ANSATIPINE 150 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ANSATIPINE 150 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Rifabutine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....150 mg

Pour une gélule

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement préventif des infections à mycobactéries dues à M. aviumcomplex (MAC) chez les sujets infectés par le virus VIH et présentant un tauxde CD4 inférieur à 100/mm3.

· Traitement curatif des infections à mycobactéries dues à M. aviumcomplex (MAC) chez les sujets infectés par le virus VIH dans le cadre d'unepolychimi­othérapie.

· Traitement de la tuberculose multirésistante en particulier à larifampicine.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes :

Les doses recommandées chez l'adulte sont:

Traitement préventif

1) Traitement préventif des infections à mycobactéries dues à M. aviumcomplex chez les sujets infectés par le virus VIH :

2 gélules à 150 mg, soit 300 mg de rifabutine par jour enune prise.

Ce traitement doit être continu. Mais, en cas de survenue d'unemycobacté­riose, un traitement curatif est nécessaire.

La posologie de la rifabutine doit être réduite à 150 mg/j, lorsqu'elleest donnée en prophylaxie, et en association avec l'indinavir.

La posologie de la rifabutine doit être réduite à 150 mg/j, lorsqu'elleest donnée en prophylaxie, et en association avec le nelfinavir.

Traitement curatif

Dans tous les cas, Ansatipine sera prescrite dans le cadre d'unepolythérapie antimycobacté­rienne.

2) Traitement curatif des infections à mycobactéries dues à M. aviumcomplex chez les sujets infectés par le virus VIH:

4 gélules, soit 600 mg de rifabutine par jour pour les sujets pesant plusde 50 kg et 3 gélules, soit 450 mg de rifabutine par jour pour les sujetspesant moins de 50 kg au moins pendant 6 mois après négativation desdernières cultures.

En cas d'association avec la clarithromycine, se reporter au chapitre „Miseen garde et Précautions particulières d'emploi “.

3) Traitement de la tuberculose multi-résistante:

La posologie optimale n'est pas définitivement établie. Elle semble êtreau moins de 450 mg/24 heures et probablement de 600 mg/24 heures.

Sujets âgés :

Aucun ajustement de posologie n'est nécessaire chez le sujet âgé.

Population pédiatrique

L'utilisation de la rifabutine n'est pas recommandée étant donné l'absenced'études réalisées chez l'enfant.

Administration par voie orale en prise unique.

Il n'est pas nécessaire de tenir compte de l'horaire de la prised'aliments.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ou aux rifamycines ;

· Insuffisance rénale ;

· Utilisation concomitante de saquinavir (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il est recommandé avant la mise sous traitement prophylactique desinfections à M.A.C. par la rifabutine de s'assurer que le patient ne relèvepas d'un traitement curatif d'une mycobactériose atypique ou d'une tuberculoseet avant la mise sous traitement curatif des infections à M.A.C. par larifabutine que le patient ne relève pas d'un traitement curatif d'unetuberculose. En effet, il n'a pas été démontré que l'utilisation de larifabutine apporte un bénéfice par rapport à la rifampicine dans latuberculose commune en première intention.

Une surveillance régulière de la numération des plaquettes, del'hémogramme, et des fonctions hépatiques est nécessaire au cours dutraitement.

Des cas de réactions d’hypersensibilité systémique sévères, tels quedes syndromes d’hypersensibilité médicamenteuse avec hyperéosinophilie etsymptômes systémiques (syndrome DRESS « Drug Rash with Eosinophilia andSystemic Symptoms »), ont été observés sous Ansatipine (voir rubrique 4.8).Une surveillance particulière des patients est nécessaire pour détecterl’appa­rition de signes et/ou de symptômes de telles réactions cutanéessévères. Si ces symptômes surviennent, des mesures adaptées doivent êtremises en place et le traitement par rifabutine doit être interrompu et ne pasêtre réintroduit.

Insuffisance hépatique:

Une insuffisance hépatique modérée ne justifie pas une réduction de ladose administrée. Cependant, une diminution de la dose de rifabutine devraêtre réalisée en cas d'insuffisance hépatique sévère.

Associations médicamenteuses:

Etant donné la possibilité d'apparition d'uvéite, les patients doiventêtre suivis régulièrement lorsque la rifabutine est administrée enassociation avec la clarithromycine (ou avec d'autres macrolides), lefluconazole (ou médicaments apparentés), l'indinavir ou le nelfinavir.

Lorsque la rifabutine est donnée en association avec la clarithromycine, saposologie doit être réduite à 300 mg/jour.

En cas d'apparition d'uvéite, le patient doit être adressé à unophtalmologiste et, si nécessaire, le traitement par la rifabutine interrompu(voir rubriques 4.5 et 4.8).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule,c’est à dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

De par un effet inducteur enzymatique, la rifabutine peut accélérer lemétabolisme des médicaments, principalement ceux dont le métabolisme impliquela sous-famille du cytochrome P450 3A.

+ Saquinavir :

risque de baisse de l'efficacité du saquinavir par augmentation de sonmétabolisme hépatique par l'inducteur.

+ Estroprogestatifs et progestatifs (utilisés comme contraceptifs) :

une autre méthode de contraception doit être envisagée.

+ Ritonavir :

risque de baisse de l'efficacité de l'antiprotéase d'une part, et risqued'augmen­tation des effets indésirables (uvéites) de la rifabutined'au­tre part.

+ Indinavir :

risque de baisse de l'efficacité de l'antiprotéase d'une part, et risqued'augmen­tation des effets indésirables (uvéites) de la rifabutine d'autrepart. Durant l'association, diminuer la posologie de la rifabutine lorsqu'elleest administrée à titre prophylactique.

+ Nelfinavir :

risque de baisse de l'efficacité de l'antiprotéase d'une part, et risqued'augmen­tation des effets indésirables (uvéites) de la rifabutine d'autrepart. Durant l'association, diminuer la posologie de la rifabutine lorsqu'elleest administrée à titre prophylactique.

+ Clarithromycine :

risque d'augmentation des effets indésirables de la rifabutine (uvéites)par augmentation de ses concentrations et de celles de sonmétabolite ac­tif.

+ Méthadone :

diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risqued'apparition d'un syndrome de sevrage par augmentation de son métabolismehé­patique.

+ Ethambutol, théophylline, sulfamides, pyrazinamide :

le métabolisme de chacun de ces produits ne faisant pas, ou peu, intervenirle cytochrome P 450, notamment la sous-famille 3A, une interaction avec larifabutine est peu probable.

+ Zalcitabine (d.d.C) :

éliminée en grande partie dans l'urine sous forme inchangée, il estprobable que la rifabutine ne donne pas d'interaction pharmacocinétique avecla d.d.C.

+ Zidovudine, didanosine (d.d.I), isoniazide, fluconazole :

Bien que des études pharmacocinétiques aient montré que la rifabutineréduisait les concentrations plasmatiques de la zidovudine (AZT) lorsque lesdeux produits étaient associés, une importante étude clinique contrôlée amontré que cet effet n'avait pas d'implication sur le plan clinique. Desétudes cliniques ont également montré qu'Ansatipine n'affecte pas lesparamètres pharmacocinétiques de la didanosine (d.d.I.), de l'isoniazide et dufluconazole.

Cependant, le fluconazole augmente les taux plasmatiques de la rifabutine.Les conséquences cliniques de cette augmentation n'étant pas évaluées, cetteassociation doit faire l'objet d'une précaution d'emploi.

La zidovudine et la didanosine n'ont, quant à elles, pas montré d'influencesur les paramètres pharmacocinétiques de la rifabutine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune information n'est actuellement disponible concernant le passage de larifabutine à travers la barrière placentaire ou dans le lait maternel. Destravaux expérimentaux chez le rat ont montré qu'il n'y avait aucun tauxdécelable de la rifabutine dans le liquide amniotique et seulement des traceschez le fœtus.

Par mesure de prudence, il est recommandé de ne pas prescrire Ansatipinechez la femme enceinte et chez la femme allaitante à moins que le bénéficethéra­peutique apparaisse supérieur au risque encouru.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

L’effet indésirable rapporté le plus grave est le syndrome DRESS.

Le tableau ci-dessous établit la liste des événements indésirablesrap­portés avec l’Ansatipine.

Les fréquences sont définies comme : très fréquent (≥ 1/10), fréquent(≥1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100), rare(≥1/10 000 to < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).Elles ont été calculées avec les données post-marketing du produit.

*Les effets indésirables mentionnés dans le tableau suivis d’unastérisque ont été observés lors de l’association à d’autresantitu­berculeux.

Description des effets indésirables sélectionnés

Les neutropénies rapportées ont nécessité l'arrêt du traitement chez2 % des patients traités.

Les uvéites rapportés sous Ansatipine sont réversibles et d'intensitémodérée à sévère. Leur risque d'apparition est très faible lorsque larifabutine est utilisée à la dose de 300 mg/j, en monothérapie, pour laprévention des infections à MAC, mais il augmente lorsque la rifabutine estadministrée à dose plus élevée en association avec la clarithromycine (oud'autres macrolides). Le rôle éventuel du fluconazole (ou des médicamentsap­parentés) dans l'augmentation de ce risque n'a pas encore été établi.Aucun cas n'a été rapporté chez les patients traités par Ansatipine (150 à600 mg/j) en association avec d'autres médicaments utilisés dans letraitement de la tuberculose pulmonaire.

Ansatipine peut colorer en rouge-orange les urines, selles, peau etsécrétions (salive, sueur, larmes). Il y a un risque de coloration définitivedes lentilles de contact souples.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, on procédera aux mesures habituelles d'élimination desproduits ingérés associées à un traitement symptomatique et à unesurveillance en service spécialisé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIMYCOBACTERIENS – ANTIBIOTIQUES, codeATC : J04AB04.

Antibiotique de la famille des rifamycines. La rifabutine est active sur lesbacilles acido-alcoolo résistants y compris les mycobactéries­multirésistan­tes ainsi que les mycobactéries atypiques. Aux dosesthérapeutiques recommandées, la rifabutine a un effet bactériostatique.

La rifabutine agit en inhibant l'ARN-polymérase ADN-dépendante, elle auraitégalement une action inhibitrice sur la synthèse de l'ADN bactérien.

In vitro : les valeurs de la concentration minimale inhibitrice (CMI) de larifabutine sur M. tuberculosis sont :

· pour les souches sensibles à la rifampicine comprises entre 0,03 et0,06 µg/ml en milieu 7H11

· pour les souches résistantes à la rifampicine comprises entre 0,25 et16 µg/ml.

La concentration minimale bactéricide (CMB) est 4 fois plus élevée que laCMI. La résistance croisée avec la rifampicine est incomplète, au moins 1/3des souches de M. tuberculosis résistantes à la rifampicine étant sensiblesà la rifabutine.

La rifabutine est active sur les mycobactéries atypiques telles que M.fortuitum, M. xenopi, M. kansasii, M. avium-intracellulare (MAI), avec notammentpour MAI des valeurs de CMI comprises entre 1 et 2 µg/ml.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Chez l'homme, après administration orale, la rifabutine est rapidementabsorbée et la concentration plasmatique maximale est atteinte en 2 à4 heures. La pharmacocinétique de la rifabutine est linéaire après priseunique de 300 mg, 450 mg ou 600 mg chez des volontaires sains. Laconcentration maximale est de 0,375 µg/ml, 0,568 µg/ml et 0,724 µg/mlres­pectivement pour les doses 300 mg, 450 mg et 600 mg.

Les taux plasmatiques de rifabutine se maintiennent au-dessus des CMI pour M.tuberculosis pendant environ 30 heures.

La prise simultanée de nourriture diminue plus la vitesse que la valeurtotale de l'absorption de la rifabutine.

La rifabutine est très liée aux protéines plasmatiques: aux concentrationsde 0,1 à 10 µg/ml, le pourcentage de rifabutine liée in vitro est de 91 à94 %.

Chez l'animal, la rifabutine diffuse bien dans tous les organes àl'exception du cerveau.

Chez l'homme, les concentrations pulmonaires sont 5 à 10 fois supérieuresaux taux plasmatiques et ce jusqu'à 24 heures au moins après administration.La pénétration intracellulaire de la rifabutine est très importante : lerapport concentration intracellulai­re/extra-cellulaire varie d'un facteur9 dans les neutrophiles, à 15 dans les monocytes.

Chez l'homme, la rifabutine et ses métabolites sont éliminésmajori­tairement par voie urinaire. La demi-vie d'élimination (t½ β) de larifabutine est de 35 à 40 heures.

Les paramètres pharmacocinétiques de la rifabutine ne sont pas modifiés defaçon significative chez les sujets âgés et chez les sujets atteints detroubles hépatiques modérés.

5.3. Données de sécurité préclinique

Non renseignée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, laurilsulfate de sodium, stéarate de magnésium,gel de silice.

Composition de l'enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane(E171), oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température inférieure à 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium). Boite de 30 ou90 gélules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SERB

40, avenue George V

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· CIP 336 069–6 ou 34009 336 069 6 1 : plaquette(s) thermoformée(s)PVC-aluminium de 30 gélule(s)

· CIP 558 008–3 ou 34009 558 008 3 5 : plaquette(s) thermoformée(s)PVC-aluminium de 90 gélule(s)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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