APROKAM 50 mg, poudre pour solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

APROKAM 50 mg, poudre pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient 50 mg de céfuroxime (sous forme de 52,6 mg decéfuroxime sodique).

Après reconstitution avec 5 ml de solvant (voir rubrique 6.6), 0,1 ml desolution contient 1 mg de céfuroxime.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable.

Poudre blanche à presque blanche.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Antibioprophylaxie des endophtalmies post-opératoires après une chirurgiede la cataracte (voir rubrique 5.1).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens, incluant celles surl’antibioprop­hylaxie en chirurgie oculaire.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie intra-camérulaire. Un flacon pour un usage unique seulement.

Adultes :

La posologie recommandée est de 0,1 ml de solution reconstituée (voirrubrique 6.6), c'est-à-dire de 1 mg de céfuroxime.

NE PAS INJECTER UNE DOSE SUPERIEURE A CELLE RECOMMANDEE (voirrubrique 4.9).

Population pédiatrique

La posologie optimale et la sécurité d’emploi d’APROKAM n’ont pasété établies dans la population pédiatrique.

Sujets âgés :

L’adaptation posologique n’est pas nécessaire.

Insuffisants rénaux et hépatiques :

Considérant la faible dose et le passage systémique négligeable decéfuroxime attendu après utilisation d’APROKAM, aucun ajustement posologiquen’est nécessaire

APROKAM doit être administré après reconstitution, par injectionintra-oculaire dans la chambre antérieure de l’œil (voieintra-camérulaire), par un chirurgien ophtalmologiste, dans les conditionsd’asepsie recommandées pour la chirurgie de la cataracte. Seule une solutionpour injection de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) doit être utilisée lorsde la reconstitution de APROKAM (voir rubrique 6.6).

Après reconstitution, APROKAM doit être contrôlé visuellement afin derechercher la présence de particules ou d’une coloration anormale avantadministra­tion.

Injecter lentement 0,1 ml de solution reconstituée dans la chambreantérieure de l’œil en fin de chirurgie de la cataracte.

Pour les instructions concernant la reconstitution d’APROKAM avantl’adminis­tration, voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la céfuroxime ou aux antibiotiques du groupe descéphalosporines.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

APROKAM doit être utilisé uniquement par voie intra-camérulaire.

En raison d'un possible risque de réaction allergique croisée, uneprécaution particulière doit être prise chez les patients ayant desantécédents de réactions allergiques aux pénicillines ou aux autresbêta-lactamines.

Chez les patients à risque d’infections dues à des souches résistantes,par exemple les patients ayant eu une infection ou une colonisation avec un SARM(Staphylococcus aureus résistant à la méticilline), un autre traitementanti­biotique prophylactique doit être envisagé.

En l’absence de données chez des groupes de patients particuliers(pa­tients à haut risque d’infection, patients avec des cataractescom­pliquées, patients devant subir des interventions combinées à la chirurgiede la cataracte, patients ayant une maladie sévère de la thyroïde, patientsayant moins de 2000 cellules endothéliales cornéennes), APROKAM doit êtreuniquement utilisé qu’après une évaluation attentive du rapportbénéfi­ce/risque.

L’utilisation de la céfuroxime ne doit pas être considérée comme unemesure isolée car d’autres précautions sont tout aussi importantes, comme letraitement prophylactique antiseptique.

Aucune toxicité endothéliale cornéenne n’a été rapportée à laconcentration recommandée de céfuroxime ; néanmoins, ce risque ne peut êtreexclu et durant la surveillance post-opératoire, les médecins doivent garderà l’esprit ce risque potentiel.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c-à-d.qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’exposition systémique attendue étant négligeable, les interactionssys­témiques sont peu probables.

Aucune incompatibilité avec les produits les plus fréquemment utilisésdans la chirurgie de la cataracte, n’a été rapportée dans lalittérature.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il existe des données limitées sur l’utilisation de la céfuroxime chezla femme enceinte. Les études chez l’animal n’ont montré aucun effetdélétère sur le développement embryonnaire ou fœtale. La céfuroximeatteint l’embryon ou le fœtus au travers du placenta. Aucun effet pendant lagrossesse n’est à prévoir, étant donné que l’exposition systémique àla céfuroxime suite à l’utilisation d’APROKAM est négligeable. APROKAMpeut être utilisé pendant la grossesse.

Il n’y a pas de données sur les effets de la céfuroxime sodique sur lafertilité chez l’Homme. Des études sur la reproduction chez l’animaln’ont montré aucun effet sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Aucun effet indésirable particulier n’a été rapporté dans lalittérature quand la céfuroxime est administrée par injection intra-oculaire,sauf les suivants :

Affections oculaires

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles) : Œdème maculaire

Affections du système immunitaire

Très rare (<1/10 000) : réaction anaphylactique.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les cas de surdosage rapportés sont ceux décrits dans la littératureaprès dilution incorrecte et utilisation non autorisée de céfuroximedestinée à un usage systémique.

Une dose excessive de céfuroxime (3 fois la dose recommandée) a étéadministrée par inadvertance par voie intra-camérulaire chez 6 patients suiteà une erreur de dilution d’une préparation magistrale de céfuroxime. Cesinjections n’ont provoqués aucun effet indésirable détectable, chez tousles patients, même au niveau des tissus oculaires.

Des données de toxicité sont disponibles suite à l’injectionintra-camérulaire, pendant la chirurgie de la cataracte de doses 40 à50 fois supérieures à celle recommandée en céfuroxime, chez 6 patients,après des erreurs de dilution. L’acuité visuelle moyenne initiale était de20/200. Une inflammation sévère du segment antérieur était présente, et latomographie en cohérence optique de la rétine a montré un important œdèmemaculaire. Six semaines après la chirurgie, l’acuité visuelle moyenneatteignait 20/25. Le profil maculaire en tomographie en cohérence optiquerevint à la normale. Une diminution de 30% de l’électroréti­nographiescoto­pique a cependant été observée chez tous les patients.

L’administration de céfuroxime incorrectement diluée (10–100 mg parœil) chez 16 patients a entraîné une toxicité oculaire avec un œdèmecornéen qui s’est résorbé en quelques semaines, une augmentationtran­sitoire de la pression oculaire, une perte de cellules endothéliales­cornéennes et des modifications à l’électroréti­nographie. Un certainnombre de ces patients ont eu une perte de vision sévère et permanente.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Organes sensoriels – Médicamentsop­htalmologiques – Anti-infectieux – Antibiotiques, code ATC :S01AA27.

La céfuroxime inhibe la synthèse de la paroi bactérienne en se fixant auxprotéines de liaison aux pénicillines (PLP). Ceci conduit à un arrêt de labiosynthèse de la paroi cellulaire (peptidoglycanes) entrainant une lysecellulaire et la mort de la bactérie.

Relations pharmacodynami­ques/pharmaco­cinétiques

Pour les céphalosporines, il a été montré que l’indexpharma­cocinétique/phar­macodynamique le plus prédictif de l’efficacitéin vivo était le pourcentage de temps (T%) pendant lequel la concentration dela forme libre en céfuroxime se situe au-dessus la concentration minimaleinhibitrice (CMI) pour des bactéries cibles (c'est-à-dire T%>CMI).

Après injection intra-camérulaire de 1 mg de céfuroxime, les taux encéfuroxime dans l’humeur aqueuse étaient supérieurs aux CMI de plusieursespèces concernées jusqu’à 4 à 5 heures après la chirurgie.

La résistance bactérienne à la céfuroxime peut être due à un ouplusieurs des mécanismes suivants :

· Hydrolyse par des bêta-lactamases. La céfuroxime peut être hydrolyséeeffi­cacement par certaines bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) et par desbêta-lactamases chromosomiques (AmpC) qui peuvent être induites oudéréprimées de façon stable chez certaines espèces de bactéries aérobiesà Gram négatif.

· Diminution de l’affinité des protéines de liaison aux pénicillinespour la Céfuroxime.

· Imperméabilité de la paroi externe, qui restreint l’accès de lacéfuroxime aux protéines de liaison aux pénicillines chez des bactéries Gramnégatif.

· Pompes à efflux bactériennes.

Les Staphylococcus résistants à la méticilline (SARM) sont résistants auxbêta-lactamines actuellement disponibles, dont la céfuroxime.

Les Streptococcus pneumoniae résistants à la pénicilline ont unerésistance croisée aux céphalosporines comme la céfuroxime, par unealtération des protéines de liaison aux pénicillines.

Des souches d’H. influenzae résistantes à l’ampicilline sans productionde bêta-lactamase (BLNAR) devraient être considérées résistantes à lacéfuroxime malgré une apparente sensibilité in vitro.

La liste des micro-organismes présentés ci-après a tenu compte del’indication (voir rubrique 4.1).

APROKAM doit être utilisé uniquement par voie intra-camérulaire et ne doitpas être utilisé pour traiter des infections systémiques (voir rubrique 5.2);les concentrations critiques cliniques ne sont pas transposables à cette voied’adminis­tration. Les valeurs des seuils épidémiologiques (ECOFF),distinguant la population des souches sauvages des souches isolées avec desrésistances acquises sont les suivantes :

La sensibilité des staphylococcus à la céfuroxime est déduite de lasensibilité à la méticilline.

La sensibilité des streptococcus de groupes A, B, C et G peut être déduitede leur sensibilité à la benzylpénicilline.

Informations issues des essais cliniques

Une étude prospective randomisée, dont l’aveugle n’a été que partiel,multi­centrique, menée dans la chirurgie de la cataracte, a été réalisée sur16 603 patients. Vingt-neuf patients (24 dans le groupe « sans céfuroxime» et 5 dans le groupe « céfuroxime par injection intra-camérulaire ») ontprésentés une endophtalmie dont 20 (17 dans le groupe « sans céfuroxime »et 3 dans le groupe « céfuroxime par injection intra-camérulaire » furentconsidérés comme ayant une endophtalmie infectieuse prouvée. Parmi ces20 endophtalmies prouvées : 10 patients sont dans le groupe « collyre deplacebo et sans céfuroxime", 7 patients dans le groupe « levofloxacine­collyre et sans céfuroxime », 2 patients dans le groupe « collyre de placeboet céfuroxime intra-camérulaire » et 1 patient dans le groupe «levofloxacine collyre et céfuroxime intra-camérulaire ». L’administrati­onprophylacti­que d’une solution à 1 mg de céfuroxime par 0,1 ml de chlorurede sodium 9 mg/ml (0,9%) par voie intra-camérulaire a permis de diminuer lerisque d’endophtalmies post-opératoires d’un facteur égal à 4.92.

Deux études prospectives (Wedje 2005 et Lundström 2007) et 5 étudesrétros­pectives sont en support de l’étude pivotale ESCRS permettantd’étayer d’avantage l’efficacité de la céfuroxime administrée enintra-camérulaire dans la prévention des endophtalmies post-opératoires.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’exposition systémique suite à une injection intra-camérulaire n’apas été étudiée, mais devrait être négligeable.

Après injection unique intra-camérulaire, de la dose recommandée de0,1 ml d’une solution à 10 mg/ml de céfuroxime chez des patients atteintsde cataracte, la concentration moyenne intra-camérulaire était de 2614 ±209 mg/l (10 patients) à 30 secondes et de 1027 ± 43 mg/l (9 patients)à 60 minutes après administration de la solution.

5.3. Données de sécurité préclinique

Lors d’études précliniques, des effets ont été observés chezl’animal uniquement à des expositions largement supérieures àl’exposition maximale observée chez l’Homme, et ont eu peu de traductionclinique.

Trente minutes suivant l’injection intra-vitréenne de 1 mg de céfuroximechez des lapins albinos, des taux de 19–35 mg/l et de 600–780 mg/l ont étéretrouvés respectivement dans l’humeur aqueuse et dans le vitré. Ces tauxaprès 6 heures diminuent à 1,9–7,3 mg/l et 190–260 mg/l respectivementdans ces deux structures. Il n’y a pas d’augmentation de la pressionintra-oculaire pendant les 3 premiers jours. L’histopathologie n’a montréaucune modification dégénérative en comparaison avec la solution saline.

Electrorétinogramme (ERG) : les ondes a-, b- et c- diminuent jusqu’au14ème jour aussi bien dans le groupe « témoin » que dans le groupe « œilavec injection d’antibiotique ».

Le retour à la normale est observé mais il peut être plus lent que dans legroupe « témoin ». L’ERG n’a montré aucun changement définitifsuggérant une toxicité rétinienne jusqu’à 55 jours aprèsl’adminis­tration intra-vitréenne.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Sans objet.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

18 mois.

Après reconstitution : le produit doit être utilisé immédiatement aprèsreconstitution et ne doit pas être réutilisé.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de lalumière

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voirrubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon verre de type I de 8 ml, fermé par un bouchon en bromobutyle et unecapsule aluminium flip-off.

Boite de 1, 10 ou 20 flacons de 50 mg.

Boîte de 10 flacons de 50 mg avec 10 aiguilles-filtre de 5 micronsstériles

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

APROKAM doit être administré par injection intra-camérulaire, par unchirurgien ophtalmologiste dans les conditions d’asepsie recommandées de lachirurgie de la cataracte.

FLACON POUR USAGE UNIQUE SEULEMENT.

UTILISER UN FLACON POUR UN PATIENT. Coller l’étiquette drapeau du flacondans le dossier patient.

Pour préparer le produit pour l’administration intra-camérulaire,ve­uillez suivre de façon stricte les instructions suivantes :

1. Retirer la capsule flip-off.

2. Avant d’insérer l’aiguille stérile, désinfecter la partieextérieure du bouchon en caoutchouc du flacon.

3. Enfoncer l'aiguille verticalement au centre du bouchon, en maintenant leflacon en position verticale. Ensuite, injecter dans le flacon 5 ml de solutionpour injection de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%) en suivant les règlesd’asepsie.

4. Secouer doucement le flacon jusqu’à que la solution soit sansparticule visible.

5. Fixer une aiguille-filtre de 5 microns stérile (18G x 1½”, 1,2 mmx 40 mm, filtre de 5 microns en copolymère acrylique sur nylon non-tissé)sur une seringue stérile de 1 ml. Enfoncer l’aiguille verticalement aucentre du bouchon, en maintenant le flacon en position verticale.

6. Aspirer de façon aseptique au moins 0,1 ml de solution.

7. Déconnecter l’aiguille-filtre de 5 microns stérile de la seringueet assembler la seringue sur une canule appropriée pour la chambreantérieure.

8. Expulser doucement l’air de la seringue et ajuster la dose à lamarque 0,1 ml de la seringue. La seringue est prête pour l’injection.

La solution reconstituée doit être inspectée visuellement et doit êtreutilisée uniquement si elle est incolore à jaunâtre et sans particulevisible. Elle a un pH et une osmolalité proche des valeurs physiologiques (pHenviron de 7,3 et osmolalité environ de 335 mosmol/kg).

Après utilisation, jeter la solution reconstituée restante. Ne pas lagarder pour une utilisation ultérieure.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

Jeter les aiguilles usagées dans un conteneur pour objets piquants.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES THEA

12 RUE LOUIS BLERIOT

63017 CLERMONT-FERRAND CEDEX 2

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 224 104 4 9 : poudre en flacon (verre) ; boîte de 1

· 34009 582 956 5 2 : poudre en flacon (verre) ; boîte de 10

· 34009 582 957 1 3 : poudre en flacon (verre) ; boîte de 20

· 34009 550 285 1 2 : poudre en flacon (verre) ; boîte de 10 avec10 aiguilles-filtre de 5 microns stériles

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Prescription réservée aux spécialistes en ophtalmologie.

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