APREXEVO 300 mg/5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

APREXEVO 300 mg/5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Irbésartan...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....300 mg

Amlodipine (sous forme de bésilated’amlo­dipine)......­.............­.............­.............­.............­..........5 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé jaune, de forme ovale, de dimensions 15,7 ± 0,3 mm delong et 8,2 ± 0,3 mm de large, portant la mention « 300/5 » gravée surl’une des faces.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

APREVEXO est indiqué en tant que traitement de substitution pour letraitement de l’hypertension artérielle essentielle chez les patients adultesdéjà contrôlés par irbésartan et amlodipine, administrés simultanément àla même posologie que dans l’association fixe.

4.2. Posologie et mode d'administration

Une association fixe n’est pas adaptée pour un traitement initial. Unetitration individuelle de la dose doit avoir été réalisée pour chacune dessubstances actives (amlodipine et irbésartan) avant de passer àl’association à dose fixe.

La dose recommandée d’APREXEVO est d’un comprimé (pouvant varier entre150 mg/5 mg et 300 mg/10 mg) par jour. APREXEVO peut être administré avec ousans nourriture.

La dose maximale recommandée est d’un comprimé pelliculé d’APREXEVO300 mg/10 mg par jour.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’APREXEVO chez les enfants âgés de0 à 18 ans n’ont pas été établies.

Les données actuellement disponibles sont décrites en rubriques 5.1 et5.2 mais aucune recommandation de posologie ne peut être faite.

Aucune donnée n’est disponible pour APREXEVO. Les données actuellementdis­ponibles pour les monoproduits irbésartan et amlodipine sont décrites à larubrique 5.1.

Patients âgés

L’utilisation à des doses similaires est aussi bien tolérée chez lespatients âgés que les patients plus jeunes. Des schémas posologiques normauxsont recommandés chez les patients âgés ; toutefois, en raison de laprésence d’amlodipine, toute augmentation de la posologie doit êtreeffectuée avec prudence (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

En raison de la présence d’amlodipine, APREXEVO doit être administréavec prudence chez les patients atteints d’insuffisance hépatique (voirrubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Voie orale.

4.3. Contre-indications

En raison de la présence d’irbésartan et d’amlodipine dans lemédicament, APREXEVO est contre-indiqué dans les cas suivants :

· hypersensibilité à l’irbésartan, à l’amlodipine, aux dérivés dela dihydropyridine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique6.1. ;

· choc (y compris choc cardiogénique) ;

· obstruction de la voie d’éjection du ventricule gauche (par exemplesténose aortique de degré élevé) ;

· insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après un infarctus dumyocarde aigu ;

· deuxième et troisième trimestres de grossesse (voir rubriques 4.4 et4.6) ;

· hypotension sévère ;

· l’utilisation concomitante d’APREVEXO avec des médicaments contenantde l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète oud’insuffisance rénale (débit de filtration glomérulaire [DFG] <60 mL/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Crise hypertensive

La sécurité et l’efficacité de l’association à dose fixed’irbésar­tan/amlodipine en cas de crise hypertensive n’ont pas étéétablies.

Patients atteints d’hypotension – déplétion volémique

Une hypotension symptomatique, comme avec les inhibiteurs de l’enzyme deconversion de l’angiotensine (IEC), peut survenir chez les patientsprésentant une déplétion sodée/volémique, tels que les patients soumis àun traitement diurétique intensif et/ou à une alimentation hyposodée, ou soushémodialyse. La déplétion volémique et la déplétion sodée doivent êtrecorrigées avant d’instaurer un traitement par l’association à dose fixed’irbésar­tan/amlodipine.

Hypoglycémie

Aprexevo peut induire une hypoglycémie, en particulier chez les patientsdiabé­tiques.

Chez les patients traités par insuline ou antidiabétiques, une surveillanceap­propriée de la glycémie doit être envisagée ; un ajustement de la dosed'insuline ou des antidiabétiques peut être nécessaire lorsque cela estindiqué (voir rubrique 4.5).

Hypertension rénovasculaire

Il existe un risque accru d’hypotension sévère et d’insuffisance­rénale lorsque des patients présentant une sténose bilatérale de l’artèrerénale ou une sténose artérielle rénale sur un rein fonctionnel unique, sonttraités par des médicaments qui agissent sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone. Bien que cela n’ait pas été documentéavec l’irbésartan, un phénomène similaire doit être anticipé avec lesantagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II).

Patients hypertendus atteints de diabète de type 2 et d’unemaladie rénale

Dans une analyse réalisée dans le cadre de l’étude menée chez despatients atteints de maladie rénale avancée, les effets de l’irbésartan surles événements à la fois rénaux et cardiovasculaires n’ont pas étéuniformes dans tous les sous-groupes. En particulier, ils sont apparus moinsfavorables chez les femmes et les sujets non blancs (voir rubrique 5.1).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’utilisation concomitante d’IEC, d’ARA II oud’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (y compris d’insuffisance rénaleaiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC,d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et5.1). Si un traitement par double blocage est considéré comme absolumentnéces­saire, il ne devra être mis en place que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,des électrolytes et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II nedoivent pas être utilisés de façon concomitante chez les patients atteints denéphropathie diabétique.

Hyperkaliémie

Comme avec d’autres médicaments agissant sur le SRAA, une hyperkaliémiepeut survenir au cours du traitement par irbésartan, en particulier enprésence d’insuffisance rénale, de protéinurie avérée liée à unemaladie rénale diabétique et/ou d’insuffisance cardiaque. Un contrôleétroit des taux de potassium sérique chez les patients à risque estrecommandé (voir rubrique 4.5).

Lithium

L’association de lithium et d’irbésartan n’est pas recommandée (voirrubrique 4.5).

Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie hypertrophiqu­eobstructive

Comme avec d’autres vasodilatateurs, une prudence particulière estindiquée chez les patients atteints de sténose aortique ou mitrale, ou decardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients atteints d’hyperaldosté­ronisme primaire ne répondentgéné­ralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant parl’intermédiaire de l’inhibition du système rénine-angiotensine. Parconséquent, l’utilisation d’irbésartan n’est pas recommandée.

Morbidité et mortalité fœtales/néonatales

Un traitement par ARA II ne doit pas être instauré pendant la grossesse.A moins que la poursuite du traitement par ARA II ne soit considérée commeessentielle, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chezles patientes qui envisagent une grossesse pour un traitement ayant un profil desécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, letraitement par l’association à dose fixe d’irbésartan/am­lodipine doitêtre interrompu dès que possible et, s’il y a lieu, un traitement alternatifdoit être instauré (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Général

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénaledépendent de façon prédominante de l’activité du SRAA (par exemple lespatients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère ou unemaladie rénale sous-jacente, y compris une sténose de l’artère rénale), letraitement par IEC ou ARA II agissant sur ce système a été associé à unehypotension aiguë, une azotémie, une oligurie ou, dans de rares cas, uneinsuffisance rénale aiguë (voir rubrique 4.5). Comme avec tous les agentsantihyper­tenseurs, une diminution excessive de la pression artérielle chez lespatients atteints d’une cardiopathie ischémique ou d’une maladiecardio­vasculaire ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou unaccident vasculaire cérébral.

Comme observé avec les IEC, l’irbésartan et les autres antagonistes del’angiotensine semblent moins efficaces pour diminuer la pression artérielledans la population noire que dans la population non noire, probablement enraison d’une plus forte prévalence de taux de rénine bas dans la populationde patients noirs hypertendus (voir rubrique 5.1).

Patients atteints d’insuffisance cardiaque

Les patients atteints d’insuffisance cardiaque doivent être traités avecprudence. Dans une étude à long terme contrôlée versus placebo chez despatients atteints d’insuffisance cardiaque sévère (classes III et IV de laNYHA), l’incidence rapportée d’œdème pulmonaire a été plus élevéedans le groupe traité par amlodipine que dans le groupe placebo (voir rubrique5.1). Les inhibiteurs calciques, dont l’amlodipine, doivent être utilisésavec prudence chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive,car ils peuvent augmenter le risque d’événements cardiovasculaires futurs etde mortalité.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

La demi-vie de l’amlodipine est prolongée et les valeurs de l’ASC (AireSous la Courbe) sont plus élevées chez les patients atteints de troubles de lafonction hépatique (voir rubrique 5.2) ; aucune recommandation posologiquen’a été établie. Par conséquent, l’amlodipine devra être instaurée àla dose la plus faible disponible et avec prudence, aussi bien lors del’instauration du traitement que de l’augmentation de la dose. Uneaugmentation posologique lente et une surveillance attentive peuvent êtrenécessaires chez les patients atteints d’insuffisance hépatiquesévère.

Patients atteints d’insuffisance rénale

L’amlodipine peut être utilisée chez ces patients à des doses normales.Il n’y a pas de corrélation entre les changements de concentration­splasmatiques d’amlodipine et le degré d’insuffisance rénale.L’amlodipine n’est pas dialysable.

Patients âgés

Chez les patients âgés, l’augmentation de la posologie doit êtreeffectuée avec prudence en raison de la présence d’amlodipine (voirrubriques 4.2 et 5.2). Il est recommandé une surveillance plus fréquente dela pression artérielle chez les patients âgés.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

D’après une étude pharmacocinétique dans laquelle l’irbésartan etl’amlodipine ont été administrés seuls ou en association, il n’existe pasd’interaction pharmacocinétique entre l’irbésartan et l’amlodipine.

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec APREXEVO etd’autres médicaments.

Diurétiques et autres agents antihypertenseurs

D’autres agents antihypertenseurs peuvent augmenter les effets hypotenseursde l’irbésartan. Cependant, l’irbésartan a été administré sans risqueavec d’autres agents antihypertenseurs, tels que des bêtabloquants, desinhibiteurs calciques à longue durée d’action et des diurétiquesthi­azidiques. Un traitement antérieur par des diurétiques à dose élevéepeut entraîner une déplétion volémique et un risque d’hypotension lors del’instauration d’un traitement par irbésartan (voir rubrique 4.4).

Médicaments contenant de l’aliskiren ou IEC

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage duSRAA par l’utilisation concomitante d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren estassocié à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (ycompris l’insuffisance rénale aiguë) par rapport à l’utilisation d’unseul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Répaglinide

L'irbésartan a le potentiel d'inhiber l'OATP1B1. Dans une étude clinique,il a été rapporté que l'irbésartan augmentait la Cmax et l'ASC durépaglinide (substrat de l'OATP1B1) de 1,8 fois et 1,3 fois, respectivemen­t,lorsqu'il était administré 1 heure avant le répaglinide. Dans une autreétude, aucune interaction pharmacocinétique pertinente n'a été rapportéelorsque les deux médicaments étaient administrés conjointement. Parconséquent, une adaptation de dose du traitement antidiabétique tel que lerépaglinide peut être nécessaire (voir rubrique 4.4).

Suppléments en potassium et diurétiques épargneurs de potassium

L’expérience acquise avec les autres médicaments agissant sur le systèmerénine-angiotensine montre que l’utilisation concomitante de diurétiquesépar­gneurs de potassium, de suppléments en potassium, de sels de régimecontenant du potassium ou d’autres médicaments pouvant augmenter les taux depotassium sérique (par exemple l’héparine) peut entraîner une élévationdes taux de potassium sérique et n’est donc pas recommandée (voirrubrique 4.4).

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques et de latoxicité du lithium ont été rapportées lors de l’administrati­onconcomitante de lithium et d’IEC. A ce jour, des effets similaires ont étérapportés très rarement avec l’irbésartan. Par conséquent, cetteassociation n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Si l’association­s’avère nécessaire, une surveillance attentive de la lithiémie sérique estrecommandée.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Lorsque les ARA II sont administrés simultanément avec des AINS(c’est-à-dire des inhibiteurs sélectifs de la COX-2, de l’acideacétyl­salicylique [> 3 g/jour] et des AINS non sélectifs), une diminutionde l’effet antihypertenseur peut se produire.

Comme avec les IEC, l’utilisation concomitante d’ARA II et d’AINS peutentraîner une augmentation du risque de détérioration de la fonction rénale,incluant une possible insuffisance rénale aiguë, et une augmentation du tauxde potassium sérique, en particulier chez les patients ayant une altérationpré­existante de la fonction rénale. L’association devra être administréeavec prudence, en particulier chez les patients âgés. Les patients devrontêtre correctement hydratés et une surveillance de la fonction rénale devraêtre envisagée une fois le traitement concomitant instauré et régulièrementpar la suite.

Autres informations sur les interactions de l’irbésartan

Dans les études cliniques, la pharmacocinétique de l’irbésartan n’apas été modifiée par l’hydrochlorot­hiazide. L’irbésartan estprincipalement métabolisé par le CYP2C9 et dans une moindre mesure parglucuronidation. Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynami­quesignificati­ve n’a été observée lors de l’administration concomitanted’ir­bésartan et de warfarine, un médicament métabolisé par le CYP2C9. Leseffets des inducteurs du CYP2C9, tels que la rifampicine, sur lapharmacocinétique de l’irbésartan n’ont pas été évalués. Lapharmacocinétique de la digoxine n’a pas été altérée parl’administration concomitante d’irbésartan.

Inhibiteurs du CYP3A4

L’utilisation concomitante d’amlodipine avec des inhibiteurs puissants oumodérés du CYP3A4 (inhibiteurs de la protéase, antifongiques azolés,macrolides tels que l’érythromycine ou la clarithromycine, vérapamil oudiltiazem) peut donner lieu à une augmentation significative de l’expositionà l’amlodipine, entraînant un risque accru d’hypotension. La traductionclinique de ces variations pharmacocinétique (PK) peut être plus prononcéechez les patients âgés. Une surveillance clinique et un ajustement posologiquepeuvent donc être nécessaires.

Inducteurs du CYP3A4

Lors de l’administration concomitante d’inducteurs connus du CYP3A4, laconcentration plasmatique de l’amlodipine peut varier. Par conséquent, lapression artérielle doit être surveillée et un ajustement posologique doitêtre envisagé pendant et après l’administration concomitante, enparticulier avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple rifampicine oumillepertuis [Hypericum perforatum]).

L’administration d’amlodipine avec du pamplemousse ou du jus depamplemousse n’est pas recommandée, car la biodisponibilité peut êtreaugmentée chez certains patients, ce qui peut entraîner une augmentation deseffets hypotenseurs.

Dantrolène (perfusion)

Chez l’animal, une fibrillation ventriculaire et un collapsuscardi­ovasculaire létaux associés à une hyperkaliémie ont été observésaprès l’administration de vérapamil et de dantrolène par voieintraveineuse. Compte tenu du risque d’hyperkaliémie, il est recommandéd’éviter l’administration concomitante d’inhibiteurs calciques tels quel’amlodipine chez les patients susceptibles de développer une hyperthermiemaligne ainsi que dans la prise en charge de l’hyperthermie maligne.

Les effets hypotenseurs de l’amlodipine s’ajoutent aux effetshypotenseurs d’autres médicaments qui présentent des propriétésanti­hypertensives.

Tacrolimus

Il existe un risque d’augmentation des concentrations sanguines detacrolimus en cas d’administration concomitante avec l’amlodipine, mais lemécanisme pharmacocinétique de cette interaction n’est pas entièrementcompris. Afin d’éviter une toxicité du tacrolimus, l’administrati­ond’amlodipine chez un patient traité par tacrolimus impose la surveillance desconcentrations sanguines de tacrolimus et un ajustement posologique dutacrolimus le cas échéant.

Inhibiteurs de la cible mécanique de la rapamycine (mTOR)

Les inhibiteurs de mTOR tels que le sirolimus, le temsirolimus etl’évérolimus sont des substrats du CYP3A. L’amlodipine est un inhibiteurfaible du CYP3A. En cas d’utilisation concomitante avec des inhibiteurs demTOR, l’amlodipine peut entraîner une augmentation de l’exposition auxinhibiteurs de mTOR.

Ciclosporine

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec la ciclosporine etl’amlodipine chez des volontaires sains ou dans d’autres populations, àl’exception des patients ayant bénéficié d’une transplantation rénale,chez lesquels des augmentations variables (entre 0 % à 40 % en moyenne) de laconcentration minimale de ciclosporine ont été observées. Une surveillancedes taux de ciclosporine doit être envisagée chez les patients ayantbénéficié d’une transplantation rénale et traités par amlodipine, et uneréduction de la posologie de la ciclosporine doivent être effectuées sibesoin.

Simvastatine

L’administration concomitante de doses répétées de 10 mg d’amlodipineavec 80 mg de simvastatine a entraîné une augmentation de 77 % del’exposition à la simvastatine par rapport à la simvastatine seule. La dosede simvastatine doit être limitée à 20 mg par jour chez les patientstraités par amlodipine.

Dans les études cliniques d’interaction, l’amlodipine n’a pas affectéles propriétés pharmacocinétiques de l’atorvastatine, la digoxine ou lawarfarine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Irbésartan et amlodipine

Il existe des données limitées sur l’utilisation d’APREXEVO chez lafemme enceinte. Aucune étude de toxicité sur la reproduction chez l’animalavec APREXEVO n’a été réalisée.

Comme pour l’irbésartan (voir détails ci-dessous), l’utilisation­d’APREXEVO n’est pas recommandée pendant le premier trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation d’APREXEVO est contre-indiquéependant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voirrubrique 4.3).

Irbésartan

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque detératogénicité après exposition aux IEC pendant le premier trimestre de lagrossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une légère augmentation durisque ne peut être exclue. Il n’existe pas d’études épidémiologiqu­escontôlées disponibles concernant l’utilisation des ARAII au 1er trimestre dela grossesse, cependant un risque similaire aux IEC pourrait exister pour cetteclasse. A moins que la poursuite du traitement par ARA II ne soit considéréecomme essentielle, il est recommandé de modifier le traitement antihypertense­urchez les patientes qui envisagent une grossesse par un traitementanti-hypertenseur ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARA II doit être arrêtéimmédiatement et, s’il y a lieu, un traitement alternatif sera instauré.

Sur la base de l’expérience post-commercialisation, les traitements parARAII induisent une foetotoxicité chez l’homme (diminution de la fonctionrénale, oligoamnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxiciténéonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) quand ils sontadministrés au cours du 2ème et du 3ème trimestre de la grossesse. Lesétudes chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voirrubrique 5.3).

En cas d’exposition aux ARA II à partir du deuxième trimestre degrossesse, il est recommandé d’effectuer une échographie fœtale afin decontrôler la fonction rénale et les os du crâne. Les nourrissons de mèrestraitées par ARA II doivent être étroitement surveillés pour détecter unehypotension.

Amlodipine

La sécurité de l’amlodipine pendant la grossesse n’a pas étéétablie. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence unetoxicité sur la reproduction à doses élevées (voir rubrique 5.3).L’utilisation d’amlodipine en monothérapie pendant la grossesse n’estrecommandée que si aucune alternative plus sûre n’est disponible et lorsquela maladie elle-même présente des risques plus importants pour la mère etle fœtus.

Irbésartan et amlodipine

Aucune information n’est disponible concernant l’utilisation d’APREXEVOpendant l’allaitement. Comme pour l’irbésartan et l’amlodipine (voirdétails ci-dessous), une décision doit être prise soit d’interromprel’a­llaitement soit d’interrompre le traitement en prenant en compte lebénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice dutraitement pour la femme.

Irbésartan

Aucune information n’étant disponible concernant l’utilisation­d’irbésartan pendant l’allaitement, ce médicament n’est pas recommandé.Il est conseillé d’utiliser des traitements alternatifs ayant un profil desécurité mieux établi pendant l’allaitement, en particulier lors del’allaitement d’un nouveau-né ou d’un nourrisson prématuré.

On ne sait pas si l’irbésartan ou ses métabolites sont excrétés dans lelait maternel.

Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez le rat ontmontré que l’irbesartan et ses métabolites sont excrétés dans le lait(voir rubrique 5.3).

Amlodipine

L’amlodipine est excrétée dans le lait maternel. La proportion de la dosematernelle reçue par le nourrisson a été estimée à un intervalleinter­quartile compris entre 3 et 7 %, avec un maximum de 15 %. L’effet del’amlodipine sur les nourrissons est inconnu. La décision de poursuivre oud’interrompre l’allaitement ou de poursuivre ou d’interrompre letraitement par amlodipine doit être prise en prenant en compte le bénéfice del’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement paramlodipine pour la mère.

Irbésartan et amlodipine

Aucune étude de toxicité sur la fertilité chez l’animal n’a étéréalisée avec APREXEVO.

Irbésartan

L’irbésartan n’a pas eu d’effet sur la fertilité des rats traités etde leur progéniture jusqu’aux doses entraînant les premiers signes detoxicité parentale (voir rubrique 5.3).

Amlodipine

Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête desspermatozoïdes ont été rapportées chez certains patients traités par desinhibiteurs calciques. Les données cliniques sont insuffisantes concernantl’effet potentiel de l’amlodipine sur la fertilité. Dans une étuderéalisée chez le rat, des effets indésirables ont été observés sur lafertilité des mâles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines, il doitêtre pris en compte que des sensations vertigineuses ou de la fatigue peuventsurvenir occasionnellement lors du traitement de l’hypertension.

L’amlodipine peut avoir une influence mineure ou modérée sur l’aptitudeà conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si les patients traitéspar amlodipine présentent des sensations vertigineuses, des céphalées, de lafatigue ou des nausées, leur capacité de réaction peut être altérée.

4.8. Effets indésirables

Etant donné que les essais cliniques sont réalisés dans des conditionstrès variables, les taux d’effets indésirables observés dans les essaiscliniques portant sur un médicament ne peuvent pas être directement comparésaux taux observés dans les essais cliniques portant sur un autre médicament etpeuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Dans les essais cliniques comparant l’association à dose fixed’irbésartan-amlodipine à l’irbésartan ou à l’amlodipine enmonothérapie, les types et incidences des effets indésirables apparus soustraitement (EIAT) et pouvant être liés au traitement étudié étaientsimilaires à ceux observés dans les essais cliniques antérieurs portant surla monothérapie et dans les déclarations post- commercialisation. L’effetindésirable le plus fréquemment rapporté était l’œdème périphérique,prin­cipalement associé à l’amlodipine.

Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo réalisés chez despatients hypertendus, l’incidence globale des évènements indésirables neprésentait pas de différence entre les groupes irbésartan (56,2 %) etplacebo (56,5 %). Les interruptions de traitement dues aux évènementsindé­sirables d’ordre clinique ou biologique étaient moins fréquentes chezles patients traités par irbésartan (3,3 %) que chez les patients recevant unplacebo (4,5 %). L’incidence des évènements indésirables étaitindépendante de la posologie (dans la fourchette des posologies recommandées),du sexe, de l’âge, de l’origine ethnique et de la durée du traitement.

Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une microalbuminurie et unefonction rénale normale, des étourdissements orthostatiques et une hypotensionor­thostatique ont été rapportés chez 0,5 % des patients (c’est-à-dire peufréquemment), mais en excès par rapport au placebo.

Le tableau suivant présente les effets indésirables du médicamentrapportés au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo, danslesquels 1 965 patients hypertendus ont reçu de l’irbésartan. Les termesmarqués d’un astérisque (<em>) correspondent aux effets indésirablesrap­portés chez plus de 2% des patients hypertendus diabétiques ayant uneinsuffisance rénale chronique et une protéinurie avérée, et en excès parrapport au placebo.</em>

La fréquence de survenue des effets indésirables est classée comme suit(CIOMS) : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peufréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ;très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estiméesur la base des données disponibles).

Tableau 1 Effets indésirables rapportés dans les essais cliniques portantsur l’irbésartan ou les déclarations post-commercialisation

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours dutraitement sont les suivants : somnolence, sensation vertigineuse, céphalées,pal­pitations, bouffées congestives, douleur abdominale, nausées, gonflementdes chevilles, œdème et fatigue.

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés au coursdu traitement par amlodipine selon les fréquences suivantes : très fréquent(≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000,< 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentéspar ordre de gravité décroissante.

* Evoquant généralement une cholestase

Des cas exceptionnels de syndrome extrapyramidal ont été rapportés.

Irbésartan et amlodipine

La tolérance d’Aprexevo chez l’enfant de 0 à 18 ans n’a pas étéétablie (voir rubrique 4.2).

Irbésartan :

Dans une étude randomisée portant sur 318 enfants et adolescentshy­pertendus âgés de 6 à 16 ans, les effets indésirables suivants sontsurvenus dans la phase en double aveugle de 3 semaines : céphalées (7 ;9%),hypotension (2,2%), sensations vertigineuses (1,9%), toux (0,9%). Dans lapériode d’étude en ouvert de 26 semaines, les anomalies biologiques le plusfréquemment observées était une augmentation de la créatinine (6,5%) et uneélévation des valeurs de CK chez 2% des enfants recevant l’irbésartan.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucune toxicité n’a été observée chez l’adulte suite à uneexposition à des doses allant jusqu’à 900 mg/jour d’irbésartan pendant8 semaines.

Symptômes

En cas de surdosage, les signes cliniques les plus probables seraient unehypotension et une tachycardie. Une bradycardie pourrait égalementsurvenir.

Traitement

Aucune information spécifique n’est disponible concernant le traitementd’un surdosage en irbésartan. Le patient doit être placé sous étroitesurveillance et un traitement symptomatique et de soutien doit être instauré.Des mesures telles que l’induction de vomissements et/ou le lavage gastriquesont suggérées. Le charbon activé pourrait être utile dans le traitement dusurdosage. L’irbésartan n’est pas éliminé par hémodialyse.

Chez l’homme, l’expérience d’un surdosage intentionnel estlimitée.

Symptômes

Les données disponibles suggèrent qu’un surdosage important peutentraîner une vasodilatation périphérique excessive et éventuellement unetachycardie réflexe. Une hypotension systémique marquée et probablementpro­longée, pouvant aller jusqu’à un choc d’issue fatale, a étérapportée.

Traitement

Une hypotension cliniquement significative due à un surdosage en amlodipinenécessite un soutien cardiovasculaire actif comprenant la surveillancefré­quente de la fonction cardiaque et respiratoire, l’élévation des membreset la prise en charge de la volémie et du débit urinaire.

Un vasoconstricteur peut être utile pour restaurer le tonus vasculaire et lapression artérielle, à condition qu’il n’existe aucune contre-indicationà son utilisation. L’administration intraveineuse de gluconate de calciumpeut être utile pour inverser les effets de l’inhibition des canauxcalciques.

Un lavage gastrique peut être justifié dans certains cas. Chez desvolontaires sains, l’utilisation de charbon jusqu’à 2 heures aprèsl’adminis­tration de 10 mg d’amlodipine a montré une réduction du tauxd’absorption de l’amlodipine.

Dans la mesure où l’amlodipine est fortement liée aux protéines, unedialyse n’apportera probablement aucun bénéfice.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments agissant sur le systèmerénine-angiotensine ; antagonistes de l’angiotensine II en association ;antagonistes de l’angiotensine II et inhibiteurs calciques, code ATC :C09DB05.

APREXEVO associe deux composés antihypertenseurs aux mécanismescom­plémentaires pour contrôler la pression artérielle chez les patientsatteints d’hypertension artérielle essentielle : un ARA II, l’irbésartan,et un inhibiteur calcique appartenant au groupe de la dihydropyridi­ne,l’amlodipi­ne.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec APREXEVOcomprimé pelliculé, dans tous les sous-groupes de la population pédiatriquedans le traitement de l’hypertension (voir rubrique 4.2 pour les informationscon­cernant l’usage pédiatrique).

L’irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs del’angiotensine II (type AT1) actif par voie orale. Il bloque tous les effetsde l’angiotensine II, faisant intervenir le récepteur de l’AT1,indépen­damment de l’origine ou de la voie de synthèse de l’angiotensineII. L’antagonisme sélectif des récepteurs de l’angiotensine II (AT1)provoque une élévation des taux plasmatiques de rénine et des tauxd’angiotensine II et une baisse de la concentration plasmatiqued’al­dostérone. Les taux de potassium sérique ne sont pas modifiés de façonsignificative par l’irbésartan seul aux doses recommandées. L’irbésartann’in­hibe pas l’enzyme de conversion de l’angiotensine (kininase II),enzyme qui génère la formation d’angiotensine II et qui dégrade égalementla bradykinine en métabolites inactifs. L’irbésartan ne nécessite pas uneactivation métabolique pour être actif.

Hypertension

L’irbésartan abaisse la pression artérielle en entraînant deschangements minimes de la fréquence cardiaque. Avec une seule prise par jour,la baisse de la pression artérielle est dose-dépendante, avec une tendancevers un plateau aux doses supérieures à 300 mg. Des doses de 150 à 300 mgen une prise quotidienne abaissent la pression artérielle en position couchéeou assise en moyenne de 8–13/5–8 mmHg (systolique/di­astolique) à laconcentration minimale (24 heures après l’administration). Cette baisse estsupérieure à celle observée sous placebo.

La baisse maximale de la pression artérielle est obtenue dans les 3 à6 heures après l’administration et l’effet anti-hypertenseur se maintientpendant au moins 24 heures. A 24 heures, la baisse de la pression artérielleest de 60 à 70 % des chiffres diastolique et systolique aux pics respectifs,aux doses recommandées. Une dose de 150 mg en une prise quotidienne a produitdes effets similaires sur la pression artérielle 24 heures après la prise etsur la pression artérielle moyenne sur 24 heures que la même dose en deuxprises par jour.

L’effet anti-hypertenseur de l’irbésartan se manifeste en une à deuxsemaines, l’effet maximal étant observé quatre à six semaines après ledébut du traitement. Les effets antihypertenseurs se maintiennent lors dutraitement au long cours. La pression artérielle revient progressivement à sonétat initial après arrêt du traitement. Aucun effet rebond del’hypertension n’a été observé.

Les effets anti-hypertenseur de l’irbésartan et des diurétiquesthi­azidiques sont additifs. Chez les patients qui ne sont pas contrôlés defaçon adéquate par l’irbésartan seul, l’addition d’une faible dosed’hydrochlo­rothiazide (12,5 mg) à l’irbésartan une fois par jourentraîne, à la concentration minimale, une baisse plus importante de lapression artérielle, ajustée par rapport au placebo, de 7–10/3–6 mmHg(systoliqu­e/diastolique).

L’efficacité de l’irbésartan est indépendante de l’âge et du sexe.Comme pour les autres médicaments agissant sur le systèmerénine-angiotensine, la réponse à l’irbésartan en monothérapie estnotablement inférieure chez les sujets noirs hypertendus. En casd’administration concomitante d’irbésartan avec une faible dosed’hydrochlo­rothiazide (par exemple 12,5 mg par jour), la réponseantihy­pertensive des sujets noirs rejoint celle des sujets blancs.

Il n’y a pas d’effet cliniquement significatif sur l’uricémie ou surl’uricurie.

Population pédiatrique

La baisse de pression artérielle obtenue après titration avec des dosescibles d’irbésartan de 0,5 mg/kg (faible), 1,5 mg/kg (moyenne) et4,5 mg/kg (forte) a été évaluée chez 318 enfants et adolescents âgés de6 à 16 ans hypertendus ou à risque (diabétiques, antécédents familiauxd’hy­pertension) sur une période de trois semaines. A la fin des troissemaines, la baisse moyenne par rapport à la valeur initiale du critèreprincipal d’efficacité, la pression artérielle systolique en position assise(PAS ass) à la concentration minimale, était de 11,7 mmHg (faible dose),9,3 mmHg (dose moyenne) et 13,2 mmHg (forte dose). Aucune différencesig­nificative n’a été mise en évidence entre ces doses. La variationmoyenne ajustée de la pression artérielle diastolique en position assise (PADass) à la concentration minimale était de 3,8 mmHg (faible dose), 3,2 mmHg(dose moyenne) et 5,6 mmHg (forte dose). Sur une période ultérieure de deuxsemaines pendant laquelle les patients ont été randomisés à nouveau pourrecevoir le médicament contenant la substance active ou le placebo, lespatients sous placebo ont présenté des augmentations de la PAS ass et de laPAD ass de 2,4 et 2,0 mmHg, par rapport à des variations de + 0,1 et –0,3 mmHg respectivement pour les patients sous irbésartan toutes dosesconfondues (voir rubrique 4.2).

Hypertension et diabète de type 2 avec maladie rénale

L’essai IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) montre quel’irbésartan ralentit la progression de la maladie rénale chez les patientsayant une insuffisance rénale chronique et une protéinurie avérée. L’essaiIDNT était un essai de morbi-mortalité en double aveugle, contrôlé,comparant l’irbésartan, l’amlodipine et un placebo. Les effets à longterme (2,6 ans en moyenne) de l’irbésartan sur la progression del’atteinte rénale et sur la mortalité toutes causes confondues ont étéétudiés chez 1 715 patients hypertendus diabètiques de type 2 ayant uneprotéinurie ≥ 900 mg/jour et une créatinine sérique comprise entre 1,0 et3,0 mg/dL. Les patients ont reçu des doses progressives, en fonction de latolérance, allant de 75 mg jusqu’à une dose d’entretien de 300 mgd’irbésartan, de 2,5 mg à 10 mg d’amlodipine, ou un placebo. Dans tousles groupes de traitement, les patients ont reçu en général 2 à4 antihypertenseurs (par exemple diurétiques, bêtabloquants, alpha-bloquants)afin d’atteindre un objectif prédéfini de pression artérielle ≤ 135/85mmHg ou une réduction de 10 mmHg de la pression artérielle systolique si lavaleur initiale de celle-ci était > 160 mmHg. Soixante pour cent (60 %)des patients du groupe placebo ont atteint cet objectif de pression artérielleversus 76 % et 78 % respectivement dans les groupes irbésartan et amlodipine.L’ir­bésartan a réduit significativement le risque relatif du critèreprincipal combiné : doublement de la créatinine sérique, insuffisance rénaleterminale (IRT) ou mortalité toutes causes confondues. Environ 33 % despatients du groupe irbésartan ont atteint ce critère principal combiné rénalcomparati­vement à 39 % et 41 % dans les groupes placebo et amlodipine(ré­duction du risque relatif de 20 % versus placebo [p = 0,024] et réductiondu risque relatif de 23 % par rapport à l’amlodipine [p = 0,006]). Lors del’analyse individuelle des composants du critère principal, aucun effet n’aété observé sur la mortalité toutes causes confondues, tandis qu’unetendance positive sur la réduction de l’IRT et une réduction significativedu doublement de la créatinine sérique ont été observées.

L’effet du traitement a été évalué dans des sous-groupes tenant comptedu sexe, de l’origine ethnique, de l’âge, de la durée du diabète, de lapression artérielle initiale, de la créatininémie et du taux d’albuminurie.Dans les sous-groupes des femmes et des patients Noirs, qui représentaien­trespectivement 32 % et 26 % de la population totale de l’étude, lebénéfice rénal n’était pas évident, bien que les intervalles de confiancene l’aient pas exclu. De même pour le critère d’évaluation secondaireconstitué des événements cardiovasculaires fatals et non fatals, il n’y apas eu de différence entre les trois groupes dans la population globale, bienqu’une augmentation de l’incidence des infarctus du myocarde non fatals aitété observée chez les femmes et une diminution de l’incidence des infarctusdu myocarde non fatal chez les hommes dans le groupe irbésartan par rapport autraitement comportant le placebo. Une augmentation de l’incidence desinfarctus du myocarde non fatals et des accidents vasculaires cérébraux aété observée chez les femmes dans le groupe de traitement comportantl’ir­bésartan par rapport au groupe de traitement comportant l’amlodipine,tandis que le nombre d’hospitalisations dues à une insuffisance cardiaque aété réduit dans la population globale. Toutefois, aucune explicationpar­ticulière de ces résultats chez les femmes n’a été identifiée.

L’étude IRMA 2 (Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in HypertensivePa­tients with type 2 Diabetes Mellitus) montre que l’irbésartan 300 mgretarde la progression vers une protéinurie avérée chez des patients ayantune microalbuminurie. L’étude IRMA 2 était une étude de morbidité endouble aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 590 patients ayant undiabète de type 2, une microalbuminurie (30–300 mg/jour) et une fonctionrénale normale (créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL chez les hommes et <1,1 mg/dL chez les femmes). L’étude a évalué les effets à long terme(2 ans) de l’irbésartan sur la progression vers une protéinurie clinique(avérée) (taux d’excrétion urinaire d’albumine [TEUA] > 300 mg/jouret augmentation du TEUA d’au moins 30 % par rapport à la valeur initiale).L’ob­jectif prédéfini était une pression artérielle ≤ 135/85 mmHg.D’autres agents antihypertenseurs (à l’exception des IEC, des ARA II et desinhibiteurs calciques de type dihydropyridine) étaient ajoutés si besoin pourpermettre d’atteindre l’objectif tensionnel. Alors qu’une pressionartérielle comparable a été atteinte dans tous les groupes de traitement,moins de patients ont atteint le critère d’évaluation de protéinurieavérée dans le groupe irbésartan 300 mg (5,2 %) que dans les groupesplacebo (14,9 %) ou irbésartan 150 mg (9,7 %), démontrant ainsi pour laplus haute dose une réduction du risque relatif de 70 % versus placebo (p =0,0004). Une amélioration concomitante du débit de filtration glomérulaire(DFG) n’a pas été observée pendant les trois premiers mois de traitement.Le ralentissement de la progression vers une protéinurie clinique a étéévident dès trois mois et s’est poursuivi tout au long de la période dedeux ans. Une régression vers une albuminurie normale (< 30 mg/jour) aété plus fréquente dans le groupe irbésartan 300 mg (34 %) que dans legroupe placebo (21 %).

Double blocage du SRAA

L’utilisation de l’association d’un IEC avec un ARA II a étéétudiée au cours de deux essais contrôlés et randomisés de grande envergure(ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial] et VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]).L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédentsde maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale ou atteints dediabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D aété réalisée chez des patients atteints de diabète de type 2 et denéphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC etARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétésphar­macodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être utilisés de façonconcomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été conçue dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou ARAII chez des patients atteints de diabète de type 2 et d’insuffisance rénalechronique, avec ou sans maladie cardiovasculaire. Cette étude a été arrêtéeprématu­rément en raison d’une augmentation du risque d’évènementsin­désirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidentsvascu­laires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren quedans le groupe placebo. Les évènements indésirables et les évènementsindé­sirables graves d’intérêt particulier (hyperkaliémie, hypotension etdysfonctionnement rénal) ont été rapportés plus fréquemment dans le groupealiskiren que dans le groupe placebo.

L’amlodipine est un inhibiteur du flux d’ions calcium du groupe de ladihydropyridine (inhibiteur des canaux lents ou antagoniste des ions calcium) etde l’influx transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque et lesmuscles lisses vasculaires. Le mécanisme de l’effet antihypertenseur del’amlodipine est lié à un effet relaxant direct au niveau du muscle lissevasculaire. Le mécanisme précis par lequel l’amlodipine soulage l’angorn’a pas été entièrement déterminé, mais l’amlodipine réduit la chargeischémique totale par les deux actions suivantes :

1) L’amlodipine dilate les artérioles périphériques et par conséquentréduit la résistance périphérique totale (post-charge) contre laquelle lecœur agit. Dans la mesure où la fréquence cardiaque reste stable, cetteréduction du travail du cœur diminue la consommation d’énergie myocardiqueet les besoins en oxygène.

2) Le mécanisme d’action de l’amlodipine implique aussi probablement ladilatation des principales artères coronaires et artérioles coronaires, dansles régions normales et ischémiques. Cette dilatation augmente la délivranced’oxygène au myocarde chez les patients présentant un spasme artérielcoronaire (angor de Prinzmetal ou variante).

Chez les patients atteints d’hypertension, l’administration en une priseunique quotidienne entraîne des réductions cliniquement significatives de lapression artérielle à la fois en position couchée et debout tout au long del’intervalle de 24 heures. Du fait du délai d’action lent,l’adminis­tration d’amlodipine n’est pas associée à une hypotensionaiguë. L’amlodipine n’a pas été associée à des effets métaboliquesin­désirables ou à des changements des lipides plasmatiques, et convient auxpatients atteints d’asthme, de diabète et de goutte.

Utilisation chez les patients atteints d’hypertension

L’étude de morbi-mortalité en double aveugle randomisée ALLHAT(Antihy­pertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) aété réalisée pour comparer des traitements plus récents, l’amlodipine2,5 à 10 mg/jour (inhibiteur calcique) ou le lisinopril 10 à 40 mg/jour(IEC), comme traitements de première intention par rapport au diurétiquethi­azidique, la chlortalidone à la dose de 12,5 à 25 mg/jour, dansl’hypertension légère à modérée.

Au total, 33 357 patients hypertendus âgés de 55 ans ou plus ont étérandomisés et suivis pendant une durée moyenne de 4,9 ans. Les patientsavaient au moins un facteur de risque supplémentaire de coronaropathi­e,notamment : antécédents d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculairecérébral (> 6 mois avant l’inclusion) ou documentation d’autresmaladies cardiovasculaires athéroscléreuses (au total 51,5 %), diabète detype 2 (36,1 %), cholestérol HDL < 35 mg/dL (11,6 %), hypertrophieven­triculaire gauche diagnostiquée par électrocardio­graphie ouéchocardiographie (20,9 %), tabagisme actif (21,9 %).

Le critère d’évaluation principal composite regroupait lescoronaropathies fatales et l’infarctus du myocarde non fatal. Aucunedifférence significative n’a été observée entre le traitement à based’amlodipine et le traitement à base de chlortalidone pour ce critèred’évaluation principal: RR : 0,98 ; IC à 95 % (0,90 à 1,07) ; p =0,65. Parmi les critères d’évaluation secondaires, l’incidence del’insuffisance cardiaque (élément d’un critère d’évaluationcar­diovasculaire combiné composite) a été significativement plus élevéedans le groupe amlodipine par rapport au groupe chlortalidone (10,2 % versus7,7 % ; RR : 1,38 ; IC à 95 % [1,25 à 1,52] ; p < 0,001). Cependant,aucune différence significative n’a été observée dans la mortalité toutescauses confondues entre le traitement à base d’amlodipine et le traitement àbase de chlortalidone. RR : 0,96 ; IC à 95 % (0,89 à 1,02) ; p = 0,20.

Utilisation chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque

Des études hémodynamiques et des études cliniques contrôlées basées surdes épreuves d’effort réalisées chez des patients atteints d’insuffisance­cardiaque de classes II à IV de la NYHA ont montré que l’amlodipinen’en­traînait pas de détérioration clinique de la tolérance à l’effort,de la fraction d’éjection ventriculaire gauche et de la symptomatologi­eclinique.

Une étude contrôlée versus placebo (PRAISE) conçue pour évaluer despatients atteints d’insuffisance cardiaque de classes III à IV de la NYHArecevant de la digoxine, des diurétiques et des IEC a montré quel’amlodipine n’entraînait pas d’augmentation du risque de mortalité oude mortalité et de morbidité combinées avec l’insuffisance cardiaque. Dansune étude de suivi à long terme contrôlée versus placebo (PRAISE-2) portantsur l’amlodipine chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque declasses III et IV de la NYHA sans symptômes cliniques ni résultats objectifssuggérant ou sous-jacents à une maladie ischémique, traités par des dosesstables d’IEC, de digitaliques et de diurétiques, l’amlodipine n’a euaucun effet sur la mortalité cardiovasculaire totale. Dans cette mêmepopulation, l’amlodipine a été associée à une augmentation desnotifications d’œdèmes pulmonaire.

Dans une étude menée chez 268 enfants âgés de 6 à 17 ans présentantune hypertension secondaire prédominante, la comparaison d’une dose de2,5 mg et d’une dose de 5,0 mg d’amlodipine à un placebo a montré queles deux doses réduisaient la pression artérielle systolique de manièresignifi­cativement plus importante qu’un placebo. La différence entre les deuxdoses n’a pas été statistiquement significative. Les effets à long terme del’amlodipine sur la croissance, la puberté et le développement généraln’ont pas été étudiés. L’efficacité à long terme d’un traitement paramlodipine chez l’enfant destiné à réduire la morbidité et la mortalitécardi­ovasculaires à l’âge adulte n’a pas été établie.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Irbésartan et amlodipine

L’administration concomitante d’irbésartan et d’amlodipine, qu’ils’agisse d’un comprimé de l’association à dose fixe ou d’uneassociation libre, n’a aucune influence sur la biodisponibilité descomposants individuels.

Les deux associations à dose fixe d’irbésartan et d’amlodipine(150 mg/10 mg et 300 mg/10 mg) sont bioéquivalentes aux associations de doseslibres (150 mg/10 mg et 300 mg/10 mg), à la fois en termes de vitesse et dedegré d’absorption.

Lorsqu’ils sont administrés séparément ou de façon concomitante à desdoses de 300 mg et 10 mg, le délai pour atteindre la concentration­plasmatique maximale médiane d’irbésartan et d’amlodipine reste inchangé,c’est-à-dire 0,75–1 heure et 5 heures respectivement aprèsl’adminis­tration. De la même manière, la Cmax et les ASC se situent dans lamême plage, ce qui entraîne une biodisponibilité relative de 95 % pourl’irbésartan et de 98 % pour l’amlodipine lorsqu’ils sont administrésde façon concomitante.

Irbésartan

Après administration orale, l’irbésartan est bien absorbé : des étudesde biodisponibilité absolue ont rapporté des valeurs d’environ 60 à 80 %.Les pics de concentration plasmatique sont atteints 1,5 à 2 heures aprèsadministration orale. La prise concomitante d’aliments ne modifie pas defaçon significative la biodisponibilité de l’irbésartan.

Amlodipine

Après administration orale de doses thérapeutiques, l’amlodipine est bienabsorbée avec des concentrations sanguines maximales atteintes 6 à 12 heuresaprès l’administration. La biodisponibilité absolue a été estimée entre64 et 80 %.

La biodisponibilité de l’amlodipine n’est pas affectée par la prised’aliments.

Irbésartan

La liaison aux protéines plasmatiques est de l’ordre de 96 %, avec uneliaison négligeable aux cellules sanguines. Le volume de distribution est de53 à 93 litres.

Amlodipine

Le volume de distribution de l’amlodipine est d’environ 21 L/kg. Desétudes in vitro ont montré qu’environ 97,5 % de l’amlodipine circulanteétaient liés aux protéines plasmatiques.

Irbésartan

Après administration orale ou intraveineuse d’irbésartan marqué au 14C,80 à 85 % de la radioactivité plasmatique circulante peuvent êtreattribués à l’irbésartan inchangé. L’irbésartan est métabolisé par lefoie par glucuroconjugaison et oxydation. Le métabolite circulant principal estle glucuronide d’irbésartan (environ 6 %). Les études in vitro indiquentque l’irbésartan est oxydé principalement par l’isoenzyme CYP2C9 ducytochrome P450. L’isoenzyme CYP3A4 a un effet négligeable. Il n’est pasmétabolisé par, et n’induit pas ou n’inhibe pas substantiellement laplupart des isoenzymes fréquemment associées au métabolisme du médicament(c’est-à-dire CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 ou CYP2E1).L’irbé­sartan n’induit pas et n’inhibe pas l’isoenzyme CYP3A4.

L’irbésartan n’affecte pas la pharmacocinétique de la simvastatine(mé­tabolisée par le CYP3A4) ou de la digoxine (substrat du transporteurd’ef­flux de la glycoprotéine P). Les paramètres pharmacocinétiques del’irbésartan ne sont pas affectés par l’administration concomitante denifédipine ou d’hydrochlorot­hiazide.

Amlodipine

L’amlodipine est largement métabolisée par le foie en métabolitesinactifs avec 10 % de la molécule mère et 60 % des métabolites excrétésdans les urines.

Irbésartan et amlodipine

Lorsqu’ils sont administrés séparément ou de façon concomitante à desdoses de 300 mg et de 10 mg, les valeurs moyennes de demi-vie pourl’irbésartan et l’amlodipine, administrés seuls ou en association, sontsimilaires : 17,6 heures contre 17,7 heures pour l’irbésartan, et52,1 heures contre 58,5 heures pour l’amlodipine. L’élimination del’irbésartan et de l’amlodipine est comparable lorsque les médicamentssont administrés seuls ou de façon concomitante.

Irbésartan

L’irbésartan et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire etrénale. Après administration orale ou intraveineuse d’irbésartan marqué au14C, environ 20 % de la radioactivité sont retrouvés dans les urines et laradioactivité restante dans les fèces. Moins de 2 % de la dose est excrétéedans les urines sous forme d’irbésartan inchangé.

La clairance corporelle totale et la clairance rénale sont respectivemen­tcomprises entre 157 et 176 mL/min et entre 3,0 et 3,5 mL/min. La demi-vied’élimination terminale (t1/2) de l’irbésartan est de 11 à15 heures.

L’irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire dansl’intervalle de doses de 10 à 600 mg.

Pour des doses au-delà de 600mg (deux fois la dose recommandée), uneaugmentation moindre et non proportionnelle de l'absorption orale a étéobservée. Le mécanisme impliqué est inconnu.

Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintestrois jours après l’instauration d’un schéma d’une dose uniquejournalière. Une accumulation limitée (< 20%) est observée dans le plasmaaprès administration répétée d’une dose unique journalière.

Amlodipine

La demi-vie d’élimination plasmatique terminale est d’environ 35 à50 heures, et compatible avec une administration en une dose uniquejournalière.

Irbésartan

Chez les patients normotensifs Noirs et Blancs, l’ASC plasmatique et lat1/2 de l’irbésartan sont environ 20 à 25 % supérieures chez les patientsNoirs par rapport aux patients Blancs ; les concentrations plasmatiquesma­ximales (Cmax) de l’irbésartan sont essentiellement équivalentes.

Irbésartan

Dans une étude, des concentrations plasmatiques d’irbésartan un peu plusélevées ont été observées chez les patients hypertendus de sexe féminin.Cependant, il n’y avait aucune différence dans la demi-vie et dansl’accumulation de l’irbésartan. Aucun ajustement de dose n’estnécessaire chez les patients de sexe féminin.

Irbésartan

Les valeurs de l’Aire Sous la Courbe et de la Cmax étaient également unpeu plus élevées chez les sujets âgés (≥ 65 ans) que celles des sujetsjeunes (18–40 ans). Cependant la demi-vie terminale n’était passignificati­vement altérée. Aucun ajustement de dose n’est nécessaire chezles sujets âgés.

Amlodipine

Le délai pour atteindre des concentrations plasmatiques maximalesd’am­lodipine est similaire chez les patients âgés et les patients plusjeunes. Chez les patients âgés, la clairance de l’amlodipine a tendance àdiminuer, entraînant des augmentations de l’ASC et de la demi-vied’élimination.

Irbésartan

La pharmacocinétique de l’irbésartan a été évaluée chez 23 enfantshyper­tendus après l’administration de doses d’irbésartan quotidiennesuniques ou multiples (2 mg/kg) jusqu’à une dose quotidienne maximale de150 mg pendant quatre semaines. Parmi ces 23 enfants, 21 étaient évaluablespour une comparaison avec les données pharmacocinétiques chez l’adulte(12 enfants de plus de 12 ans, 9 enfants entre 6 et 12 ans). Les résultatsont montré que la Cmax, l’ASC et les taux de clairance étaient comparablesà ceux observés chez des patients adultes recevant 150 mg d’irbésartan parjour. Une accumulation limitée d’irbésartan (18 %) dans le plasma a étéobservée avec des doses uniques quotidiennes répétées.

Amlodipine

Une étude PK de population a été réalisée chez 74 enfants hypertendusâgés de 1 à 17 ans (34 patients étant âgés de 6 à 12 ans et28 patients de 13 à 17 ans), traités par des doses d’amlodipine comprisesentre 1,25 et 20 mg, administrées une ou deux fois par jour. Chez les enfantsâgés de 6 à 12 ans et chez les adolescents âgés de 13 à 17 ans, laclairance orale typique (CL/F) a été respectivement de 22,5 et 27,4 L/h chezles garçons et de 16,4 et 21,3 L/h chez les filles. Une large variabilité del’exposition entre les individus a été observée. Les données disponibleschez les enfants âgés de moins de 6 ans sont limitées.

Irbésartan

Les paramètres pharmacocinétiques de l’irbésartan ne sont pas modifiésde façon significative chez les patients atteints d’insuffisance hépatiquedue à une cirrhose du foie légère à modérée.

Amlodipine

Des données cliniques très limitées sont disponibles concernantl’ad­ministration d’amlodipine chez des patients atteints d’insuffisance­hépatique. Les patients atteints d’insuffisance hépatique présentent uneclairance de l’amlodipine diminuée résultant d’une demi-vie plus longue etd’une augmentation de l’ASC d’environ 40 à 60 % (voirrubrique 4.4).

Irbésartan

Les paramètres pharmacocinétiques de l’irbésartan ne sont passignificati­vement modifiés chez les patients présentant une insuffisancerénale (quel que soit le stade de celle-ci) ni chez les patients soumis à unehémodialyse. L’irbésartan n’est pas éliminé par hémodialyse.

Amlodipine

L’augmentation de l’ASC et de la demi-vie d’élimination chez lespatients atteints d’insuffisance cardiaque congestive a été conforme auxattentes dans la tranche d’âge des patients étudiés.

5.3. Données de sécurité préclinique

Une étude de toxicologie en administration répétée chez le rat a montréque l’administration combinée d’irbésartan et d’amlodipinen’au­gmentait aucune des toxicités précédemment rapportées et existantesdes agents individuels, ni n’a induit de nouvelle toxicité, et aucun effetsynergique toxicologique n’a été observé.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, génotoxicité et cancérogénèse n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’homme.

Toxicologie en administration répétée

L’irbésartan a causé des modifications au niveau hématologique (baissede l’hémoglobine, de l’hématocrite et du nombre de globules rouges) à desdoses équivalentes ou supérieures à 5 fois la dose maximale recommandée de300 mg* chez l’homme, et de la chimie sanguine (diminution des protéinestotales, augmentation de l’urée, de la créatinine et du potassium) à desdoses équivalentes à 0,2 ou 4 fois la dose maximale recommandée de 300 mg*chez l’homme. Chez les rats mais pas chez les macaques, l’irbésartan ainduit une augmentation dose-dépendante du glucose sanguin à des doseséquivalentes à 0,8 fois la dose maximale recommandée de 300 mg* chezl’homme. L’irbésartan a réduit le poids du cœur dans les 2 espèces àdes doses équivalentes à 2 fois la dose maximale recommandée de 300 mg*chez l’homme.

Toxicité sur la reproduction

A des doses de 50 mg/kg/jour (équivalant à la dose maximale recommandéechez l’homme de 300 mg*) et plus d’irbésartan, des effets transitoires(au­gmentation de la formation de cavernes au niveau rénal et pelvien,d’hydro-uretère ou d’œdème sous-cutané) ont été observés chez lesfœtus de rat, qui ont disparu après la naissance. Chez les lapins à des dosesde 30 mg/kg/jour (1,6 fois la dose maximale recommandée chez l’homme de300 mg*), une mortalité maternelle, un avortement et une résorption précocedu fœtus ont été observés. Aucun effet tératogène n’a été observéchez le rat ou le lapin. L’irbésartan est détecté dans les fœtus de rat etde lapin, et est excrété dans le lait des rates allaitantes. La fertilité etla performance reproductive n’ont pas été affectées dans des étudesréalisées sur des rats mâles et femelles, même à des doses oralesd’irbésartan provoquant une certaine toxicité parentale (jusqu’à650 mg/kg/jour équivalant à 17 fois la dose maximale recommandée chezl’homme de 300 mg*).

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité et cancérogénèse ou mutagénicité n’ont pas révélé derisque particulier pour l’homme.

Toxicité sur la reproduction

Les études de toxicité sur la reproduction chez le rat et la souris ontmontré un retard de la mise bas, une durée prolongée du travail et unediminution de la survie de la descendance à des doses environ 50 foissupérieures à la dose maximale recommandée chez l’homme sur une baseen mg/kg.

Altération de la fertilité

Aucun effet n’a été observé sur la fertilité chez des rats traités paramlodipine (mâles pendant 64 jours et femelles pendant 14 jours avantl’accouple­ment) à des doses ayant atteint 10 mg/kg/jour (8 fois la dosemaximale recommandée chez l’homme de 10 mg*). Dans une autre étuderéalisée chez le rat, dans laquelle les rats mâles ont été traités par dubésilate d’amlodipine pendant 30 jours à une dose comparable à la doseadministrée chez l’homme sur une base en mg/kg, une diminution des tauxplasmatiques d’hormone folliculostimulante et de testostérone, ainsi qu’unediminution de la densité du sperme et du nombre de spermatides matures et decellules de Sertoli ont été observées.

* Sur la base d’un patient pesant 50 kg.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline

Croscarmellose sodique

Hypromellose

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Hypromellose

Macrogol

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune (E172)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de plaquettes (PVC/PE/PVDC/­Aluminium) blanc opaque.

Présentations : 15, 28, 30, 90 et 98 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 076 9 7 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 302 077 0 3 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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