chez les femmes enceintesâgées de moins de 18 ans n’ont pas été établies lors d’essaiscliniques. Aucune donnée n’est disponible.

· ANGUSTA doit être uniquement administré par du personnel en obstétriquequalifié au sein d’un établissement hospitalier disposant des équipementspour la surveillance continue fœtale et utérine.

· Le col de l’utérus doit être soigneusement évalué avantl’adminis­tration d’ANGUSTA.

· ANGUSTA doit être pris par voie orale avec un verre d’eau.

4.3. Contre-indications

ANGUSTA est contre-indiqué :

· En cas d’hypersensibilité à la substance active ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1

· Lorsque le travail a démarré.

· En cas de souffrance fœtale suspectée ou confirmée avant ledéclenchement (par exemple, anomalies de l’enregistrement du rythme cardiaquefœtal (RCF) avec ou sans stimulation, liquide amniotique teinté de méconium,diagnostic ou antécédents d’un état fœtal inquiétant).

· Lorsque des ocytociques et/ou d’autres médicaments inducteurs dutravail sont en cours d’administration (voir rubriques 4.2, 4.4,4.5 et 5.2).

· En cas d’utérus cicatriciel suspecté ou confirmé résultant d’uneprécédente chirurgie de l’utérus ou du col de l’utérus, par exemple,accou­chement par césarienne.

· En cas de malformation de l’utérus (par exemple, utérus bicorne)empêchant un accouchement par voie basse.

· Dans les situations de placenta praevia ou de saignement vaginalinexpliqué après 24 semaines de grossesse.

· En cas d’anomalie de présentation du fœtus, contre-indiquant unaccouchement par voie basse.

· Chez les patientes atteintes d’insuffisance rénale (DFG <15 ml/min/1,73 m2).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

ANGUSTA doit être uniquement administré par du personnel en obstétriquequalifié au sein d’un établissement hospitalier disposant des équipementspour la surveillance continue fœtale et utérine, et le col de l’utérus doitêtre soigneusement évalué avant l’utilisation du médicament.

ANGUSTA peut être à l’origine d’une stimulation utérine excessive.

En cas de contractions utérines prolongées ou excessives, ou s’il existeun risque clinique pour la mère ou le bébé, ne pas administrer de compriméssupplé­mentaires d’ANGUSTA. Si les contractions utérines excessives sepoursuivent, un traitement selon les recommandations locales doit êtreinstauré.

Chez les femmes atteintes de prééclampsie, une souffrance fœtalesuspectée ou confirmée doit être écartée (voir rubrique 4.3). Les donnéescliniques sur le misoprostol sont limitées voire inexistantes chez les femmesenceintes présentant une prééclampsie sévère avec anémie hémolytique, untaux élevé d’enzymes hépatiques, une faible numération plaquettaire (HELLPsyndrome) ou toute autre atteinte des organes cibles ou du système nerveuxcentral autre qu’une céphalée modérée.

Une chorioamnionite peut nécessiter un accouchement rapide. Les décisionsconcernant une antibiothérapie, le déclenchement du travail ou une césarienneseront prises selon le jugement du médecin.

Les données cliniques sur le misoprostol chez les femmes présentant unerupture des membranes depuis plus de 48 heures avant l’administration dumisoprostol sont limitées voire inexistantes.

Il peut y avoir un effet synergique/additif du misoprostol et del’ocytocine. L’administration concomitante d’ocytocine estcontre-indiquée. Voir rubrique 4.3. ANGUSTA est éliminé au bout de4 heures. Voir rubrique 5.2. Il est recommandé d’attendre 4 heures aprèsla dernière dose d’ANGUSTA avant d’administrer l’ocytocine (voirrubriques 4.2 et 4.5).

Les données cliniques sur le misoprostol dans les cas de grossessesmultiples sont limitées voire inexistantes. Les données cliniques sur lemisoprostol dans les cas de grande multiparité sont limitées voireinexistantes.

Les données cliniques sur le misoprostol avant 37 semaines de gestationsont limitées voire inexistantes (voir rubrique 4.6).

ANGUSTA ne doit être utilisé que lorsque le déclenchement du travail estcliniquement indiqué.

Les données cliniques sur le misoprostol chez les femmes enceintesprésentant un score de Bishop (mBS) > 6 sont limitées voireinexistantes.

Un risque accru de coagulation intravasculaire disséminée du post-partum aété décrit chez des patientes dont le travail avait été déclenché par uneméthode physiologique ou pharmacologique.

Une dose plus faible et/ou un allongement des intervalles d’administrati­ondoivent être envisagés chez les femmes enceintes présentant une insuffisancerénale ou hépatique (voir rubrique 5.2).

Ce médicament contient 0,874 mg de sodium par comprimé,c’es­t‑à‑dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec ANGUSTA.

L’utilisation concomitante d’ocytociques ou d’autres médicamentsin­ducteurs du travail est contre-indiquée en raison de l’augmentation­possible des effets utérotoniques (voir rubriques 4.2, 4.3, 4.4 et 5.2).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

ANGUSTA a été étudié chez les femmes enceintes de 37 semainesou plus.

ANGUSTA ne doit être utilisé avant 37 semaines de gestation que si celaest médicalement indiqué (voir rubrique 4.4).

ANGUSTA est utilisé pour le déclenchement du travail à une faible dose demisoprostol pendant une courte période à la toute fin de la grossesse.Lorsqu'il est utilisé à ce moment de la grossesse, il n'y a aucun risque demalformations fœtales. ANGUSTA ne doit pas être utilisé à un autre moment dela grossesse : un risque de malformations fœtales multiplié par trois(incluant le syndrome de Moebius, la maladie des brides amniotiques et desanomalies du système nerveux central) a été rapporté lors de grossessesexposées au misoprostol au cours du premier trimestre.

Aucune étude n’a été menée pour évaluer la quantité d’acidemisopros­tolique retrouvé dans le colostrum ou le lait maternel aprèsl’utilisation d’ANGUSTA.

Le misoprostol a été détecté dans le lait maternel après administrationorale de misoprostol sous forme de comprimés.

Les études pharmacocinétiques révèlent que le misoprostol par voie orale(à des doses de 600 µg et 200 µg) est excrété dans le lait maternel avecdes taux de principe actif qui augmentent et qui baissent très rapidement. Laconcentration maximale d’acide misoprostolique dans le lait maternel recueillia été atteinte dans l’heure qui a suivi l’administration et était de7,6 pg/ml (% CV 37 %) et de 20,9 pg/ml (% CV 62 %) après administratio­nunique de respectivement 200 et 600 microgrammes de misoprostol. Après5 demi-vies (3,75 heures), les taux d’acide misoprostolique dans le plasmamaternel sont négligeables, et des concentrations encore plus faibles sontretrouvées dans le lait maternel. L’allaitement peut démarrer 4 heuresaprès la prise de la dernière dose d’ANGUSTA.

Les études de fertilité et de développement embryonnaire menées chez lerat ont mis en évidence que le misoprostol pouvait avoir un impact surl’implantation et la résorption. Cependant, cet effet n’est pas considérépertinent dans l’indication thérapeutique d’ANGUSTA en fin degrossesse.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables mentionnés dans le tableau ci-dessous ont étérapportés au cours de 41 études dans lesquelles 3 152 femmes au total ontété exposées au misoprostol par voie orale à des doses de 20–25 µg toutesles 2 heures ou 50 µg toutes les 4 heures. En outre, les événementsindé­sirables rapportés dans un programme d’usage compassionnel, où environ29 000 fem­mes ont été exposées à ANGUSTA pour déclencher le travail sontégalement mentionnés.

Effets indésirables néonataux

1) Effets indésirables rapportés dans le programme d’usage compassionnelin­cluant des naissances dans des hôpitaux au Danemark, en Norvège et enFinlande, où environ 29 000 femmes ont été exposées à ANGUSTA pourdéclencher le travail.

2) Les nausées étaient fréquentes avec 25 µg toutes les 2 heures ettrès fréquentes avec 50 µg toutes les 4 heures.

3) Les vomissements étaient fréquents avec 25 µg toutes les 2 heures ettrès fréquents avec 50 µg toutes les 4 heures.

4) Une hyperstimulation utérine a été rapportée aussi bien avec ou sansvariations du rythme cardiaque fœtal.

5) L’hémorragie postpartum était très fréquente avec 25 µg toutes les2 heures et fréquente avec 50 µg toutes les 4 heures.

6) Un score d’Apgar faible était peu fréquent avec 25 µg toutes les2 heures et fréquent avec 50 µg toutes les 4 heures.

7) Un rythme cardiaque fœtal anormal a été rapporté en lien avec unehyperstimulation utérine. L’hyperstimulation utérine avec variations durythme cardiaque fœtal était peu fréquente avec 25 µg toutes les 2 heureset fréquente avec 50 µg toutes les 4 heures.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n’y a pas de donnée disponible sur le surdosage d’ANGUSTA.

En cas de symptômes de surdosage (par ex. stimulation utérine excessiveprovoquant des contractions prolongées ou excessives), la prise d’ANGUSTAdoit être interrompue et un traitement selon les recommandations locales doitêtre instauré. Les conséquences possibles d’une hyperstimulation utérinecomprennent des troubles de la fréquence cardiaque fœtale et une asphyxie,auquel cas une césarienne doit être envisagée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres médicaments gynécologiques,o­cytociques, prostaglandines, code ATC : G02AD06.

Le misoprostol est un analogue synthétique de la prostaglandine E1 (PGE1),un composé ocytocique présent naturellement. Il a été montré que lesprostaglandines des classes F et E augmentent in vitro l’activitécolla­génase des fibroblastes du col de l’utérus de lapin, et provoquent invivo la maturation cervicale et la contraction utérine. Ces effetspharmaco­dynamiques sont considérés comme étant le principal mécanismed’action responsable de l’effet clinique d’ANGUSTA.

Les analogues des PGE sont également responsables de nombreux autres effets,par exemple, la relaxation des muscles bronchiques et trachéaux,l’au­gmentation de la sécrétion de mucus et la diminution de la sécrétiond’acide et de pepsine dans l’estomac, l’augmentation du débit sanguinrénal, l’augmentation des taux circulants de l’hormone adrénocortico­tropeet de la prolactine. Ces effets pharmacodynamiques ne sont pas considéréscomme ayant une importance clinique lors d’un traitement decourte durée.

Posologie de 25 µg toutes les 2 heures

Les données d’efficacité et de sécurité sont basées sur lesméta-analyses de 4 études cliniques au cours desquelles 637 femmes ont étéexposées au misoprostol par voie orale à la dose de de 20–25 µg toutes les2 heures.

1) Dinoprostone administrée par voie vaginale

Dans trois des essais (596 femmes), le critère principal d’inclusionétait la grossesse menée à terme. Dans un essai (41 femmes), le critèreprincipal d’inclusion était la grossesse menée à terme et la ruptureprématurée des membranes (RPM). L’essai en double aveugle Dodd 2006 estconsidéré comme pivot et est décrit en détail dans le paragraphesuivant.

Dodd 2006 était une étude randomisée en double aveugle, double placebo,contrôlée par traitement actif (gel vaginal de dinoprostone) (N=365/376).Étaient éligibles les femmes dont la grossesse était à terme (>36 semaines + 6 jours) et monofœtale en présentation céphalique noncompliquée et ayant un score de Bishop < 7. Les critères de jugementprincipaux étaient un accouchement par voie basse non obtenu dans les24 heures, une hyperstimulation utérine avec variation du rythme cardiaquefœtal (RCF) et des césariennes.

Aucune différence statistiquement significative n’a été observée entrele misoprostol par voie orale et la dinoprostone par voie vaginale en ce quiconcerne l’accouchement par voie basse non obtenu dans les 24 heures(miso­prostol par voie orale 168/365 (46,0 %) versus dinoprostone 155/376(41,2 %) ; risque relatif : 1,12, intervalle de confiance à 95 % : 0,95 à1,32 ; p = 0,134).

Une réduction du risque (non statistiquement significative) a étéobservée dans le groupe misoprostol par voie orale pour l’hyperstimula­tionutérine avec variations du rythme cardiaque fœtal, la césarienne et le scored’Apgar faible. Une réduction du risque statistiquement significative del’hyperstimu­lation utérine sans variation du rythme cardiaque fœtal a étéobservée chez les femmes traitées par misoprostol par voie orale. Aucunedifférence dans les critères de jugement secondaires tels que le pH au cordonombilical et la perte de sang n’a été observée.

Posologie 50 µg toutes les 4 heures

Les données d’efficacité et de sécurité sont basées sur lesméta-analyses de 23 essais cliniques au cours desquels 2 515 femmes ontété exposées au misoprostol par voie orale à la dose de 50 µg toutes les4 heures.

1) Dinoprostone administrée par voie vaginale ou intracervicale

2) Ajustement posologique du misoprostol par voie orale, dose plus élevéede misoprostol par voie orale, associations de l’ocytocine et du gel de PGE etdu cathéter de Foley

Dans les trois études contrôlées par placebo, le critère principald’in­clusion était la Rupture Prématurée des Membranes (RPM).

Dans une étude de comparaison avec l’ocytocine, le critère principald’in­clusion était la RPM (55 femmes) et dans l’autre étude le critèreprincipal d’inclusion était la grossesse menée à terme (36 femmes).

Les trois études avec la dinoprostone comme comparateur (administrée parvoie vaginale ou intracervicale) étaient des études en ouvert. Dans uneétude, le critère principal d’inclusion était la RPM (31 patientes) tandisque pour les deux autres études, le critère principal d’inclusion était lagrossesse menée à terme (124 femmes).

Trois des études avec le misoprostol par voie vaginale comme comparateurétaient en double aveugle (215 femmes ont été exposées). Dans une étude endouble aveugle, le critère principal d’inclusion était la RPM (51 femmes).Dans les deux autres études en double aveugle, le critère principald’in­clusion était la grossesse menée à terme (164 femmes). Les septétudes restantes étaient en ouvert et le critère principal d’inclusionétait la grossesse menée à terme (652 femmes).

5 études supplémentaires (1 155 femmes) avaient différents comparateurstels que des administrations ajustées de misoprostol, du misoprostol à doseélevée, des associations de l’ocytocine et du gel de PGE ; et du cathéterde Foley. Ces études soutiennent uniquement la sécurité du misoprostol.

Les essais en double aveugle Bennett 1998 et Levy 2007 sont considéréscomme pivots et sont décrits en détail dans le paragraphe suivant.

Bennett 1998 était une étude randomisée en double aveugle contrôlée partraitement actif (misoprostol par voie vaginale) (N = 104/102) comparant lesutilisations orale et vaginale de 50 μg de misoprostol administrés toutes les4 heures chez des femmes à terme ayant des membranes intactes. L’étudeétait stratifiée pour le score de Bishop faible (< 7) ou élevé (≥ 7).Le critère principal d’évaluation était le délai entre le déclenchementet la naissance par voie basse.

Les autres critères d’évaluation étaient la fréquence de l’activitéutérine excessive se traduisant par un rythme cardiaque fœtal (RCF) anormal,la morbidité néonatale (telle que mesurée par l’analyse de l’équilibreacido-basique dans le sang du cordon et le critère de l’ACOG pourl’asphyxie à la naissance), la naissance par césarienne, les effetsindésirables gastro-intestinaux maternels et la satisfaction de lapatiente.

Le délai entre le déclenchement et l’accouchement était statistiquementet significativement plus court avec le misoprostol par voie vaginale que parvoie orale (14,1 heures versus 17,9 heures, p = 0,004).

Pour les autres résultats, comme le risque d’hyperstimulation utérineavec variations du rythme cardiaque fœtal et césarienne, une réduction durisque (non statistiquement significative) a été observée dans le groupemisoprostol par voie orale. Une réduction statistiquement significative durisque d’hyperstimulation utérine sans variations du rythme cardiaque fœtala été observée dans le groupe misoprostol par voie orale.

Levy 2007 était une étude en double aveugle (N=64/66) évaluant laposologie de 50 µg toutes les 4 heures par rapport à un placebo chez desfemmes ayant subi une rupture prématurée des membranes (RPM). Le critèred’évaluation principal était l’accouchement dans les 24 heures aprèsla RPM.

Le délai jusqu’à l’accouchement était diminué de façonstatisti­quement significative avec le misoprostol par voie orale comparativementau placebo avec juste une légère augmentation (non statistiquemen­tsignificative) de la fréquence de l’hyperstimulation utérine. Pour lesautres résultats de sécurité, comme le risque de césarienne, il semblait yavoir un risque plus faible dans le groupe misoprostol par voie orale (nonstatistiquement significatif). Aucun nouveau-né n’avait un Score d’Apgarinférieur à 7 à 5 minutes.

L’étude clinique (AZ-201) soutient la sécurité et l’efficacitéd’AN­GUSTA pour le déclenchement du travail.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec ANGUSTAdans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le déclenchementdu travail, dans l’indication autorisée (voir rubrique 4.2 pour lesinformations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le misoprostol, un ester, est rapidement métabolisé en son métaboliteactif, l’acide misoprostolique. Seul l’acide misoprostolique est détectabledans le plasma. L’acide est ensuite métabolisé par bêta-oxydation d’acidegras en métabolites inactifs, acides dinor et tétranor, avant élimination parvoie urinaire.

Après administration orale d’ANGUSTA, le misoprostol est rapidementabsorbé, les concentrations plasmatiques maximales du métabolite actif (acidemisopros­tolique) étant atteintes après 30 minutes environ. La demi-vied’élimination plasmatique moyenne de l’acide misoprostolique estd’environ 45 minutes.

L’aire sous la courbe (ASC) normalisée en fonction de la dose après25 et 50 µg de misoprostol (ANGUSTA) n’était pas statistiquemen­tdifférente de façon significative. Les moyennes ± ET étaient de 107,8 ±53,16 et 128,1 ± 45,60 h pg/ml, respectivement.

La liaison de l’acide misoprostolique aux protéines sériques estinférieure à 90 % et indépendante de la concentration aux dosesthérapeu­tiques.

L’administration du misoprostol avec de la nourriture ne modifie pas labiodisponibilité de l’acide misoprostolique, mais réduit la concentration­plasmatique maximale en raison d’un ralentissement de la vitessed’absor­ption.

Il existe des études montrant une tendance à l’élévation de la Cmax, del’ASC et de la demi-vie (t½) chez les patientes atteintes d’insuffisance­rénale et hépatique. Voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données publiées sur le misoprostol concernant les études depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration aiguë et répétée,mutagé­nicité, cancérogénèse et des fonctions de reproduction n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’homme.

Chez l’être humain, l’exposition au misoprostol en début de grossesse(échec d’une interruption médicamenteuse précoce de grossesse) a étéassociée à plusieurs anomalies congénitales. Étant donné que les études detératogénicité ne confirment pas les effets tératogènes directs dumisoprostol, il est envisagé que ces malformations sont dues aux perturbationsvas­culaires et à l’altération de l’irrigation sanguine de l’embryon endéveloppement secondaires aux contractions utérines provoquées parl’administration de misoprostol dans le but d’interrompre médicalement unegrossesse.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hypromellose, cellulose microcristalline, amidon de maïs, crospovidone,cros­carmellose sodique, silice colloïdale anhydre.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

30 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

ANGUSTA se présente dans une boîte contenant une plaquette avec doublefeuille d’aluminium contenant 8 comprimés.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NORGINE B.V.

ANTONIO VIVALDISTRAAT 150

1083HP AMSTERDAM

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 495 3 1 : 8 comprimés sous plaquette avec double feuilled’aluminium

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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