APREPITANT MYLAN 125 mg, gélule et APREPITANT MYLAN 80 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

APREPITANT MYLAN 125 mg, gélule

APREPITANT MYLAN 80 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Aprépitant...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....125 mg

Pour une gélule de 125 mg

Aprépitant...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......80 mg

Pour une gélule de 80 mg

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque gélule contient 125 mg de saccharose (dans la gélule de125 mg).

Chaque gélule contient 80 mg de saccharose (dans la gélule de 80 mg).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule

La gélule de 125 mg est une gélule opaque de taille 1 avec une coifferose et un corps blanc portant la mention « 125 mg » imprimée àl’encre noire.

La gélule de 80 mg est une gélule opaque de taille 2 avec une coiffeblanche et un corps blanc opaque portant la mention « 80 mg » imprimée àl’encre noire.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Prévention des nausées et des vomissements associés à deschimiothérapies anticancéreuses hautement et moyennement émétisantes chezles adultes et les adolescents à partir de 12 ans.

APREPITANT MYLAN 125 mg, gélule et APREPITANT MYLAN 80 mg, gélule estadministré dans le cadre d’un schéma thérapeutique (voirrubrique 4.2).

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

APREPITANT MYLAN est administré durant 3 jours dans le cadre d’un schémathérapeutique comportant un corticostéroïde et un antagoniste 5-HT3. La doserecommandée est de 125 mg par voie orale une fois par jour une heure avant ledébut de la chimiothérapie à J1 et de 80 mg par voie orale une fois par jourà J2 et J3 le matin.

Les schémas thérapeutiques suivants sont recommandés pour la préventiondes nausées et des vomissements associés à une chimiothérapi­eanticancéreu­se émétisante chez les adultes :

Schéma thérapeutique dans le cadre d’une chimiothérapie hautementémétisante

La dexaméthasone doit être administrée 30 minutes avant le début de lachimiothérapie à J1 et le matin de J2 à J4. La dose de dexaméthasone tientcompte des interactions entre les substances actives.

Schéma thérapeutique dans le cadre d’une chimiothérapie moyennementémé­tisante

La dexaméthasone doit être administrée 30 minutes avant le début de lachimiothérapie à J1. La dose de dexaméthasone tient compte des interactionsentre les substances actives.

Population pédiatrique

Adolescents (âgés de 12 à 17 ans)

APREPITANT MYLAN est administré durant 3 jours dans le cadre d’un schémathérapeutique comportant un antagoniste 5-HT3. La dose recommandée de gélulesd’APREPITANT MYLAN est de 125 mg par voie orale à J1 et de 80 mg par voieorale à J2 et J3. APREPITANT MYLAN est administré par voie orale une heureavant la chimiothérapie à J1, J2 et J3. Si aucune chimiothérapie n’estadministrée à J2 et J3, APREPITANT MYLAN doit être administré le matin. Voirle Résumé des Caractéristique du Produit (RCP) de l’antagoniste 5-HT3choisi pour des informations sur la posologie appropriée. Si uncorticostéroïde, tel que la dexaméthasone, est co-administré avec APREPITANTMYLAN, la dose de corticostéroïde doit être administrée à 50% de la dosehabituelle (voir rubriques 4.5 et 5.1).

La sécurité d’emploi et l’efficacité des gélules à 125 mg et 80 mgn’ont pas été établies chez les enfants de moins de 12 ans. Aucune donnéen’est disponible.

Information générale

Les données d’efficacité en association avec d’autrescorti­costéroïdes et d’autres antagonistes 5-HT3 sont limitées. Pour plusd’informations concernant l’administration simultanée avec descorticosté­roïdes, voir rubrique 4.5. Se référer au RCP de l’antagoniste5-HT3 co-administré.

Populations particulières

Sujet âgé (≥ 65 ans)

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé (voirrubrique 5.2).

Sexe

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en fonction du sexe (voirrubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance rénale ou chez les patients présentant uneinsuffisance rénale au stade terminal nécessitant une hémodialyse (voirrubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique légère. Les données disponibles chez les patientsayant une insuffisance hépatique modérée sont limitées, et aucune donnéechez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère n’estdisponible.

L’aprépitant doit être utilisé avec précaution chez ces patients (voirrubriques 4.4 et 5.2).

La gélule doit être avalée entière.

APREPITANT MYLAN peut être pris avec ou sans aliments.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Co-administration avec le pimozide, la terfenadine, l’astemizole ou lecisapride (voir rubriques 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Insuffisants hépatiques modérés à sévères

Les données chez les patients ayant une insuffisance hépatique modéréesont limitées, et aucune donnée chez les patients ayant une insuffisancehé­patique sévère n’est disponible. APREPITANT MYLAN doit être utiliséavec précaution chez ces patients (voir rubrique 5.2).

Interactions avec le CYP3A4

APREPITANT MYLAN doit être utilisé avec précaution chez les patientsprenant de façon concomitante des substances actives administrées par voieorale qui sont métabolisées principalement par le CYP3A4 et qui ont une margethérapeutique étroite, telles que la ciclosporine, le tacrolimus, lesirolimus, l’everolimus, l’alfentanil, les alcaloïdes dérivés del’ergot de seigle, le fentanyl et la quinidine (voir rubrique 4.5.). De plus,l’adminis­tration concomitante avec l’irinotécan doit être envisagée avecune prudence toute particulière, cette association pouvant majorer satoxicité.

Co-administration avec la warfarine (un substrat du CYP2C9)

Chez les patients traités au long cours par la warfarine, l’INR(International Normalised Ratio) doit être étroitement surveillé au cours dutraitement par APREPITANT MYLAN et pendant 14 jours après chaque cure de3 jours d’APREPITANT MYLAN (voir rubrique 4.5).

Co-administration avec les contraceptifs hormonaux

L’efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pendantl’admi­nistration d’APREPITANT MYLAN et au cours des 28 jours qui lasuivent. Des méthodes alternatives de contraception non hormonale doivent êtreutilisées au cours du traitement par APREPITANT MYLANet pendant les 2 mois quisuivent la dernière prise d’APREPITANT MYLAN (voir rubrique 4.5).

Excipients

Les gélules d’APREPITANT MYLAN contiennent du saccharose. Les patientsprésentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’aprépitant (125/80 mg) est un substrat, un inhibiteur modéré et uninducteur du CYP3A4.

L’aprépitant est également un inducteur du CYP2C9. Au cours du traitementpar aprépitant, le CYP3A4 est inhibé. Après la fin du traitement,l’a­prépitant entraîne une induction transitoire légère du CYP2C9, duCYP3A4 et de la glucuronidation. L'aprépitant ne semble pas interagir avec letransporteur de la glycoprotéine P comme le suggère l'absence d'interaction del'aprépitant avec la digoxine.

Effet de l’aprépitant sur la pharmacocinétique d’autres substancesactives

Inhibition du CYP3A4

En tant qu’inhibiteur modéré du CYP3A4, l’aprépitant (125 mg/80 mg)peut entraîner une élévation des concentrations plasmatiques des substancesactives administrées de façon concomitante et qui sont métabolisées par leCYP3A4. L’exposition totale de substrats du CYP3A4 administrés par voie oralepeut augmenter jusqu’à 3 fois environ au cours du traitement de 3 jours parAPREPITANT MYLAN ; l’effet attendu de l’aprépitant sur les concentration­splasmatiques des substrats du CYP3A4 administrés par voie intraveineuse estmoindre. APREPITANT MYLAN ne doit pas être administré de façon concomitanteavec le pimozide, la terfénadine, l'astémizole ou le cisapride (voir rubrique4.3). L'inhibition du CYP3A4 par l'aprépitant pourrait entraîner uneélévation des concentrations plasmatiques de ces substances actives,susceptible de provoquer des réactions graves ou de mettre en jeu le pronosticvital. La prudence s’impose lors de la co-administration d’APREPITANTMYLANet de substances actives administrées par voie orale, métaboliséesprin­cipalement par le CYP3A4 et ayant une marge thérapeutique étroite, tellesque la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l'évérolimus, l'alfentanil,la diergotamine, l'ergotamine, le fentanyl et la quinidine (voirrubrique 4.4).

Corticostéroïdes

Dexaméthasone : La dose orale habituelle de dexaméthasone doit êtreréduite d’environ 50% en cas de co-administration avec aprépitant selon leschéma posologique de 125 mg/80 mg. La dose de dexaméthasone au cours desessais cliniques portant sur les nausées et vomissements induits par unechimiothérapie a été choisie en tenant compte des interactions entre lessubstances actives (voir rubrique 4.2). L’administration d'aprépitant 125 mgen association à 20 mg de dexaméthasone par voie orale à J1, etl’administration d’aprépitant 80 mg/jour en association à 8 mg dedexaméthasone par voie orale de J2 à J5, a entraîné une élévation del’ASC de la dexaméthasone, un substrat du CYP3A4, de 2,2 fois à J1et J5.

Méthylprednisolone : La dose habituelle de méthylprednisolone administréepar voie intraveineuse doit être réduite d’environ 25%, et la dose oralehabituelle de méthylprednisolone doit être réduite d’environ 50% en cas deco-administration avec aprépitant selon le schéma posologique de 125 mg/80mg. L’administration d’aprépitant selon le schéma posologique de 125 mgà J1 et 80 mg/jour à J2 et J3, a augmenté l’ASC de la méthylpredniso­lone,un substrat du CYP3A4, de 1,3 fois à J1 et de 2,5 fois à J3, lors de laco-administration de 125 mg de méthylprednisolone par voie intraveineuse à J1et de 40 mg par voie orale à J2 et J3.

Au cours d’un traitement continu avec la méthylprednisolone, l’ASC de laméthylpredni­solone peut diminuer ultérieurement dans les 2 semaines quisuivent l’initiation du traitement par aprépitant, à cause de l’effetinducteur de l’aprépitant sur le CYP3A4. On peut s’attendre à ce que ceteffet soit plus prononcé avec la méthylprednisolone administrée parvoie orale.

Médicaments chimiothérape­utiques

Lors d’études de pharmacocinétique, l’administration d’aprépitant àla posologie de 125 mg à J1 et de 80 mg/jour à J2 et J3, n’a pas modifiéla pharmacocinétique du docétaxel administré par voie intraveineuse à J1 oude la vinorelbine administrée par voie intraveineuse à J1 ou J8. L’effetd’aprépitant sur la pharmacocinétique des substrats du CYP3A4 administréspar voie orale étant supérieur à celui sur la pharmacocinétique dessubstrats du CYP3A4 administrés par voie intraveineuse, une interaction avecles médicaments chimiothérape­utiques administrés par voie orale etmétabolisés principalement ou partiellement par le CYP3A4 (par exemple,l’éto­poside, la vinorelbine) ne peut être exclue. Il est recommandéd’être prudent et une surveillance supplémentaire peut être appropriéechez les patients recevant des médicaments métabolisés principalement oupartiellement par le CYP3A4 (voir rubrique 4.4). Depuis la commercialisa­tion,des évènements de neurotoxicité, un effet indésirable potentiel del’ifosfamide, ont été rapportés après une administration concomitanted’a­prépitant et d’ifosfamide.

Immunosuppresseurs

Une augmentation transitoire modérée, suivie d'une légère diminution del'exposition aux immunosuppresseurs métabolisés par le CYP3A4 (tels que laciclosporine, le tacrolimus, l'évérolimus et le sirolimus) sont attendues aucours du traitement de 3 jours administré pour la prévention des nausées etdes vomissements associés à une chimiothérapie (NVIC). La durée detraitement de 3 jours étant courte, les variations de l'exposition limitéeset fonction du temps, aucune réduction de la dose de l'immunosuppresseur n'estrecommandée pendant ces 3 jours d'administration concomitante avecaprépitant.

Midazolam

Les effets potentiels des concentrations plasmatiques accrues du midazolam oud’autres benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 (alprazolam, triazolam)doivent être envisagés en cas de co-administration de ces médicaments avecaprépitant (125 mg/80 mg).

L’aprépitant a augmenté l’ASC du midazolam, un substrat sensible duCYP3A4, de 2,3 fois à J1 et de 3,3 fois à J5, lorsqu’une dose orale uniquede 2 mg de midazolam a été associée à J1 et à J5 au schéma posologiqued’a­prépitant 125 mg à J1 et 80 mg/jour de J2 à J5.

Dans une autre étude réalisée avec le midazolam par voie intraveineuse,a­prépitant a été administré à la posologie de 125 mg à J1 et 80 mg/jourà J2 et J3, et 2 mg de midazolam ont été administrés par voie intraveineuseavant l'administration d’aprépitant selon le schéma posologique de 3 joursainsi qu’à J4, J8 et J15. Aprépitant a augmenté l’ASC du midazolam de 25%à J4 et a diminué l’ASC du midazolam de 19% à J8 et de 4% à J15. Ceseffets n’ont pas été considérés comme cliniquement importants.

Dans une troisième étude réalisée avec le midazolam par voieintraveineuse et par voie orale, aprépitant a été administré à la posologiede 125 mg à J1 et 80 mg/j à J2 et J3, associé à 32 mg d’ondansétron àJ1, à 12 mg de dexaméthasone à J1 et 8 mg de dexaméthasone de J2 à J4.Cette association (c’est-à-dire aprépitant, ondansétron et dexaméthasone)a diminué l’ASC du midazolam administré par voie orale de 16% à J6, 9% àJ8, 7% à J15 et 17% à J22. Ces effets n’ont pas été considérés commecliniquement importants.

Une étude supplémentaire a été réalisée avec administratio­nintraveineuse de midazolam et d’aprépitant. 2 mg de midazolam ont étéadministrés par voie intraveineuse 1 heure après une prise uniqued’aprépitant 125 mg par voie orale. L’ASC plasmatique du midazolam a étéaugmentée de 1,5 fois. Cet effet n’a pas été considéré commecliniquement important.

Induction

En tant qu’inducteur léger du CYP2C9, du CYP3A4 et de la glucuronidati­on,l’aprépitant peut diminuer les concentrations plasmatiques des substratséliminés par ces voies au cours des deux semaines suivant la mise en route dutraitement. Cet effet peut n’apparaître qu’après la fin du traitement de3 jours par aprépitant. Pour les substrats du CYP2C9 et du CYP3A4,l’induction est transitoire avec un effet maximum atteint 3 à 5 joursaprès la fin du traitement de 3 jours par aprépitant. L’effet persistependant quelques jours, diminue ensuite lentement et est cliniquement nonsignificatif deux semaines après la fin du traitement par aprépitant. Uneinduction légère de la glucuronidation est également constatée avec 80 mgd’aprépitant administrés par voie orale pendant 7 jours. Il n’y a pas dedonnées concernant les effets sur le CYP2C8 et le CYP2C19. La prudences’impose lors de l’administration, pendant cette période, de warfarine,d’a­cénocoumarol, de tolbutamide, de phénytoïne ou d’autres substancesactives connues pour être métabolisées par le CYP2C9.

Warfarine

Chez les patients sous traitement chronique par la warfarine, le temps deQuick (INR) doit être surveillé étroitement au cours du traitement paraprépitant et pendant les 2 semaines suivant chaque cure de 3 joursd’aprépitant pour la prévention des nausées et vomissements induits par unechimiothérapie (voir rubrique 4.4). Lors de l’administration d’une doseunique de 125 mg d’aprépitant à J1, et de 80 mg/jour à J2 et J3, à dessujets sains stabilisés traités au long cours par la warfarine, il n’y a paseu d’effet d’aprépitant sur l’ASC plasmatique de la R(+) ou de la S(-)warfarine à J3; cependant, il y a eu une réduction de 34% de la concentration­résiduelle de la S(-) warfarine (un substrat du CYP2C9), accompagnée d’unediminution de 14% de l’INR, 5 jours après la fin du traitement paraprépitant.

Tolbutamide

L’aprépitant, administré à la dose de 125 mg à J1 et de 80 mg/jour àJ2 et J3, a abaissé l’ASC du tolbutamide (un substrat du CYP2C9) de 23% àJ4, de 28% à J8 et de 15% à J15, lors de l’administration d’une dose oraleunique de 500 mg de tolbutamide avant l’administration d’aprépitant selonle schéma posologique de 3 jours et à J4, J8 et J15.

Contraceptifs hormonaux

L’efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pendantl'admi­nistration d’aprépitant et au cours des 28 jours qui la suivent. Desméthodes alternatives de contraception non hormonale doivent être utiliséesau cours du traitement par aprépitant et pendant les 2 mois qui suivent ladernière prise d’aprépitant.

Dans une étude clinique, des doses uniques d’un contraceptif oralcontenant de l’éthinylestradiol et de la noréthindrone ont étéadministrées de J1 à J21 avec aprépitant pris selon le schéma posologique de125 mg à J8 et 80 mg/jour à J9 et J10, associé à 32 mg d’ondansétronpar voie intraveineuse à J8 et à la dexaméthasone par voie orale à laposologie de 12 mg à J8 et 8 mg/jour à J9, J10 et J11. Dans cette étude, ily a eu, de J9 à J21, une diminution allant jusqu’à 64% des concentration­srésiduelles d’éthinylestradiol et une diminution allant jusqu’à 60% desconcentrations résiduelles de noréthindrone.

Antagonistes 5-HT3

Au cours des études cliniques d’interaction, l’aprépitant n’a pas eud’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique del’ondansétron, du granisétron ou de l’hydrodolasétron (le métaboliteactif du dolasétron).

Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'aprépitant

La co-administration d’aprépitant et de substances actives inhibantl’activité du CYP3A4 (telles que le kétoconazole, l’itraconazole, levoriconazole, le posaconazole, la clarithromycine, la télithromycine, lanéfazodone et les inhibiteurs de protéase) doit être envisagée avecprécaution, une augmentation de plusieurs fois des concentrations plasmatiquesd’a­prépitant étant attendue avec cette association (voir rubrique 4.4).

La co-administration d’aprépitant et de substances actives induisantfortement l’activité du CYP3A4 (telles que la rifampicine, la phénytoïne,la carbamazépine, le phénobarbital) doit être évitée, une telle associationen­traînant des diminutions des concentrations plasmatiques de l’aprépitantet donc une diminution de l’efficacité d’aprépitant. La co-administration­d’aprépitant et de préparations à base de plantes contenant du millepertuis(Hy­pericum perforatum) n’est pas recommandée.

Kétoconazole

Lors de l’administration d’une dose unique de 125 mg d’aprépitant àJ5 d’un schéma posologique de 10 jours de 400 mg/jour de kétoconazole, unpuissant inhibiteur du CYP3A4, l’ASC de l’aprépitant a augmentéd’environ 5 fois et la demi-vie terminale moyenne de l’aprépitant aaugmenté d’environ 3 fois.

Rifampicine

Lors de l’administration d’une dose unique de 375 mg d’aprépitant àJ9 d’un schéma posologique de 14 jours de 600 mg/jour de rifampicine, unpuissant inducteur du CYP3A4, l’ASC de l’aprépitant a diminué de 91% et lademi-vie terminale moyenne a diminué de 68%.

Les études d’interactions ont été réalisées uniquement chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Contraception chez les hommes et les femmes

L’efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pendantl’admi­nistration d’aprépitant et au cours des 28 jours qui la suivent. Desméthodes alternatives de contraception non hormonale doivent être utiliséesau cours du traitement par aprépitant et pendant les 2 mois qui suivent ladernière prise d’aprépitant (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Il n'y a pas de données cliniques disponibles sur l'utilisation del'aprépitant chez la femme enceinte. La toxicité potentielle del’aprépitant sur la reproduction n’a pas été complètement décrite, carles niveaux d’exposition supérieurs à ceux obtenus chez l’homme enthérapeutique à la dose de 125 mg/80 mg n’ont pu être atteints dans lesétudes chez l’animal. Ces études n’ont pas mis en évidence d’effetsdélétères directs ou indirects sur la grossesse, le développementem­bryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou le développement post-natal (voirrubrique 5.3). Les effets potentiels des altérations de la régulation de laneurokinine sur la reproduction ne sont pas connus. Aprépitant ne doit pasêtre utilisé au cours de la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

L’aprépitant est excrété dans le lait des rates allaitantes. On ne saitpas si l’aprépitant est excrété dans le lait maternel humain; parconséquent, il n’est pas recommandé d’allaiter au cours d’un traitementpar APREPITANT MYLAN.

Les effets potentiels de l'aprépitant sur la fertilité n'ont pas étépleinement définis car les niveaux d'exposition supérieurs à l'expositionchez l'homme n'ont pu être atteints dans les études chez l'animal. Ces étudesde fertilité n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ouindirects sur la procréation, la fertilité, le développement embryonnaire, oufœtal ou le nombre de spermatozoïdes et leur motilité (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

APREPITANT MYLAN peut avoir une influence mineure sur l’aptitude àconduire des véhicules, à faire du vélo et à utiliser des machines. Desétourdissements et une fatigue peuvent survenir après la prise d’APREPITANTMYLAN (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité de l’aprépitant a été évalué chez environ6 500 a­dultes dans plus de 50 essais cliniques et chez 184 enfants etadolescents dans 2 essais cliniques pédiatriques contrôlés.

Les effets indésirables les plus fréquents, rapportés avec une incidencesupérieure chez les patients adultes traités par l’aprépitant comparés àceux recevant un traitement standard dans le cadre d’une Chimiothérapi­eHautement Emétisante (CHE), ont été : hoquet (4.6% versus 2.9%), élévationde l'alanine aminotransférase (ALAT) (2.8% versus 1.1%), dyspepsie (2.6% versus2.0%), constipation (2.4% versus 2.0%), céphalées (2.0% versus 1.8%) etdiminution de l'appétit (2.0% versus 0.5%). L’effet indésirable le plusfréquent, rapporté avec une incidence supérieure chez les patients traitéspar l'aprépitant comparés à ceux recevant un traitement standard dans lecadre d’une Chimiothérapie Moyennement Emétisante (CME), a été la fatigue(1.4% versus 0.9%).

Les effets indésirables les plus fréquents, rapportés avec une incidencesupérieure chez les patients pédiatriques traités par l'aprépitant comparésà ceux recevant un traitement contrôle pendant leur chimiothérapi­eanticancéreu­se émétisante, ont été : hoquet (3.3% versus 0.0%) et boufféescongestives (1.1% versus 0.0%).

Liste des effets indésirables présentée sous forme de tableau

Les effets indésirables suivants ont été observés avec une incidencesupérieure chez les patients adultes ou pédiatriques traités parl’aprépitant comparés à ceux recevant un traitement standard d’après uneanalyse poolée des études cliniques réalisées avec des chimiothérapi­eshautement et moyennement émétisantes (CHE et CME), ou depuis la mise sur lemarché. Les catégories de fréquences mentionnées dans le tableau sontbasées sur les études menées chez les adultes ; les fréquences observéeslors des études pédiatriques ont été similaires ou inférieures, saufmention dans le tableau. Certains effets indésirables moins fréquents dans lapopulation adulte n'ont pas été observés lors des études pédiatriques.

Définition des fréquences : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000) ; fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

† Les nausées et vomissements étaient des paramètres d’efficacité aucours des 5 premiers jours suivant la chimiothérapie et n’étaientrapportés comme effets indésirables qu’ensuite.

Description de certains effets indésirables

Les profils des effets indésirables observés chez les adultes lors del’extension à des cycles multiples d'études dans le cadre dechimiothérapies hautement et moyennement émétisantes (CHE et CME), allantjusqu’à 6 cycles supplémentaires de chimiothérapie, ont étégénéralement similaires à ceux observés au cours du cycle 1.

Dans une étude clinique supplémentaire contrôlée versus comparateuractif, réalisée chez 1 169 patients adultes recevant de l'aprépitant et unechimiothérapie hautement émétisante (CHE), le profil des effets indésirablesa été généralement similaire à celui observé au cours des autres étudesréalisées avec l'aprépitant dans le cadre de chimiothérapies hautementéméti­santes (CHE).

D’autres effets indésirables ont été rapportés chez des patientsadultes traités par l’aprépitant pour des nausées et vomissementspost-opératoires (NVPO) avec une incidence supérieure à celle observée chezles patients traités par l’ondansétron : douleur abdominale haute, bruitsintestinaux anormaux, constipation*, dysarthrie, dyspnée, hypoesthésie,in­somnie, myosis, nausées, troubles sensoriels, gêne stomacale, subiléus*,baisse de l’acuité visuelle, respiration sifflante.

* rapporté chez des patients prenant une plus forte dose d'aprépitant

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, APREPITANT MYLAN doit être arrêté et des mesuresgénérales symptomatiques ainsi qu’une surveillance clinique doivent êtremises en oeuvre. En raison de l’activité antiémétique de l’aprépitant,les médicaments provoquant des vomissements peuvent ne pas être efficaces.

L’aprépitant ne peut être éliminé par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antiémétiques et antinauséeux, code ATC: A04AD12

L’aprépitant est un antagoniste sélectif à haute affinité pour lesrécepteurs de la substance P neurokinine 1 (NK1) humaine.

Traitement de 3 jours par l'aprépitant chez les adultes

Au cours de deux études randomisées en double aveugle incluant un total de1 094 patients adultes sous chimiothérapie avec une dose de cisplatine ≥70 mg/m2, l’aprépitant en association à un schéma posologiqueon­dansétron/dexa­méthasone (voir rubrique 4.2) a été comparé à un schémaposologique standard (placebo plus 32 mg d'ondansétron administré enintraveineux à J1 plus 20 mg de dexaméthasone par voie orale à J1 et 8 mgpar voie orale deux fois par jour de J2 à J4). Bien qu’une dose intraveineusede 32 mg d’ondansétron ait été utilisée dans les études cliniques,celle-ci n’est plus la dose recommandée. Voir le Résumé desCaractéristiques du Produit de l’antagoniste 5-HT3 choisi pour plusd’informations sur la posologie appropriée.

L’efficacité a été évaluée sur la base du critère composite suivant :réponse complète (définie par l’absence d’épisodes émétiques etl’absence de recours à un traitement de secours), principalement au cours ducycle 1. Les résultats ont été évalués individuellement pour chaque étudeainsi que pour les 2 études combinées.

Un résumé des résultats clés issus de l’analyse combinée des étudesest donné dans le Tableau 1.

Tableau 1

Dans le cadre d’une chimiothérapie hautement émétisante, pourcentage depatients adultes répondeurs par groupe et phase de traitement – cycle 1

Dans l’analyse combinée, le délai estimé jusqu’au premier vomissementest donné par la courbe de Kaplan-Meier sur la Figure 1.

Figure 1

Pourcentage de patients adultes recevant une chimiothérapie hautementémétisante et indemnes de vomissements – cycle 1

Des différences statistiquement significatives dans l’efficacité ontégalement été observées individuellement dans chacune des 2 études.

Dans le cadre de ces 2 mêmes études cliniques, 851 patients adultes ontpoursuivi une extension de l’évaluation lors des cycles ultérieurs allantjusqu’à 5 cycles supplémentaires de chimiothérapie.

L’efficacité du schéma aprépitant s’est apparemment maintenue duranttous les cycles.

Dans une étude randomisée, en double aveugle, réalisée sur un total de866 patients adultes (864 femmes, 2 hommes) recevant une chimiothérapi­ecomprenant soit du cyclophosphamide 750–1 500 mg/m2, soit ducyclophosphamide 500–1 500 mg/m2 et de la doxorubicine (≤ 60 mg/m2) ou del’épirubicine (≤ 100 mg/m2), l’aprépitant en association à untraitement ondansétron/de­xaméthasone (voir rubrique 4.2) a été comparé àun traitement standard (placebo plus 8 mg d'ondansétron par voie orale(2 fois à J1 et toutes les 12 heures à J2 et J3) plus 20 mg dedexaméthasone par voie orale à J1).

L’efficacité a été évaluée sur la base du critère composite :réponse complète (définie par l’absence d’épisodes émétiques etl’absence de recours à un traitement de secours), principalement au cours ducycle 1.

Un résumé des résultats clés de l’étude est donné dans leTableau 2.

Tableau 2

Dans le cadre d’une chimiothérapie moyennement émétisante, pourcentagede patients adultes répondeurs par groupe et phase de traitement –cycle 1

Dans le cadre de cette même étude clinique, 744 patients adultes ontpoursuivi une extension de l’évaluation lors des cycles ultérieurs allantjusqu’à 3 cycles supplémentaires de chimiothérapie.

L’efficacité du schéma aprépitant s’est apparemment maintenue duranttous les cycles.

Dans une seconde étude clinique multicentrique, randomisée, en doubleaveugle, sur des groupes parallèles, l'aprépitant a été comparé autraitement standard chez 848 patients adultes (652 femmes, 196 hommes)recevant une chimiothérapie qui comportait une administration intraveineuse,qu­elle que soit la dose d'oxaliplatine, de carboplatine, d'épirubicine,d'i­darubicine, d'ifosfamide, d'irinotécan, de daunorubicine, de doxorubicine ;du cyclophosphamide par voie intraveineuse (< 1 500 mg/m2) ; ou de lacytarabicine par voie intraveineuse (> 1 g/m2). Les patients sousaprépitant recevaient une chimiothérapie pour divers types de tumeurs dont 52%de cancers du sein, 21% de cancers gastro-intestinaux y compris le cancercolorectal, 13% de cancers pulmonaires et 6% de cancers gynécologiques­.L'aprépitant en association à un traitement ondansétron/de­xaméthasone(vo­ir rubrique 4.2) a été comparé au traitement standard (placebo associé à8 mg d'ondansétron par voie orale (2 fois à J1 et toutes les 12 heures àJ2 et J3) plus 20 mg de dexaméthasone par voie orale à J1).

L'efficacité était basée sur l'évaluation du critère primaire et duprincipal critère secondaire suivants: pas de vomissements pendant toute lapériode (de 0 à 120 heures après la chimiothérapie), évaluation de lasécurité d'emploi et de la tolérance de l'aprépitant pour le traitement desnausées et vomissements induits par une chimiothérapie (NVIC) ainsi que laréponse complète (pas de vomissements et pas de traitement de secours) pendanttoute la période (0 à 120 heures après la chimiothérapie). De plus, lecritère « Pas de nausées significatives pendant toute la période (0–120heures après la chimiothérapie) » a été évalué à titre exploratoire etdans les phases aiguë et retardée sous forme d'analyse post-hoc.

Un résumé des résultats clés de l'étude est donné dans letableau 3.

Tableau 3

Dans le cadre d’une chimiothérapie moyennement émétisante, pourcentagede patients adultes répondeurs par groupe et phase de traitement pour l'étude2 – cycle 1

Le bénéfice du traitement par l'aprépitant associé au traitement standarddans la population totale de l'étude est principalement dû aux résultatsobservés chez les patients faiblement contrôlés par le traitement standardtels que les femmes, même si les résultats sont supérieurs en nombre quelsque soient l'âge, le type de tumeur ou le sexe. La réponse complète àl'aprépitant et au traitement standard a été atteinte chez respectivemen­t209/324 (65%) et 161/320 (50%) des femmes et chez 83/101 (82%) et 68/87 (78%)des hommes.

Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée versuscomparateur actif, réalisée chez 302 enfants et adolescents (âgés de6 mois à 17 ans) recevant une chimiothérapie moyennement ou hautementéméti­sante, le traitement par aprépitant a été comparé à un traitementcontrôle pour la prévention des NVIC. L'efficacité de l'aprépitant a étéévaluée sur un seul cycle (cycle 1). Les patients ont eu la possibilité derecevoir l’aprépitant en ouvert pour les cycles suivants (optionnel pour lescycles 2–6) ; cependant l'efficacité n'a pas été évaluée pour ces cyclesoptionnels. Le traitement par aprépitant pour les adolescents âgés de 12 à17 ans (n = 47) était constitué de gélules d’aprépitant de 125 mg parvoie orale à J1 et de 80 mg/jour à J2 et à J3, en association avecondansétron à J1. Le traitement par aprépitant pour les enfants âgés de6 mois à moins de 12 ans (n = 105) était constitué de poudre poursuspension buvable d’aprépitant à 3,0 mg/kg (jusqu'à 125 mg) par voieorale à J1 et à 2,0 mg/kg (jusqu'à 80 mg) par voie orale à J2 et à J3, enassociation avec ondansétron à J1. Le traitement contrôle chez lesadolescents âgés de 12 à 17 ans (n = 48) et les enfants âgés de 6 moisà moins de 12 ans (n = 102) se composait d’un placebo de l'aprépitant àJ1, J2 et J3, en association avec ondansétron à J1. Les administration­sd’aprépitant ou du placebo et d’ondansétron avaient lieu respectivement1 heure et 30 minutes avant le début de la chimiothérapie. L’utilisationde la dexaméthasone par voie intraveineuse était autorisée dans le cadre dutraitement antiémétique pour les patients pédiatriques dans les deux groupesd'âge, à la discrétion du médecin. Une réduction de la dose (50%) dedexaméthasone était requise chez les patients pédiatriques recevantaprépitant.

Aucune réduction de dose n’était requise chez les patients pédiatriquesre­cevant le traitement contrôle. Parmi les patients pédiatriques, ladexaméthasone faisait partie du traitement au cours du cycle 1 chez 29% deceux recevant aprépitant et chez 28% de ceux recevant le traitementcontrôle.

L'action antiémétique de l’aprépitant a été évaluée sur une périodede 5 jours (120 heures) après l’initiation de la chimiothérapie à J1. Lecritère d'évaluation principal était la réponse complète dans la phaseretardée (25 à 120 heures après le début de la chimiothérapie) du cycle1. Un résumé des résultats clés de l'étude est présenté dans letableau 4.

Tableau 4

Nombre (%) de patients pédiatriques présentant une réponse complète etaucun vomissement par groupe de traitement et par phase – cycle 1 (populationen intention de traiter)

Le délai estimé jusqu’au premier vomissement après l’initiation de lachimiothérapie était plus long avec le traitement par l'aprépitant (le délaiestimé médian jusqu’au premier vomissement était de 94,5 heures) parrapport au groupe de traitement contrôle (le délai estimé médian jusqu’aupremier vomissement était de 26,0 heures), comme illustré par la courbe deKaplan-Meier en Figure 2.

Figure 2

Délai jusqu’au premier épisode de vomissement à partir du début del'administration de la chimiothérapie dans la population pédiatrique pendantles phases aiguë et retardée – cycle 1 (population en intention detraiter)

Une analyse de l'efficacité au cycle 1 dans les sous-groupes a démontréque, indépendamment de la catégorie d'âge, du sexe, de l'utilisation de ladexaméthasone pour la prophylaxie antiémétique, et du potentiel émétogènede la chimiothérapie, le traitement par aprépitant a permis un meilleurcontrôle que le traitement contrôle selon les critères d'évaluation deréponse complète.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’aprépitant présente une pharmacocinétique non linéaire. La clairanceet la biodisponibilité absolue diminuent toutes deux avec l’augmentation dela dose.

La biodisponibilité absolue moyenne de l’aprépitant par voie orale est de67% pour la gélule de 80 mg et de 59% pour la gélule de 125 mg. Le pic moyende concentration plasmatique (Cmax) de l’aprépitant est survenu aux environsde la 4ème heure (tmax). L’administration orale de la gélule avec un petitdéjeuner standard d’environ 800 Kcal a entraîné une augmentation de 40% del’ASC de l’aprépitant. Cette augmentation n’est pas jugée pertinente surle plan clinique.

La pharmacocinétique de l’aprépitant est non linéaire sur l’éventaildes doses cliniques. Chez le jeune adulte sain, l’augmentation de l’ASC0-∞a été de 26% supérieure à la proportionnalité de la dose, pour des dosesuniques de 80 et de 125 mg administrées non à jeun.

Après administration orale d’une dose unique de 125 mg d’aprépitant àJ1 et de 80 mg une fois par jour à J2 et J3, l’ASC0–24h (moyenne ± ET) aété de 19,6 ± 2,5 μg•h/mL et de 21,2 ± 6,3 μg•h/mL à J1 et J3respectivement. La Cmax a été de 1,6 ± 0,36 μg/mL et de 1,4 ±0,22 μg/mL à J1 et J3 respectivement.

L’aprépitant se lie fortement aux protéines, avec une moyenne de 97%. Lamoyenne géométrique du volume apparent de distribution à l’étatd’équilibre (Vdss) est d’environ 66 L chez l’homme.

L’aprépitant subit un métabolisme important. Chez le jeune adulte sain,l’aprépitant représente environ 19% de la radioactivité mesurée au niveaudu plasma durant les 72 heures qui suivent l’administration d’une doseintraveineuse unique de 100 mg de fosaprépitant, une prodrogue del’aprépitant, marqué au [14C], ce qui indique une présence substantielle demétabolites au niveau du plasma. Douze métabolites de l’aprépitant ontété identifiés dans le plasma humain. Le métabolisme de l’aprépitantin­tervient largement via l’oxydation au niveau du cycle de la morpholine et deses chaînes latérales, les métabolites qui en résultent n’étant quefaiblement actifs. Les études réalisées in vitro sur des microsomeshépa­tiques humains indiquent que l’aprépitant est tout d’abordmétabolisé au niveau du CYP3A4, et potentiellement dans une moindre proportionpar les CYP1A2 et CYP2C19.

L’aprépitant n’est pas excrété sous forme inchangée dans les urines.Les métabolites sont excrétés dans les urines et, par voie biliaire, dans lesfèces. Après administration à des sujets sains d’une dose intraveineuseunique de 100 mg de fosaprépitant, une prodrogue de l’aprépitant, marquéau [14C], 57% de la radioactivité ont été récupérés dans les urines et 45%dans les fèces.

La clairance plasmatique de l’aprépitant est dose-dépendante et décroîtavec l’augmentation de la dose, allant de 60 à 72 mL/min environ dans lafourchette des doses thérapeutiques. La demi-vie terminale est de 9 à13 heures.

Pharmacocinétique chez des populations particulières

Sujet âgé : Après administration orale d’une dose unique de 125 mgd’aprépitant à J1 et de 80 mg une fois par jour de J2 à J5, l’ASC0–24hde l’aprépitant a été supérieure de 21% à J1 et de 36% à J5 chez lessujets âgés (≥ 65 ans) comparés aux jeunes adultes. La Cmax a étésupérieure de 10% à J1 et de 24% à J5 chez les sujets âgés comparés auxjeunes adultes. Ces différences ne sont pas considérées comme étantcliniquement significatives. Aucun ajustement posologique d’aprépitantn’est nécessaire chez les patients âgés.

Sexe : Après administration orale d’une dose unique de 125 mgd’aprépitant, la Cmax de l’aprépitant a été supérieure de 16% chez lesfemmes comparées aux hommes. La demi-vie de l’aprépitant a été inférieurede 25% chez les femmes comparées aux hommes, et son tmax survientappro­ximativement au même moment. Ces différences ne sont pas considéréescomme étant cliniquement significatives. Aucun ajustement posologiqued’a­prépitant n’est nécessaire en fonction du sexe.

Insuffisance hépatique : Une insuffisance hépatique légère (classe A deChild-Pugh) n’affecte pas la pharmacocinétique de l’aprépitant de façoncliniquement significative. Aucun ajustement posologique n’est nécessairechez les patients en insuffisance hépatique légère. On ne peut pas tirer deconclusions concernant l’influence d’une insuffisance hépatique modérée(classe B de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique de l’aprépitant à partirdes données actuellement disponibles.

On ne dispose d’aucune donnée clinique ni pharmacocinétique chez lespatients en insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).

Insuffisance rénale : Une dose unique de 240 mg d’aprépitant a étéadministrée à des patients en insuffisance rénale sévère (ClCr <30 mL/min) et à des patients atteints de néphropathie à un stade terminalnécessitant une hémodialyse.

Chez les patients en insuffisance rénale sévère, l’ASC0-∞ del’aprépitant total (lié ou non aux protéines) a diminué de 21% et la Cmaxa diminué de 32% comparés à des sujets sains. Chez les patients atteints denéphropathie à un stade terminal et sous hémodialyse, l’ASC0-∞ del’aprépitant total a diminué de 42% et la Cmax a diminué de 32%. En raisond’une baisse modeste de la liaison protéique de l’aprépitant chez lespatients atteints de néphropathie, l’ASC de l'aprépitant non lié etpharmacologi­quement actif n’est pas affectée de façon significative chez lespatients insuffisants rénaux comparés aux sujets sains. Une hémodialyseréalisée entre 4 et 48 heures après la prise n’a eu aucun effetsignificatif sur la pharmacocinétique de l’aprépitant ; moins de 0,2% de ladose a été récupéré au niveau du dialysat.

Aucun ajustement posologique d’aprépitant n’est nécessaire chez lespatients en insuffisance rénale ni chez les patients atteints d’unenéphropathie à un stade terminal sous hémodialyse.

Population pédiatrique

Dans le cadre d'un schéma thérapeutique de 3 jours, l’administration desgélules d'aprépitant (125/80/80 mg) chez des patients adolescents (âgés de12 à 17 ans) a conduit à une ASC0–24h supérieure à 17 μg•h/mL à J1avec des concentrations (Cmin) à l’issue de J2 et J3 supérieures à0,4 μg/mL chez une majorité de patients. Le pic de concentration plasmatique(Cmax) médian était d'environ 1,3 μg/mL à J1, atteint au bout de 4 heuresenviron. Dans le cadre d'un schéma thérapeutique de 3 jours,l’admi­nistration d’aprépitant en poudre pour suspension buvable (3/2/2mg/kg) chez des patients âgés de 6 mois à moins de 12 ans a conduit à uneASC0–24h supérieure à 17 μg•h/mL à J1 avec des concentrations (Cmin) àl’issue de J2 et J3 supérieures à 0,1 μg/mL chez une majorité depatients. Le pic de concentration plasmatique (Cmax) médian était d'environ1,2 μg/mL à J1, atteint entre 5 et 7 heures.

Une analyse pharmacocinétique de population de l'aprépitant chez despatients pédiatriques (âgés de 6 mois à 17 ans) suggère que le sexe etl’origine ethnique n’ont aucun effet cliniquement significatif sur lapharmacocinétique de l'aprépitant.

Relation effet/dose

A l’aide d’un traceur hautement spécifique du récepteur de la NK1, desétudes par tomographie par émission de positrons (TEP) menées auprès dejeunes hommes sains ont montré que l’aprépitant pénètre dans le cerveau etse lie aux récepteurs de la NK1 de façon dose et concentration plasmatiquesdé­pendante. Les concentrations plasmatiques de l’aprépitant obtenues avec leschéma posologique de 3 jours d’aprépitant chez les adultes permettentd’en­visager un taux de liaison aux récepteurs cérébraux de la NK1supérieur à 95%.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pourl’homme, sur la base des études conventionnelles de toxicité à dose uniqueet à doses répétées, de génotoxicité, du potentiel cancérigène, detoxicité sur la fonction de reproduction et le développement. Toutefois, ilconvient de noter que l’exposition systémique chez des rongeurs a étécomparable voire inférieure à l’exposition chez l’homme à des dosesthérapeutiques de 125 mg/80 mg. En particulier, bien qu’aucun effetindésirable n’ait été noté lors des études sur la fonction dereproduction à des niveaux d’exposition humaine, les expositions chezl’animal ne sont pas suffisantes pour permettre une évaluation adéquate durisque chez l’homme.

Dans une étude de toxicité juvénile chez des rats traités entre le 10èmeet le 63ème jour après la naissance, l’aprépitant a entrainé une ouverturevaginale prématurée chez les femelles à partir de la dose de 250 mg/kg2 fois par jour, et une séparation retardée du prépuce chez les mâles àpartir de la dose de 10 mg/kg 2 fois par jour. Il n’y avait pas de marge desécurité pour une exposition clinique pertinente. Aucun effet lié autraitement sur l’accouplement, la fertilité ou la survieembryon­naire/fœtale, ni aucune modification pathologique des organesreproduc­teurs n’ont été observés.

Dans une étude de toxicité juvénile chez les chiens traités entre le14ème et le 42ème jour après la naissance, une diminution du poids destesticules et de la taille des cellules de Leydig a été observée chez lesmâles à la dose de 6 mg/kg/jour, et une augmentation du poids de l'utérus,une hypertrophie de l'utérus et du col de l’utérus, ainsi qu’un œdèmedes tissus vaginaux ont été observés chez les femelles à la dose de4 mg/kg/jour. Il n’y avait pas de marge de sécurité pour une expositionclinique pertinente à l’aprépitant. Pour un traitement à court terme et àla posologie recommandée, la pertinence clinique de ces observations estconsidérée comme peu probable.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule

Hydroxypropyl­cellulose, laurilsulfate de sodium, saccharose, cellulosemicro­cristalline.

Enveloppe de la gélule (125 mg)

Dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer rouge (E 172), gélatine.

Enveloppe de la gélule (80 mg)

Dioxyde de titane (E 171), gélatine.

Encre d’impression

Gomme laque, solution ammoniaque concentrée, propylène glycol, hydroxyde depotassium, oxyde de fer noir (E 172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

48 mois

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes prédécoupées unitaires en PA/Aluminium/PVC/A­luminiumconte­nant 1×1 (125 mg) et 2×1 (80 mg) gélules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 Allée des Parcs

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 325 8 6 : 1×1 gélule blanche et rose + 2×1 gélulesblanches sous plaquettes prédécoupées unitaires(PA/A­luminium/PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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