APOKINON 30 mg/3 ml (1 %), solution injectable en stylo pré-rempli - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

APOKINON 30 mg/3 ml (1 %), solution injectable en stylo pré-rempli

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrated’a­pomorphine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....30 mg

Pour un stylo pré-rempli de 3 ml.

Excipient(s) à effet notoire : métabisulfite de sodium (E 223)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des fluctuations motrices (phénomène on-off) chez les patientsatteints de la maladie de Parkinson insuffisamment contrôlés par un traitementanti­parkinsonien par voie orale.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

Détermination de la dose optimale

La dose optimale doit être déterminée de la façon suivante :

Injecter 1 mg d'apomorphine (0,1 ml), soit environ 15 à20 microgrammes/kg, en sous-cutané durant une phase hypokinétique ou‚off‘ et observer la réponse clinique du patient pendant 30 minutes.

En l'absence d'efficacité (passage en phase « on » dans les 10 minutessuivant l'injection) ou en cas de réponse insuffisante, une deuxième dose de2 mg d'apomorphine (0,2 ml) peut être injectée, observer la réponse motricedu patient pendant une demi-heure.

Les doses peuvent être augmentées par paliers de 1 mg, avec un intervalled'au moins quarante minutes entre deux injections successives, jusqu'àl'obtention d'un effet de déblocage satisfaisant.

Mise en place du traitement

Une fois que la dose optimale a été déterminée, on peut administrer uneinjection unique en sous-cutanée dans le bas de l'abdomen ou l'extérieur de lacuisse dès les premiers signes d'un épisode 'off. On ne peut exclure unevariation de l'absorption, chez un même individu, selon les sites d'injection.En conséquence, il convient d'observer le patient pendant l'heure suivante pourévaluer la qualité de sa réponse au traitement. La dose peut être modifiéeen fonction de la réponse du patient.

La posologie optimale d'apomorphine varie d'un patient à l'autre, mais unefois établie, elle reste relativement constante pour un patient donné.

Précautions pour la poursuite du traitement

La dose quotidienne d'APOKINON 30 mg/3 ml (1%), solution injectable en stylopré-rempli est trés variable d'un patient à l'autre, généralement entre3 et 30 mg administrée en une à dix injections, voire même parfois douzeinjections par jour.

Il est recommandé de ne pas dépasser une dose totale d'apomorphine de100 mg par jour.

Une fois le traitement établi, chez certains patients on peut réduireprogres­sivement le traitement par dompéridone voire le supprimer complètement,sans vomissements ou hypotension, pour un petit nombre uniquement.

Perfusion continue

Les patients ayant montré une bonne réponse en période « on » en débutde traitement, mais dont le contrôle demeure globalement insatisfaisant par lesinjections intermittentes ou bien ayant besoin d'injections fréquentes etnombreuses peuvent démarrer ou passer à une perfusion sous-cutanée continuepar mini pompe ou par pousse-seringue.

Les patients peuvent avoir besoin de compléter leur perfusion continue pardes bolus intermittents, selon les directives du médecin.

Population pédiatrique

APOKINON 30 mg/3 ml (1%), solution injectable en stylo pré-rempli estcontre-indiquée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans (voirrubrique 4.3).

Sujets âgés

Les sujets âgés constituent une population importante de patients atteintsde la maladie de Parkinson et une proportion importante des sujets inclus dansles études cliniques d'apomorphine. La prise en charge des patients âgéstraités par apomorphine ne diffère pas de celle des patients plus jeunes. Uneattention particulière est toutefois recommandée chez ces patients lors del'instauration du traitement en raison des risques d'hypotensionor­thostatique.

Insuffisance rénale

Un schéma posologique similaire à celui recommandé pour les adultes et lessujets âgés peut être utilisé chez les patients atteints d'insuffisance­rénale.

APOKINON 30 mg/3 ml (1%), solution injectable en stylo pré-rempli estutilisée par voie sous-cutanée par injection intermittente de bolus.

L'apomorphine ne doit pas être utilisée par voie intraveineuse.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre indiqué en cas de :

· hypersensibilité à l'apomorphine ou aux excipients du produit,

· enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans

· insuffisance hépatique,

· dépression respiratoire,

· démence,

· confusion mentale,

· manifestations psychotiques,

· association aux neuroleptiques antiémétiques (voir rubrique 4.5).

Un traitement intermittent à l'apomorphine n'est pas indiqué pour lespatients ayant une réaction ‚on‘ à la lévodopa accompagnée dedyskinésies ou dystonies sévères

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une somnolence a été rapportée lors du traitement par apomorphine et descas d'accès de sommeil d'apparition soudaine lors du traitement par agonistesdopa­minergiques particulièrement chez les patients atteints de maladie deParkinson. Les patients doivent être informés de la possibilité de survenuede ces effets (voir section 4.7).

L'apomorphine doit être utilisée avec prudence en cas d'antécédents detroubles psychiques après administration d'antiparkinso­niens, d'affectionscar­diovasculaires récentes et sévères.

Des cas d’anémie hémolytique ont été signalés chez les patientstraités par lévodopa et apomorphine. Des examens hématologiques devront êtreréalisés à intervalles réguliers, en cas d’association de lévodopa àl’apomorphine.

L’apomorphine, en particulier à doses élevées, pouvant augmenter lerisque d’allongement de l’intervalle QT, la prudence s’impose lors dutraitement de patients présentant un risque d’arythmie de type torsades depointe.

En cas d’utilisation en association avec la dompéridone, les facteurs derisque doivent être évalués soigneusement chez chaque patient. Cela doitêtre fait avant le début du traitement et pendant le traitement. Les facteursde risque importants comprennent les affections cardiaques sous-jacentes tellesque l’insuffisance cardiaque congestive, l’insuffisance hépatique sévèreou les déséquilibres électrolytiques significatifs. De plus, un traitementayant un effet possible sur l’équilibre électrolytique, le métabolisme parle CYP3A4 ou l’intervalle QT doit être évalué. La surveillance d’un effetsur l’intervalle QTc est recommandée. Un ECG doit être réalisé :

· avant le traitement par la dompéridone ;

· pendant la phase d’instauration du traitement ;

· lorsqu'il est cliniquement indiqué par la suite.

Le patient doit être informé qu’il doit signaler les symptômescardiaques éventuels incluant palpitations, syncope ou lipothymie. Ils doiventégalement signaler les modifications cliniques susceptibles d’entraîner unehypokaliémie telles que gastro-entérite ou instauration d’un traitementdiu­rétique.

Lors de chaque consultation, les facteurs de risque doivent êtreréévalués.

Les troubles digestifs et l'hypotension orthostatique seront prévenus parl'administration de dompéridone par voie orale. Il existe une légèreaugmentation du risque d'effets indésirables cardiaques graves liés àl'utilisation de la dompéridone. Ce risque a particulièrement été observéchez les patients âgés de plus de 60 ans, chez les patients traités par undose quotidienne de plus de 30 mg, ou en cas de prise concomitante demédicaments qui allongent l'intervalle QT ou d'inhibiteurs du cytochrome P4503A4 (voir rubriques 4.2 et 4.5).

En administration discontinue, l'apomorphine n'impose pas une réduction dela posologie des autres médicaments dopaminergiques.

Troubles du contrôle des impulsions

Les patients doivent être contrôlés régulièrement en cas dedéveloppement des troubles du contrôle des impulsions. Les patients et lespersonnes qui les soignent doivent prendre conscience que les symptômes ducomportement dans les troubles du contrôle des impulsions comprenant le jeupathologique, l’augmentation de la libido, l’hypersexualité, les dépenseset achats compulsifs, la frénésie alimentaire, la boulimie peuvent apparaîtrechez des patients traités avec des agonistes de la dopamine et/ou d’autrestraitements dopaminergiques contenant de la lévodopa, y compris l’association­lévodopa-bensérazide. Il convient de revoir le traitement en casd’apparition de ces symptômes.

Chez certains patients traités par apomorphine, il a été observé des casde syndrome de dysrégulation dopaminergique (SDD). Le syndrome dedysrégulation dopaminergique (SDD) est un trouble de l’addiction résultanten une utilisation excessive du produit. Aussi, avant l’instauration dutraitement, les patients et les aidants doivent être avertis du risquepotentiel de survenue de ce type de syndrome.

Comme tous les instruments de précision, le stylo doit être entretenuavec soin.

Eviter l'exposition du stylo à la poussière et aux températures extrêmes.Entre deux utilisations, veiller à ce que le capuchon du stylo soit mis.

Après une chute du stylo, il est important de vérifier son bonfonctionnement et l'absence de fuite de médicament.

Il est important qu'une personne de l'entourage du patient ait égalementappris à utiliser le stylo, au cas où le patient n'aurait pas la possibilitéde réaliser lui-même l'injection.

Ce médicament contient du métabisulfite de sodium et peut, dans de rarescas, provoquer des réactions d’hypersensibilité sévères et desbronchospasmes (voir rubrique 4.8).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par cartouche,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Neuroleptiques antiémétiques

Antagonisme réciproque entre le dopaminergique et le neuroleptique.

Utiliser un antiémétique dénué d'effets extrapyramidaux.

Il est recommandé d'éviter l'association d'apomorphine avec d'autresmédicaments qui allongent l'intervalle QT.

+ Neuroleptiques antipsychotiques (sauf clozapine)

Antagonisme réciproque du dopaminergique et des neuroleptiques.

Le dopaminergique peut provoquer ou aggraver les troubles psychotiques. Encas de nécessité d'un traitement par neuroleptiques chez le patientparkinsonien traité par dopaminergique, ces derniers doivent être diminuésprogres­sivement jusqu'à l'arrêt (l'arrêt brutal des dopaminergiques expose àun risque de «syndrome malin des neuroleptiques»).

+ Tétrabenazine

Antagonisme réciproque entre le dopaminergique et la tétrabenazine.

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de ces substances. L'altérationde la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules etl'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del'alcool.

+ Autres médicaments sédatifs

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

+ Dapoxétine

Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de vertigesou de syncopes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas de données fiables de tératogénèse chez l'animal.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisammentper­tinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique del'apomorphine lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.

En conséquence, l'utilisation de ce médicament est déconseillée chez lafemme enceinte, même si l'âge de la population concernée rend la survenued'une grossesse improbable.

Ce médicament passant dans le lait maternel, l'allaitement est à éviterpendant l'utilisation de celui-ci.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et lesutilisateurs de machines, sur les risques de somnolence attachés à l'emploi dece médicament.

4.8. Effets indésirables

Très fréquent (³1/10)

Fréquent (³1/100, <1/10)

Peu fréquent (³1/1 000, <1/100)

Rare (³1/10 000, <1/1 000)

Très rare (<1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

Les principaux effets indésirables sont liés à la stimulation desrécepteurs dopaminergiques.

· Rare : éosinophilie.

· Fréquence indéterminée: Des cas d’anémie hémolytique ont étésignalés chez les patients traités à l’apomorphine.

· Rare : en raison de la présence de métabisulfite de sodium, risque deréactions allergiques, y compris réactions anaphylactiques et bronchospasmes(voir rubrique 4.4).

· Très fréquent : hallucinations

· Fréquence indéterminée :

o agressivité, agitation,

o troubles du contrôle des impulsions : des jeux pathologiques, uneaugmentation de la libido, une hypersexualité, des dépenses ou achatscompulsifs, une consommation excessive de nourriture et une alimentationcom­pulsive peuvent survenir chez les patients traités par des agonistesdopa­minergiques, y compris APOKINON (voir rubrique 4.4),

· Fréquent : troubles psychiques (incluant état confusionnel) devant faireréduire la posologie, voire interrompre le traitement.

· Fréquent : une somnolence, ainsi que des accès de sommeil ont étérapportés lors du traitement par l'apomorphine.

· Fréquence indéterminée : syncope, maux de tête

· Peu fréquent : hypotension orthostatique

· Fréquence indéterminée : pâleur.

· Fréquent : nausées, vomissements

· Fréquence indéterminée : constipations, hypersalivation

· réactions au point d'injection :

o Très fréquent : prurit, érythème, nodules

o Peu fréquent : nécroses cutanées

· Fréquence indéterminée : asthénie, hyperhidrose

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

· Dépression respiratoire sévère : traitement par la naloxone.

· Bradycardie : traitement par l'atropine.

· Hypotension : traitement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIPARKINSONIEN DOPAMINERGIQUE, code ATC :N04BC07 (N : Système nerveux).

Apomorphine : agoniste dopaminergique stimulant les récepteurs D1et D2.

Au niveau nigrostrié, en stimulant les récepteurs dopaminergiquespost-synaptiques, l'apomorphine exerce une action antiparkinsonienne.

En stimulant les récepteurs dopaminergiques de l'aréa postrema, elle exerceun puissant effet émétique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Par voie parentérale, le délai d'action est rapide (2 à 10 minutes), lademi-vie d'élimination est de 34 minutes. La durée d'action est courte(45 à 90 minutes selon les sujets).

L'apomorphine est métabolisée par conjugaison avec l'acideglucuro­nique.

Elle est excrétée dans l'urine, principalement sous formeglucurono-conjuguée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Non renseignée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Métabisulfite de sodium (E223), acide chlorhydrique concentré, eau pourpréparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

Ne pas utiliser plus d'1 mois après la 1ère utilisation.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 1, 5 ou 10 cartouche(s) (verre) de 3 ml avec styloinjecteur.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La présentation et l'utilisation du stylo sont décrites dans un documentremis au médecin et dans la notice d'utilisation.

Ne pas utiliser si le produit présente une coloration verte.

Ce produit est à manipuler avec précaution car bien qu'incolore, il estsensible à l'oxydation et provoque des tâches indélébiles des textiles etdes revêtements (apparition non-immédiate).

Ce stylo est fourni sans aiguille, utiliser des aiguilles compatibles avecles stylos auto injecteurs et permettant une injection sous cutanée. Ce stylocontient déjà une cartouche de 3 ml (30 mg) d'apomorphine. Il est ainsiprêt à l'emploi.

La dose prescrite par le médecin est réglée grâce au repère situé surle bouton doseur gradué de 1 à 10. Le chiffre sélectionné fixe la dose (ex: si le chiffre 5 est sélectionné une dose de 5 mg pourra être injectée.)Les doses peuvent être fixées par palier de 1mg.

Ce stylo permet plusieurs injections. La cartouche n'est pas rechargeable etle stylo doit être jeté lorsque la cartouche est vide ou si la quantité desolution d'apomorphine disponible n'est plus suffisante.

a) Mise en place de l'aiguille

Une nouvelle aiguille doit être utilisée à chaque injection.

Poser sur une surface propre une aiguille, un morceau de coton et del'alcool. Prendre un stylo.

Oter le capuchon du stylo. Désinfecter la membrane avec un coton imbibéd'alcool. Prendre une aiguille. Enlever la pellicule protectrice en papier. Entenant le stylo, visser l'aiguille à fond sur la membrane. L'aiguille doitimpérativement être introduite bien dans l'axe du stylo.

b) Réglage de la dose

La dose à injecter est indiquée par les chiffres allant de „1“ (soit1 mg) à „10“ (soit 10 mg).

Appuyer et tourner simultanément le bouton doseur dans le sens des aiguillesd'une montre jusqu'à amener le repère mauve en face du chiffre correspondantà la dose prescrite. Vérifier le dosage sélectionné.

Les „clics“ sonores indiquent que le repère mauve est bien en face duchiffre sélectionné.

Important :

Lors de la première utilisation du stylo, si la dose prescrite est de 1 mg(dose „1“) et uniquement dans ce cas, ne pas injecter cette première dose,mais vider celle-ci (par exemple : dans un papier absorbant).

Si vous dépassez la dose à sélectionner, il vous suffit de continuer àtourner le bouton doseur toujours dans le même sens de façon à revenir à ladose désirée.

c) Injection

Armer le stylo en tirant doucement le bouton doseur jusqu'en butée. Le traitde la graduation correspondant à la dose choisie apparaît en limitedu corps.

Ne jamais essayer de modifier la dose lorsque le stylo est en position«armé». En cas d'erreur dans la sélection de la dose, éliminer la doserdose erronée, par exemple dans un papier absorbant, puis sélectionner la dosecorrecte comme décrit au paragraphe «réglage de la dose».

Désinfecter la peau à l'endroit où vous allez pratiquer l'injection. Oterle capuchon de l'aiguille.

Oter la protection de l'aiguille.

Piquer dans le lieu de l'injection. Pour injecter, appuyer sur le boutondoseur à fond jusqu'en butée, de préférence avec le pouce. Une fois enbutée, compter jusqu'à 3 avant de retirer le stylo du lieu d'injection.

Remettre le capuchon de l'aiguille sur l'aiguille utilisée.

Dévisser le tout dans le sens inverse des aiguilles d'une montre en tenantfermement le stylo, jeter l'aiguille avec son capuchon. Remettre le capuchon dustylo. Le stylo est prêt pour la prochaine utilisation.

d) Utilisations suivantes du stylo

· Réglage de la dose.

En général, la dose sélectionnée pour la première utilisation du stylon'est pas à modifier pour les utilisations suivantes. Vous pouvez vérifier unenouvelle fois que le repère mauve est bien en face du chiffre correspondant àla dose prescrite.

· Injection.

Tirer doucement le bouton doseur jusqu'en butée : si la dose à injecter estdisponible, le trait de la graduation correspondant à la dose choisie apparaîten limite du corps. Mettre alors l'aiguille en place, se reporter à ce qui aété décrit pour la première utilisation.

Si la dose à injecter n'est plus disponible, le trait de la graduationcorres­pondant à la dose choisie n'apparaît pas en limite du corps. Remettrealors le capuchon du stylo. Jeter le stylo. Utiliser alors un autre stylo pourinjecter la dose prescrite.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRE AGUETTANT

1, RUE ALEXANDER FLEMING

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 338 705–7 ou 34009 338 705 7 7 : 3 ml en cartouche (verre) avec unstylo injecteur ; boîte de 1

· 338 706–3 ou 34009 338 706 3 8 : 3 ml en cartouche (verre) avec unstylo injecteur ; boîte de 5

· 338 708–6 ou 34009 338 708 6 7 : 3 ml en cartouche (verre) avec unstylo injecteur ; boîte de 10

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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