APREPITANT REDDY PHARMA 125 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

APREPITANT REDDY PHARMA 125 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Aprépitant...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....125 mg

Pour une gélule

Excipient à effet notoire : chaque gélule contient 125 mg de saccharose et0,00026 mmol (0,006 mg) de sodium.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélule de taille 1 opaque avec une tête rose et un corps blanc, portant lamention « 125 mg » imprimée à l’encre noire sur le corps.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Prévention des nausées et des vomissements associés à deschimiothérapies anticancéreuses hautement et moyennement émétisantes chezles adultes et les adolescents à partir de 12 ans.

APREPITANT REDDY PHARMA 125 mg est administré dans le cadre d’un schémathérapeutique (voir rubrique 4.2).

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Adultes

APREPITANT REDDY PHARMA est administré durant 3 jours dans le cadre d’unschéma thérapeutique comportant un corticostéroïde et un antagoniste 5-HT3. La dose recommandée est de 125 mg par voie orale une fois par jour uneheure avant le début de la chimiothérapie à J1 et de 80 mg par voie oraleune fois par jour à J2 et J3 le matin.

Les schémas thérapeutiques suivants sont recommandés pour la préventiondes nausées et des vomissements associés à une chimiothérapi­eanticancéreu­se émétisante chez les adultes :

Schéma thérapeutique dans le cadre d’une chimiothérapie hautementéméti­sante.

La dexaméthasone doit être administrée 30 minutes avant le début de lachimiothérapie à J1 et le matin de J2 à J4. La dose de dexaméthasone tientcompte des interactions entre les substances actives.

Schéma thérapeutique dans le cadre d’une chimiothérapie moyennementémé­tisante

La dexaméthasone doit être administrée 30 minutes avant le début de lachimiothérapie à J1. La dose de dexaméthasone tient compte des interactionsentre les substances actives.

Population pédiatrique

Adolescents (âgés de 12 à 17 ans)

APREPITANT REDDY PHARMA est administré durant 3 jours dans le cadre d’unschéma thérapeutique comportant un antagoniste 5-HT3. La dose recommandée degélules d'APREPITANT REDDY PHARMA est de 125 mg par voie orale à J1 et de80 mg par voie orale à J2 et J3. APREPITANT REDDY PHARMA est administré parvoie orale une heure avant la chimiothérapie à J1, J2 et J3. Si aucunechimiot­hérapie n’est administrée à J2 et J3, APREPITANT REDDY PHARMA doitêtre administré le matin. Voir le Résumé des Caractéristiques du Produit(RCP) de l'antagoniste 5-HT3 choisi pour des informations sur la posologieappro­priée. Si un corticostéroïde, tel que la dexaméthasone, estco-administré avec APREPITANT REDDY PHARMA, la dose de corticostéroïde doitêtre administrée à 50 % de la dose habituelle (voir rubriques4.5 et 5­.1).

La sécurité d’emploi et l'efficacité des gélules à 125 mg et 80 mgn'ont pas été établies chez les enfants de moins de 12 ans. Aucune donnéen’est disponible

Information générale

Les données d’efficacité en association avec d’autrescorti­costéroïdes et d’autres antagonistes 5-HT3 sont limitées. Pour plusd’informations concernant l'administration simultanée avec descorticosté­roïdes, voir rubrique 4.5. Se référer au RCP de l’antagoniste5-HT3 co-administré.

Populations particulières

Sujet âgé (≥ 65 ans)

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé (voirrubrique 5.2).

Sexe

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en fonction du sexe (voirrubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance rénale ou chez les patients présentant uneinsuffisance rénale au stade terminal nécessitant une hémodialyse (voirrubrique 5 2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique légère. Les données disponibles chez les patientsayant une insuffisance hépatique modérée sont limitées, et aucune donnéechez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère n'estdisponible.

L'aprépitant doit être utilisé avec précaution chez ces patients (voirrubriques 4.4 et 5.2).

Mode d'administration

Voie orale.

La gélule doit être avalée entière.

APREPITANT REDDY PHARMA peut être pris avec ou sans aliments.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Co-administration avec le pimozide, la terfénadine, l’astémizole ou lecisapride (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Insuffisants hépatiques modérés à sévères

Les données chez les patients ayant une insuffisance hépatique modéréesont limitées, et aucune donnée chez les patients ayant une insuffisancehé­patique sévère n'est disponible. APREPITANT REDDY PHARMA doit êtreutilisé avec précaution chez ces patients (voir rubrique 5.2).

Interactions avec le CYP3A4

APREPITANT REDDY PHARMA doit être utilisé avec précaution chez lespatients prenant de façon concomitante par voie orale des substances activesmétabolisées principalement par le CYP3A4 et ayant une marge thérapeutique­étroite, telles que la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus,l'é­vérolimus, l'alfentanil, les alcaloïdes dérivés de l’ergot de seigle,le fentanyl et la quinidine (voir rubrique 4.5). De plus, l'administrati­onconcomitante avec l’irinotécan doit être envisagée avec une prudence touteparticulière, cette association pouvant majorer sa toxicité.

Co-administration avec la warfarine (un substrat du CYP2C9)

Chez les patients traités au long cours par la warfarine, l’INR(International Normalised Ratio) doit être étroitement surveillé au cours dutraitement par APREPITANT REDDY PHARMA et pendant 14 jours après chaque curede 3 jours d’APREPITANT REDDY PHARMA (voir rubrique 4.5).

Co-administration avec les contraceptifs hormonaux

L’efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pendantl’admi­nistration d’APREPITANT REDDY PHARMA et au cours des 28 jours qui lasuivent. Des méthodes alternatives de contraception non hormonale doivent êtreutilisées au cours du traitement par APREPITANT REDDY PHARMA et pendant les2 mois qui suivent la dernière prise d’APREPITANT REDDY PHARMA (voirrubrique 4.5).

Excipients

Les gélules d’APREPITANT REDDY PHARMA contiennent du saccharose. Lespatients présentant des probèmes héréditaires rare d’intolérance aufructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficiten sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre cemédicament.

APREPITANT REDDY PHARMA gélule contient du sodium. Ce médicament contientmoins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c’est-à-dire qu’il estessentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’aprépitant (125 mg/80 mg) est un substrat, un inhibiteur modéré et uninducteur du CYP3A4.

L’aprépitant est également un inducteur du CYP2C9. Au cours du traitementpar APREPITANT REDDY PHARMA, le CYP3A4 est inhibé. Après la fin du traitement,AP­REPITANT REDDY PHARMA entraîne une induction transitoire légère du CYP2C9,du CYP3A4 et de la glucuronidation. L'aprépitant ne semble pas interagir avecle transporteur de la glycoprotéine P comme le suggère l'absence d'interactionde l'aprépitant avec la digoxine.

Effet de l’aprépitant sur la pharmacocinétique d’autres substancesactives

Inhibition du CYP3A4

En tant qu’inhibiteur modéré du CYP3A4, l’aprépitant (125 mg/80 mg)peut entraîner une élévation des concentrations plasmatiques des substancesactives administrées de façon concomitante et qui sont métabolisées par leCYP3A4.

L’exposition totale de substrats du CYP3A4 administrés par voie orale peutaugmenter jusqu’à 3 fois environ au cours du traitement de 3 jours parAPREPITANT REDDY PHARMA ; l’effet attendu de l’aprépitant sur lesconcentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4 administrés par voieintraveineuse est moindre. APREPITANT REDDY PHARMA ne doit pas être administréde façon concomitante avec le pimozide, la terfénadine, l'astémizole ou lecisapride (voir rubrique 4.3). L'inhibition du CYP3A4 par l'aprépitant pourraitentraîner une élévation des concentrations plasmatiques de ces substancesactives, susceptible de provoquer des réactions graves ou de mettre en jeu lepronostic vital. La prudence s’impose lors de la co-administration­d’APREPITANT REDDY PHARMA et de substances actives administrées par voieorale, métabolisées principalement par le CYP3A4 et ayant une margethérapeutique étroite, telles que la ciclosporine, le tacrolimus, lesirolimus, l'évérolimus, l'alfentanil, la diergotamine, l'ergotamine, lefentanyl et la quinidine (voir rubrique 4.4).

Corticostéroïdes

Dexaméthasone : La dose orale habituelle de dexaméthasone doit êtreréduite d’environ 50 % en cas de co-administration avec APREPITANT REDDYPHARMA selon le schéma posologique de 125 mg/80 mg. La dose de dexaméthasoneau cours des essais cliniques portant sur les nausées et vomissements induitspar une chimiothérapie a été choisie en tenant compte des interactions entreles substances actives (voir rubrique 4.2). L’administration d'APREPITANTREDDY PHARMA 125 mg en association à 20 mg de dexaméthasone par voie oraleà J1, et l’administration d’APREPITANT REDDY PHARMA 80 mg/jour enassociation à 8 mg de dexaméthasone par voie orale de J2 à J5, a entraînéune élévation de l’ASC de la dexaméthasone, un substrat du CYP3A4, de2,2 fois à J1 et J5.

Méthylprednisolone : La dose habituelle de méthylprednisolone administréepar voie intraveineuse doit être réduite d’environ 25 %, et la dose oralehabituelle de méthylprednisolone doit être réduite d’environ 50 % en casde co-administration avec APREPITANT REDDY PHARMA selon le schéma posologiquede 125 mg/80 mg. L’administration d’APREPITANT REDDY PHARMA selon leschéma posologique de 125 mg à J1 et 80 mg/jour à J2 et J3, a augmentél’ASC de la méthylprednisolone, un substrat du CYP3A4, de 1,3 fois à J1 etde 2,5 fois à J3, lors de la co-administration de 125 mg deméthylpredni­solone par voie intraveineuse à J1 et de 40 mg par voie orale àJ2 et J3.

Au cours d’un traitement continu avec la méthylprednisolone, l’ASC de laméthylpredni­solone peut diminuer ultérieurement dans les 2 semaines quisuivent l’initiation du traitement par APREPITANT REDDY PHARMA, à cause del’effet inducteur de l’aprépitant sur le CYP3A4. On peut s’attendre à ceque cet effet soit plus prononcé avec la méthylprednisolone administrée parvoie orale.

Médicaments chimiothérape­utiques

Lors d’études de pharmacocinétique, l’administration d’APREPITANTREDDY PHARMA à la posologie de 125 mg à J1 et de 80 mg/jour à J2 et J3,n’a pas modifié la pharmacocinétique du docétaxel administré par voieintraveineuse à J1 ou de la vinorelbine administrée par voie intraveineuse àJ1 ou J8. L’effet d’APREPITANT REDDY PHARMA sur la pharmacocinétique dessubstrats du CYP3A4 administrés par voie orale étant supérieur à celui surla pharmacocinétique des substrats du CYP3A4 administrés par voieintraveineuse, une interaction avec les médicaments chimiothérape­utiquesadminis­trés par voie orale et métabolisés principalement ou partiellement parle CYP3A4 (par exemple, l’étoposide, la vinorelbine) ne peut être exclue. Ilest recommandé d’être prudent et une surveillance supplémentaire peut êtreappropriée chez les patients recevant des médicaments métabolisésprin­cipalement ou partiellement par le CYP3A4 (voir rubrique 4.4). Depuis lacommerciali­sation, des évènements de neurotoxicité, un effet indésirablepo­tentiel de l’ifosfamide, ont été rapportés après une administration­concomitante d’aprépitant et d’ifosfamide.

Immunosuppresseurs

Une augmentation transitoire modérée, suivie d'une légère diminution del'exposition aux immunosuppresseurs métabolisés par le CYP3A4 (tels que laciclosporine, le tacrolimus, l'évérolimus et le sirolimus) sont attendues aucours du traitement de 3 jours administré pour la prévention des nausées etdes vomissements associés à une chimiothérapie (NVIC). La durée detraitement de 3 jours étant courte, les variations de l'exposition limitéeset fonction du temps, aucune réduction de la dose de l'immunosuppresseur n'estrecommandée pendant ces 3 jours d'administration concomitante avec APREPITANTREDDY PHARMA.

Midazolam

Les effets potentiels des concentrations plasmatiques accrues du midazolam oud’autres benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 (alprazolam, triazolam)doivent être envisagés en cas de co-administration de ces médicaments avecAPREPITANT REDDY PHARMA (125 mg/80 mg).

APREPITANT REDDY PHARMA a augmenté l’ASC du midazolam, un substratsensible du CYP3A4, de 2,3 fois à J1 et de 3,3 fois à J5, lorsqu’une doseorale unique de 2 mg de midazolam a été associée à J1 et à J5 au schémaposologique d’APREPITANT REDDY PHARMA 125 mg à J1 et 80 mg/jour de J2à J5.

Dans une autre étude réalisée avec le midazolam par voie intraveineuse,AP­REPITANT REDDY PHARMA a été administré à la posologie de 125 mg à J1 et80 mg/jour à J2 et J3, et 2 mg de midazolam ont été administrés par voieintraveineuse avant l'administration d’APREPITANT REDDY PHARMA selon leschéma posologique de 3 jours ainsi qu’à J4, J8 et J15. APREPITANT REDDYPHARMA a augmenté l’ASC du midazolam de 25 % à J4 et a diminué l’ASC dumidazolam de 19 % à J8 et de 4 % à J15. Ces effets n’ont pas étéconsidérés comme cliniquement importants.

Dans une troisième étude réalisée avec le midazolam par voieintraveineuse et par voie orale, APREPITANT REDDY PHARMA a été administré àla posologie de 125 mg à J1 et 80 mg/j à J2 et J3, associé à 32 mgd’ondansétron à J1, à 12 mg de dexaméthasone à J1 et 8 mg dedexaméthasone de J2 à J4. Cette association (c’est-à-dire APREPITANT REDDYPHARMA, ondansétron et dexaméthasone) a diminué l’ASC du midazolamadministré par voie orale de 16 % à J6, 9 % à J8, 7 % à J15 et 17 % àJ22. Ces effets n’ont pas été considérés comme cliniquementim­portants.

Une étude supplémentaire a été réalisée avec administratio­nintraveineuse de midazolam et d’APREPITANT REDDY PHARMA. 2 mg de midazolamont été administrés par voie intraveineuse 1 heure après une prise uniqued’APREPITANT REDDY PHARMA 125 mg par voie orale. L’ASC plasmatique dumidazolam a été augmentée de 1,5 fois. Cet effet n’a pas été considérécomme cliniquement important.

Induction

En tant qu’inducteur léger du CYP2C9, du CYP3A4 et de la glucuronidati­on,l’aprépitant peut diminuer les concentrations plasmatiques des substratséliminés par ces voies au cours des deux semaines suivant la mise en route dutraitement. Cet effet peut n’apparaître qu’après la fin du traitement de3 jours par APREPITANT REDDY PHARMA. Pour les substrats du CYP2C9 et du CYP3A4,l’induction est transitoire avec un effet maximum atteint 3 à 5 joursaprès la fin du traitement de 3 jours par APREPITANT REDDY PHARMA.

L’effet persiste pendant quelques jours, diminue ensuite lentement et estcliniquement non significatif deux semaines après la fin du traitement parAPREPITANT REDDY PHARMA. Une induction légère de la glucuronidation estégalement constatée avec 80 mg d’aprépitant administrés par voie oralependant 7 jours. Il n’y a pas de données concernant les effets sur le CYP2C8et le CYP2C19. La prudence s’impose lors de l’administration, pendant cettepériode, de warfarine, d’acénocoumarol, de tolbutamide, de phénytoïne oud’autres substances actives connues pour être métabolisées par leCYP2C9.

Warfarine

Chez les patients sous traitement chronique par la warfarine, le temps deQuick (INR) doit être surveillé étroitement au cours du traitement parAPREPITANT REDDY PHARMA et pendant les 2 semaines suivant chaque cure de3 jours d’APREPITANT REDDY PHARMA pour la prévention des nausées etvomissements induits par une chimiothérapie (voir rubrique 4.4). Lors del’administration d’une dose unique de 125 mg d’APREPITANT REDDY PHARMA àJ1, et de 80 mg/jour à J2 et J3, à des sujets sains stabilisés traités aulong cours par la warfarine, il n’y a pas eu d’effet d’APREPITANT REDDYPHARMA sur l’ASC plasmatique de la R(+) ou de la S(-) warfarine à J3 ;cependant, il y a eu une réduction de 34 % de la concentration résiduelle dela S(-) warfarine (un substrat du CYP2C9), accompagnée d’une diminution de14 % de l’INR, 5 jours après la fin du traitement par APREPITANT REDDYPHARMA .

Tolbutamide

APREPITANT REDDY PHARMA, administré à la dose de 125 mg à J1 et de80 mg/jour à J2 et J3, a abaissé l’ASC du tolbutamide (un substrat duCYP2C9) de 23 % à J4, de 28 % à J8 et de 15 % à J15, lors del’administration d’une dose orale unique de 500 mg de tolbutamide avantl’adminis­tration d’APREPITANT REDDY PHARMA selon le schéma posologique de3 jours et à J4, J8 et J15.

Contraceptifs hormonaux

L’efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pendantl'admi­nistration d’APREPITANT REDDY PHARMA et au cours des 28 jours qui lasuivent. Des méthodes alternatives de contraception non hormonale doivent êtreutilisées au cours du traitement par APREPITANT REDDY PHARMA et pendant les2 mois qui suivent la dernière prise d’APREPITANT REDDY PHARMA.

Dans une étude clinique, des doses uniques d’un contraceptif oralcontenant de l’éthinylestradiol et de la noréthindrone ont étéadministrées de J1 à J21 avec APREPITANT REDDY PHARMA pris selon le schémaposologique de 125 mg à J8 et 80 mg/jour à J9 et J10, associé à 32 mgd’ondansétron par voie intraveineuse à J8 et à la dexaméthasone par voieorale à la posologie de 12 mg à J8 et 8 mg/jour à J9, J10 et J11. Danscette étude, il y a eu, de J9 à J21, une diminution allant jusqu’à 64 %des concentrations résiduelles d’éthinylestradiol et une diminution allantjusqu’à 60 % des concentrations résiduelles de noréthindrone.

Antagonistes 5-HT3

Au cours des études cliniques d’interaction, l’aprépitant n’a pas eud’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique del’ondansétron, du granisétron ou de l’hydrodolasétron (le métaboliteactif du dolasétron).

Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique del’aprépitant

La co-administration d’APREPITANT REDDY PHARMA et de substances activesinhibant l’activité du CYP3A4 (telles que le kétoconazole, l'itraconazole,le voriconazole, le posaconazole, la clarithromycine, la télithromycine, lanéfazodone et les inhibiteurs de protéase) doit être envisagée avecprécaution, une augmentation de plusieurs fois des concentrations plasmatiquesd'a­prépitant étant attendue avec cette association (voir rubrique 4.4).

La co-administration d’APREPITANT REDDY PHARMA et de substances activesinduisant fortement l’activité du CYP3A4 (telles que la rifampicine, laphénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital) doit être évitée, unetelle association entraînant des diminutions des concentrations plasmatiques del'aprépitant et donc une diminution de l’efficacité d’APREPITANT REDDYPHARMA. La co-administration d’APREPITANT REDDY PHARMA et de préparations àbase de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) n’est pasrecommandée.

Kétoconazole

Lors de l'administration d'une dose unique de 125 mg d’aprépitant à J5d’un schéma posologique de 10 jours de 400 mg/jour de kétoconazole, unpuissant inhibiteur du CYP3A4, l’ASC de l’aprépitant a augmentéd’environ 5 fois et la demi-vie terminale moyenne de l’aprépitant aaugmenté d’environ 3 fois.

Rifampicine

Lors de l'administration d'une dose unique de 375 mg d’aprépitant à J9d’un schéma posologique de 14 jours de 600 mg/jour de rifampicine, unpuissant inducteur du CYP3A4, l’ASC de l’aprépitant a diminué de 91 % etla demi-vie terminale moyenne a diminué de 68 %.

Population pédiatrique

Les études d'interactions ont été réalisées uniquement chezl'adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Contraception chez les hommes et les femmes

L’efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pendantl'admi­nistration d’APREPITANT REDDY PHARMA et au cours des 28 jours qui lasuivent. Des méthodes alternatives de contraception non hormonale doivent êtreutilisées au cours du traitement par APREPITANT REDDY PHARMA et pendant les2 mois qui suivent la dernière prise d'APREPITANT REDDY PHARMA (voir rubriques4.4 et 4­.5).

Grossesse

Il n'y a pas de données cliniques disponibles sur l'utilisation del'aprépitant chez la femme enceinte. La toxicité potentielle del’aprépitant sur la reproduction n’a pas été complètement décrite, carles niveaux d’exposition supérieurs à ceux obtenus chez l’homme enthérapeutique à la dose de 125 mg/80 mg n’ont pu être atteints dans lesétudes chez l’animal. Ces études n’ont pas mis en évidence d’effetsdélétères directs ou indirects sur la grossesse, le développementem­bryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou le développement post-natal (voirrubrique 5.3). Les effets potentiels des altérations de la régulation de laneurokinine sur la reproduction ne sont pas connus. APREPITANT REDDY PHARMA nedoit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf en cas de nécessitéabsolue.

Allaitement

L’aprépitant est excrété dans le lait des rates allaitantes. On ne saitpas si l’aprépitant est excrété dans le lait maternel humain ; parconséquent, il n’est pas recommandé d’allaiter au cours d’un traitementpar APREPITANT REDDY PHARMA.

Fertilité

Les effets potentiels de l'aprépitant sur la fertilité n'ont pas étépleinement définis car les niveaux d'exposition supérieurs à l'expositionchez l'homme n'ont pu être atteints dans les études chez l'animal.

Ces études de fertilité n'ont pas mis en évidence d'effets délétèresdirects ou indirects sur la procréation, la fertilité, le développementem­bryonnaire, ou fœtal ou le nombre de spermatozoïdes et leur motilité (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

APREPITANT REDDY PHARMA peut avoir une influence mineure sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Des étourdissements et unefatigue peuvent survenir après la prise d’APREPITANT REDDY PHARMA (voirrubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité de l’aprépitant a été évalué chez environ6 500 a­dultes dans plus de 50 essais cliniques et chez 184 enfants etadolescents dans 2 essais cliniques pédiatriques contrôlés.

Les effets indésirables les plus fréquents, rapportés avec une incidencesupérieure chez les patients adultes traités par l’aprépitant comparés àceux recevant un traitement standard dans le cadre d’une Chimiothérapi­eHautement Emétisante (CHE), ont été : hoquet (4,6 % versus 2,9 %),élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT) (2,8 % versus 1,1 %),dyspepsie (2,6 % versus 2,0 %), constipation (2,4 % versus 2,0 %),céphalées (2,0 % versus 1,8 %) et diminution de l'appétit (2,0 % versus0,5 %). L’effet indésirable le plus fréquent, rapporté avec une incidencesupérieure chez les patients traités par l'aprépitant comparés à ceuxrecevant un traitement standard dans le cadre d’une Chimiothérapi­eMoyennement Emétisante (CME), a été la fatigue (1,4 % versus 0,9 %).

Les effets indésirables les plus fréquents, rapportés avec une incidencesupérieure chez les patients pédiatriques traités par l'aprépitant comparésà ceux recevant un traitement contrôle pendant leur chimiothérapi­eanticancéreu­se émétisante, ont été : hoquet (3,3 % versus 0,0 %) etbouffées congestives (1,1 % versus 0,0 %).

Liste des effets indésirables présentée sous forme de tableau

Les effets indésirables suivants ont été observés avec une incidencesupérieure chez les patients adultes ou pédiatriques traités parl’aprépitant comparés à ceux recevant un traitement standard d’après uneanalyse poolée des études cliniques réalisées avec des chimiothérapi­eshautement et moyennement émétisantes (CHE et CME), ou depuis la mise sur lemarché. Les catégories de fréquences mentionnées dans le tableau sontbasées sur les études menées chez les adultes ; les fréquences observéeslors des études pédiatriques ont été similaires ou inférieures, saufmention dans le tableau. Certains effets indésirables moins fréquents dans lapopulation adulte n'ont pas été observés lors des études pédiatriques.

Définition des fréquences : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

† Les nausées et vomissements étaient des paramètres d’efficacité aucours des 5 premiers jours suivant la chimiothérapie et n’étaientrapportés comme effets indésirables qu’ensuite.

Description de certains effets indésirables

Les profils des effets indésirables observés chez les adultes lors del’extension à des cycles multiples d'études dans le cadre dechimiothérapies hautement et moyennement émétisantes (CHE et CME), allantjusqu’à 6 cycles supplémentaires de chimiothérapie, ont étégénéralement similaires à ceux observés au cours du cycle 1.

Dans une étude clinique supplémentaire contrôlée versus comparateuractif, réalisée chez 1 169 patients adultes recevant de l'aprépitant et unechimiothérapie hautement émétisante (CHE), le profil des effets indésirablesa été généralement similaire à celui observé au cours des autres étudesréalisées avec l'aprépitant dans le cadre de chimiothérapies hautementéméti­santes (CHE).

D’autres effets indésirables ont été rapportés chez des patientsadultes traités par l’aprépitant pour des nausées et vomissementspost-opératoires (NVPO) avec une incidence supérieure à celle observée chezles patients traités par l’ondansétron : douleur abdominale haute, bruitsintestinaux anormaux, constipation*, dysarthrie, dyspnée, hypoesthésie,in­somnie, myosis, nausées, troubles sensoriels, gêne stomacale, subiléus*,baisse de l’acuité visuelle, respiration sifflante.

* rapporté chez des patients prenant une plus forte dose d'aprépitant

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, APREPITANT REDDY PHARMA doit être arrêté et desmesures générales symptomatiques ainsi qu’une surveillance clinique doiventêtre mises en œuvre. En raison de l’activité antiémétique del’aprépitant, les médicaments provoquant des vomissements peuvent ne pasêtre efficaces.

L’aprépitant ne peut être éliminé par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Groupe pharmacothéra­peutique : Antiémétiques et antinauséeux, Code ATC: A04AD12

L’aprépitant est un antagoniste sélectif à haute affinité pour lesrécepteurs de la substance P neurokinine 1 (NK1) humaine.

Traitement de 3 jours par l'aprépitant chez les adultes

Au cours de deux études randomisées en double aveugle incluant un total de1 094 patients adultes sous chimiothérapie avec une dose de cisplatine ³70 mg/m2, l’aprépitant en association à un schéma posologiqueon­dansétron/dexa­méthasone (voir rubrique 4.2) a été comparé à un schémaposologique standard (placebo plus 32 mg d'ondansétron administré enintraveineux à J1 plus 20 mg de dexaméthasone par voie orale à J1 et 8 mgpar voie orale deux fois par jour de J2 à J4).

Bien qu’une dose intraveineuse de 32 mg d’ondansétron ait étéutilisée dans les études cliniques, celle-ci n’est plus la doserecommandée. Voir le Résumé des Caractéristiques du Produit del’antagoniste 5-HT3 choisi pour plus d’informations sur la posologieappro­priée.

L’efficacité a été évaluée sur la base du critère composite suivant :réponse complète (définie par l’absence d’épisodes émétiques etl’absence de recours à un traitement de secours), principalement au cours ducycle 1. Les résultats ont été évalués individuellement pour chaque étudeainsi que pour les 2 études combinées.

Un résumé des résultats clés issus de l’analyse combinée des étudesest donné dans le Tableau 1.

Tableau 1 : Dans le cadre d’une chimiothérapie hautement émétisante,pou­rcentage de patients adultes répondeurs par groupe et phase detraitement – cycle 1

<em>Les intervalles de confiance ont été calculés sans ajustement enfonction du sexe et des chimiothérapies concomitantes, lesquels avaient étépris en compte dans l’analyse primaire du risque relatif et des modèleslogisti­ques.</em>

† Un patient dans le groupe aprépitant a été exclu de l'analyse globaleet de celle de la phase retardée, ses données n'étant disponibles que pour laphase aiguë ; un patient recevant le traitement standard a été exclu del'analyse globale et de celle de la phase aiguë, ses données n'étantdisponibles que pour la phase retardée.

Dans l’analyse combinée, le délai estimé jusqu’au premier vomissementest donné par la courbe de Kaplan-Meier sur la Figure 1.

Figure 1 : Pourcentage de patients adultes recevant une chimiothérapi­ehautement émétisante et indemnes de vomissements – cycle 1

Des différences statistiquement significatives dans l’efficacité ontégalement été observées individuellement dans chacune des 2 études.

Dans le cadre de ces 2 mêmes études cliniques, 851 patients adultes ontpoursuivi une extension de l’évaluation lors des cycles ultérieurs allantjusqu’à 5 cycles supplémentaires de chimiothérapie. L’efficacité duschéma aprépitant s’est apparemment maintenue durant tous les cycles.

Dans une étude randomisée, en double aveugle, réalisée sur un total de866 patients adultes (864 femmes, 2 hommes) recevant une chimiothérapi­ecomprenant soit du cyclophosphami­de 750–

1 500 mg/m2, soit du cyclophosphamide 500–1 500 mg/m2 et de ladoxorubicine (£ 60 mg/m2) ou de l’épirubicine (£ 100 mg/m2),l’­aprépitant en association à un traitement ondansétron/de­xaméthasone(vo­ir rubrique 4.2) a été comparé à un traitement standard (placebo plus8 mg d'ondansétron par voie orale (2 fois à J1 et toutes les 12 heures àJ2 et J3) plus 20 mg de dexaméthasone par voie orale à J1).

L’efficacité a été évaluée sur la base du critère composite :réponse complète (définie par l’absence d’épisodes émétiques etl’absence de recours à un traitement de secours), principalement au cours ducycle 1.

Un résumé des résultats clés de l’étude est donné dans leTableau 2.

Tableau 2 : Dans le cadre d’une chimiothérapie moyennement émétisante,pou­rcentage de patients adultes répondeurs par groupe et phase detraitement – cycle 1

* Les intervalles de confiance ont été calculés sans ajustement enfonction de la tranche d’âge (< 55 ans, ³ 55 ans) et du grouped’inves­tigateur, lesquels avaient été pris en compte dans l’analyseprimaire du risque relatif et des modèles logistiques.

† Un patient dans le groupe aprépitant a été exclu de l'analyse globaleet de celle de la phase retardée, ses données n'étant disponibles que pour laphase aiguë.

Dans le cadre de cette même étude clinique, 744 patients adultes ontpoursuivi une extension de l’évaluation lors des cycles ultérieurs allantjusqu’à 3 cycles supplémentaires de chimiothérapie. L’efficacité duschéma aprépitant s’est apparemment maintenue durant tous les cycles.

Dans une seconde étude clinique multicentrique, randomisée, en doubleaveugle, sur des groupes parallèles, l'aprépitant a été comparé autraitement standard chez 848 patients adultes (652 femmes, 196 hommes)recevant une chimiothérapie qui comportait une administration intraveineuse,qu­elle que soit la dose d'oxaliplatine, de carboplatine, d'épirubicine,d'i­darubicine, d'ifosfamide, d'irinotécan, de daunorubicine, de doxorubicine ;du cyclophosphamide par voie intraveineuse (< 1 500 mg/m2) ; ou de lacytarabicine par voie intraveineuse (> 1g/m2). Les patients sous aprépitantrece­vaient une chimiothérapie pour divers types de tumeurs dont 52 % decancers du sein, 21 % de cancers gastro-intestinaux y compris le cancercolorectal, 13 % de cancers pulmonaires et 6 % de cancers gynécologiques­.L'aprépitant en association à un traitement ondansétron/de­xaméthasone(vo­ir rubrique 4.2) a été comparé au traitement standard (placebo associé à8 mg d'ondansétron par voie orale (2 fois à J1 et toutes les 12 heures àJ2 et J3) plus 20 mg de dexaméthasone par voie orale à J1).

L'efficacité était basée sur l'évaluation du critère primaire et duprincipal critère secondaire suivants : pas de vomissements pendant toute lapériode (de 0 à 120 heures après la chimiothérapie), évaluation de lasécurité d'emploi et de la tolérance de l'aprépitant pour le traitement desnausées et vomissements induits par une chimiothérapie (NVIC) ainsi que laréponse complète (pas de vomissements et pas de traitement de secours) pendanttoute la période (0 à 120 heures après la chimiothérapie). De plus, lecritère « Pas de nausées significatives pendant toute la période (0–120heures après la chimiothérapie) » a été évalué à titre exploratoire etdans les phases aiguë et retardée sous forme d'analyse post-hoc.

Un résumé des résultats clés de l'étude est donné dans letableau 3.

Tableau 3 : Dans le cadre d’une chimiothérapie moyennement émétisante,pou­rcentage de patients adultes répondeurs par groupe et phase de traitementpour l'étude 2 – cycle 1

* Les intervalles de confiance ont été calculés sans ajustement enfonction du sexe et de la localisation de la tumeur, lesquels avaient été prisen compte dans l’analyse primaire utilisant des modèles logistiques.

Le bénéfice du traitement par l'aprépitant associé au traitement standarddans la population totale de l'étude est principalement dû aux résultatsobservés chez les patients faiblement contrôlés par le traitement standardtels que les femmes, même si les résultats sont supérieurs en nombre quelsque soient l'âge, le type de tumeur ou le sexe. La réponse complète àl'aprépitant et au traitement standard a été atteinte chez respectivemen­t209/324 (65 %) et 161/320 (50 %) des femmes et chez 83/101 (82 %) et 68/87(78 %) des hommes.

Population pédiatrique

Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée versuscomparateur actif, réalisée chez 302 enfants et adolescents (âgés de6 mois à 17 ans) recevant une chimiothérapie moyennement ou hautementéméti­sante, le traitement par aprépitant a été comparé à un traitementcontrôle pour la prévention des NVIC. L'efficacité de l'aprépitant a étéévaluée sur un seul cycle (cycle 1). Les patients ont eu la possibilité derecevoir l’aprépitant en ouvert pour les cycles suivants (optionnel pour lescycles 2–6) ; cependant l'efficacité n'a pas été évaluée pour ces cyclesoptionnels. Le traitement par aprépitant pour les adolescents âgés de 12 à17 ans (n = 47) était constitué de gélules d’APREPITANT REDDY PHARMA de125 mg par voie orale à J1 et de 80 mg/jour à J2 et à J3, en associationavec ondansétron à J1. Le traitement par aprépitant pour les enfants âgésde 6 mois à moins de 12 ans (n = 105) était constitué de poudre poursuspension buvable d’APREPITANT REDDY PHARMA à 3,0 mg/kg (jusqu'à 125 mg)par voie orale à J1 et à 2,0 mg/kg (jusqu'à 80 mg) par voie orale à J2 età J3, en association avec ondansétron à J1. Le traitement contrôle chez lesadolescents âgés de 12 à 17 ans (n = 48) et les enfants âgés de 6 moisà moins de 12 ans (n = 102) se composait d’un placebo de l'aprépitant àJ1, J2 et J3, en association avec ondansétron à J1. Les administration­sd’APREPITANT REDDY PHARMA ou du placebo et d’ondansétron avaient lieurespectivement 1 heure et 30 minutes avant le début de la chimiothérapi­e.L’utilisati­on de la dexaméthasone par voie intraveineuse était autoriséedans le cadre du traitement antiémétique pour les patients pédiatriques dansles deux groupes d'âge, à la discrétion du médecin. Une réduction de ladose (50 %) de dexaméthasone était requise chez les patients pédiatriquesre­cevant aprépitant. Aucune réduction de dose n’était requise chez lespatients pédiatriques recevant le traitement contrôle.

Parmi les patients pédiatriques, la dexaméthasone faisait partie dutraitement au cours du cycle 1 chez 29 % de ceux recevant aprépitant et chez28 % de ceux recevant le traitement contrôle.

L'action antiémétique d'APREPITANT REDDY PHARMA a été évaluée sur unepériode de 5 jours (120 heures) après l’initiation de la chimiothérapieà J1. Le critère d'évaluation principal était la réponse complète dans laphase retardée (25 à 120 heures après le début de la chimiothérapie) ducycle 1. Un résumé des résultats clés de l'étude est présenté dans letableau 4.

Tableau 4 : Nombre (%) de patients pédiatriques présentant une réponsecomplète et aucun vomissement par groupe de traitement et par phase – cycle1 (population en intention de traiter)

Le délai estimé jusqu’au premier vomissement après l’initiation de lachimiothérapie était plus long avec le traitement par l'aprépitant (le délaiestimé médian jusqu’au premier vomissement était de 94,5 heures) parrapport au groupe de traitement contrôle (le délai estimé médian jusqu’aupremier vomissement était de 26,0 heures), comme illustré par la courbe deKaplan-Meier en Figure 2.

Figure 2 : Délai jusqu’au premier épisode de vomissement à partir dudébut de l'administration de la chimiothérapie dans la population pédiatriquependant les phases aiguë et retardée – cycle 1 (population en intention detraiter)

Une analyse de l'efficacité au cycle 1 dans les sous-groupes a démontréque, indépendamment de la catégorie d'âge, du sexe, de l'utilisation de ladexaméthasone pour la prophylaxie antiémétique, et du potentiel émétogènede la chimiothérapie, le traitement par aprépitant a permis un meilleurcontrôle que le traitement contrôle selon les critères d'évaluation deréponse complète.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’aprépitant présente une pharmacocinétique non linéaire. La clairanceet la biodisponibilité absolue diminuent toutes deux avec l’augmentation dela dose.

Absorption

La biodisponibilité absolue moyenne de l’aprépitant par voie orale est de67 % pour la gélule de 80 mg et de 59 % pour la gélule de 125 mg. Le picmoyen de concentration plasmatique (Cmax) de l’aprépitant est survenu auxenvirons de la 4ème heure (tmax). L’administration orale de la gélule avecun petit déjeuner standard d’environ 800 Kcal a entraîné une augmentationde 40 % de l’ASC de l’aprépitant. Cette augmentation n’est pas jugéepertinente sur le plan clinique.

La pharmacocinétique de l’aprépitant est non linéaire sur l’éventaildes doses cliniques. Chez le jeune adulte sain, l’augmentation de l’ASC0-¥a été de 26 % supérieure à la proportionnalité de la dose, pour des dosesuniques de 80 et de 125 mg administrées non à jeun.

Après administration orale d’une dose unique de 125 mg d’APREPITANTREDDY PHARMA à J1 et de 80 mg une fois par jour à J2 et J3, l’ASC0–24h(moyenne ± ET) a été de 19,6 ± 2,5 μg•h/mL et de 21,2 ±6,3 μg•h/mL à J1 et J3 respectivement. La Cmax a été de 1,6 ±0,36 μg/mL et de 1,4 ± 0,22 μg/mL à J1 et J3 respectivement.

Distribution

L’aprépitant se lie fortement aux protéines, avec une moyenne de 97 %.La moyenne géométrique du volume apparent de distribution à l’étatd’équilibre (Vdss) est d’environ 66 L chez l’homme.

Biotransformation

L’aprépitant subit un métabolisme important. Chez le jeune adulte sain,l’aprépitant représente environ 19 % de la radioactivité mesurée auniveau du plasma durant les 72 heures qui suivent l’administration d’unedose intraveineuse unique de 100 mg de fosaprépitant, une prodrogue del’aprépitant, marqué au [14C], ce qui indique une présence substantielle demétabolites au niveau du plasma. Douze métabolites de l’aprépitant ontété identifiés dans le plasma humain. Le métabolisme de l’aprépitantin­tervient largement via l’oxydation au niveau du cycle de la morpholine et deses chaînes latérales, les métabolites qui en résultent n’étant quefaiblement actifs. Les études réalisées in vitro sur des microsomeshépa­tiques humains indiquent que l’aprépitant est tout d’abordmétabolisé au niveau du CYP3A4, et potentiellement dans une moindre proportionpar les CYP1A2 et CYP2C19.

Elimination

L’aprépitant n’est pas excrété sous forme inchangée dans les urines.Les métabolites sont excrétés dans les urines et, par voie biliaire, dans lesfèces. Après administration à des sujets sains d’une dose intraveineuseunique de 100 mg de fosaprépitant, une prodrogue de l’aprépitant, marquéau [14C], 57 % de la radioactivité ont été récupérés dans les urines et45 % dans les fèces.

La clairance plasmatique de l’aprépitant est dose-dépendante et décroîtavec l’augmentation de la dose, allant de 60 à 72 mL/min environ dans lafourchette des doses thérapeutiques. La demi-vie terminale varie d'environ9 à 13 heures.

Pharmacocinétique chez des populations particulières

Sujet âgé :

Après administration orale d’une dose unique de 125 mg d’aprépitant àJ1 et de 80 mg une fois par jour de J2 à J5, l’ASC0–24h de l’aprépitanta été supérieure de 21 % à J1 et de 36 % à J5 chez les sujets âgés (³65 ans) comparés aux jeunes adultes. La Cmax a été supérieure de 10 % àJ1 et de 24 % à J5 chez les sujets âgés comparés aux jeunes adultes. Cesdifférences ne sont pas considérées comme étant cliniquement significatives­.Aucun ajustement posologique d’APREPITANT REDDY PHARMA n’est nécessairechez les patients âgés.

Sexe :

Après administration orale d’une dose unique de 125 mg d’aprépitant,la Cmax de l’aprépitant a été supérieure de 16 % chez les femmescomparées aux hommes. La demi-vie de l’aprépitant a été inférieure de25 % chez les femmes comparées aux hommes, et son tmax survientappro­ximativement au même moment. Ces différences ne sont pas considéréescomme étant cliniquement significatives. Aucun ajustement posologiqued’AP­REPITANT REDDY PHARMA n’est nécessaire en fonction du sexe.

Insuffisance hépatique :

Une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) n’affectepas la pharmacocinétique de l’aprépitant de façon cliniquementsig­nificative. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez lespatients en insuffisance hépatique légère.

On ne peut pas tirer de conclusions concernant l’influence d’uneinsuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) sur lapharmacocinétique de l’aprépitant à partir des données actuellementdis­ponibles. On ne dispose d’aucune donnée clinique ni pharmacocinéti­quechez des patients en insuffisance hépatique sévère (classe C deChild-Pugh).

Insuffisance rénale :

Une dose unique de 240 mg d’aprépitant a été administrée à despatients en insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) et à despatients atteints de néphropathie à un stade terminal nécessitant unehémodialyse.

Chez les patients en insuffisance rénale sévère, l’ASC0-¥ del’aprépitant total (lié ou non aux protéines) a diminué de 21 % et laCmax a diminué de 32 % comparées à des sujets sains. Chez les patientsatteints de néphropathie à un stade terminal et sous hémodialyse, l’ASC0-¥de l’aprépitant total a diminué de 42 % et la Cmax a diminué de 32 %. Enraison d’une baisse modeste de la liaison protéique de l’aprépitant chezles patients atteints de néphropathie, l’ASC de l'aprépitant non lié etpharmacologi­quement actif n’est pas affectée de façon significative chez lespatients insuffisants rénaux comparés aux sujets sains. Une hémodialyseréalisée entre 4 et 48 heures après la prise n’a eu aucun effetsignificatif sur la pharmacocinétique de l’aprépitant ; moins de 0,2 % dela dose a été récupéré au niveau du dialysat.

Aucun ajustement posologique d’APREPITANT REDDY PHARMA n’est nécessairechez les patients en insuffisance rénale ni chez les patients atteints d’unenéphropathie à un stade terminal sous hémodialyse.

Population pédiatrique :

Dans le cadre d'un schéma thérapeutique de 3 jours, l’administration desgélules d'aprépitant (125/80/80 mg) chez des patients adolescents (âgés de12 à 17 ans) a conduit à une ASC0–24h supérieure à 17 μg•h/mL à J1avec des concentrations (Cmin) à l’issue de J2 et J3 supérieures à0,4 μg/mL chez une majorité de patients. Le pic de concentration plasmatique(Cmax) médian était d'environ 1,3 μg/mL à J1, atteint au bout de 4 heuresenviron. Dans le cadre d'un schéma thérapeutique de 3 jours,l’admi­nistration d’aprépitant en poudre pour suspension buvable (3/2/2mg/kg) chez des patients âgés de 6 mois à moins de 12 ans a conduit à uneASC0–24h supérieure à 17 μg•h/mL à J1 avec des concentrations (Cmin) àl’issue de J2 et J3 supérieures à 0,1 μg/mL chez une majorité depatients. Le pic de concentration plasmatique (Cmax) médian était d'environ1,2 μg/mL à J1, atteint entre 5 et 7 heures.

Une analyse pharmacocinétique de population de l'aprépitant chez despatients pédiatriques (âgés de 6 mois à 17 ans) suggère que le sexe etl’origine ethnique n’ont aucun effet cliniquement significatif sur lapharmacocinétique de l'aprépitant.

Relation effet/dose

A l’aide d’un traceur hautement spécifique du récepteur de la NK1, desétudes par tomographie par émission de positrons (TEP) menées auprès dejeunes hommes sains ont montré que l’aprépitant pénètre dans le cerveau etse lie aux récepteurs de la NK1 de façon dose et concentration plasmatiquesdé­pendante. Les concentrations plasmatiques de l’aprépitant obtenues avec leschéma posologique de 3 jours d’APREPITANT REDDY PHARMA chez les adultespermettent d’envisager un taux de liaison aux récepteurs cérébraux de laNK1 supérieur à 95 %.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pourl’homme, sur la base des études conventionnelles de toxicité à dose uniqueet à doses répétées, de génotoxicité, du potentiel cancérigène, detoxicité sur la fonction de reproduction et le développement. Toutefois, ilconvient de noter que l’exposition systémique chez des rongeurs a étécomparable voire inférieure à l’exposition chez l’homme à des dosesthérapeutiques de 125 mg/80 mg. En particulier, bien qu’aucun effetindésirable n’ait été noté lors des études sur la fonction dereproduction à des niveaux d’exposition humaine, les expositions chezl’animal ne sont pas suffisantes pour permettre une évaluation adéquate durisque chez l’homme.

Dans une étude de toxicité juvénile chez des rats traités entre le 10èmeet le 63ème jour après la naissance, l’aprépitant a entrainé une ouverturevaginale prématurée chez les femelles à partir de la dose de 250 mg/kg2 fois par jour, et une séparation retardée du prépuce chez les mâles àpartir de la dose de 10 mg/kg 2 fois par jour. Il n’y avait pas de marge desécurité pour une exposition clinique pertinente.

Aucun effet lié au traitement sur l’accouplement, la fertilité ou lasurvie embryonnaire/fœta­le, ni aucune modification pathologique des organesreproduc­teurs n’ont été observés. Dans une étude de toxicité juvénilechez les chiens traités entre le 14ème et le 42ème jour après la naissance,une diminution du poids des testicules et de la taille des cellules de Leydig aété observée chez les mâles à la dose de 6 mg/kg/jour, et une augmentationdu poids de l'utérus, une hypertrophie de l'utérus et du col de l’utérus,ainsi qu’un œdème des tissus vaginaux ont été observés chez les femellesà la dose de 4 mg/kg/jour. Il n’y avait pas de marge de sécurité pour uneexposition clinique pertinente à l’aprépitant. Pour un traitement à courtterme et à la posologie recommandée, la pertinence clinique de cesobservations est considérée comme peu probable.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hypromellose, poloxamère, saccharose, cellulose microcristalline.

Enveloppe de la gélule :

Gélatine, laurilsulfate de sodium (E487), dioxyde de titane (E171), oxyde defer rouge (E172).

Encre noire d’impression :

Gomme laque, oxyde de fer noir (E172), propylène glycol (E1520).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

30 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri del’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette en Aluminium-OPA/Aluminium/PVC.

Conditionnement disponible :

Cinq plaquettes en aluminium contenant chacune une gélule de 125 mg.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

REDDY PHARMA SAS

9 AVENUE EDOUARD BELIN

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 618 9 2 : 5 gélules sous plaquette(Aluminium-OPA/Aluminium/PVC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Retour en haut de la page