Résumé des caractéristiques - ARESTAL 1 mg, comprimé
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
ARESTAL 1 mg, comprimé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Oxyde de lopéramidemonohydraté......................................................................................1,04 mg
Quantité correspondant à oxyde de lopéramideanhydre........................................................1,00 mg
Pour un comprimé de 100,00 mg
Excipients à effet notoire : lactose, sodium (moins de 1 mmol parcomprimé).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé blanc, circulaire, biconvexe.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement symptomatique des diarrhées aiguës de l'adulte.
Le traitement ne dispense pas de mesures diététiques et d'uneréhydratation si elle est nécessaire.
L'importance de la réhydratation par soluté de réhydratation orale ou parvoie intraveineuse doit être adaptée en fonction de l'intensité de ladiarrhée, de l'âge et des particularités du patient.
4.2. Posologie et mode d'administration
Réservé à l'adulte.
PosologieLa posologie initiale est de 2 comprimés.
Après chaque selle non moulée, un comprimé supplémentaire seraadministré, sans dépasser 8 comprimés par 24 heures.
Sujets âgées
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
Insuffisance hépatique
Bien qu’il n’existe pas de données pharmacocinétiques chez les patientsinsuffisants hépatiques, l’oxyde de lopéramide doit être utilisé avecprécaution chez ces patients du fait de la réduction de l’effet de premierpassage (voir rubrique 4.4).
Mode d’administrationVoie orale
4.3. Contre-indications
· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1.
· L’oxyde de lopéramide ne doit pas être utilisé en traitement de 1èreintention en cas de :
o dysentérie aigüe caractérisée par la présence de sang dans les selleset par une fièvre importante,
o poussées aiguës de rectocolite hémorragique,
o entérocolite bactérienne due à une bactérie invasive telle queSalmonella, Shigella ou Campylobacter,
o colite pseudomembraneuse associée à l’utilisation d’antibiotiques àlarge spectre.
· L’oxyde de lopéramide ne doit pas être utilisé lorsqu’uneinhibition du péristaltisme doit être évitée en raison du risque deséquelles importantes incluant iléus, mégacôlon et colectasie. Le traitementdoit être interrompu rapidement en cas d’apparition d’une constipation,d’une distension abdominale ou d’un iléus.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Mises en gardeLe traitement de la diarrhée par l’oxyde de lopéramide est uniquementsymptomatique. Chaque fois que l’étiologie de la diarrhée peut êtredéterminée, un traitement spécifique doit être instauré dans la mesure dupossible.
Une déshydratation et une perte électrolytique peuvent survenir chez lespatients souffrant de diarrhée. L’utilisation d’oxyde de lopéramide nedispense pas d’une réhydratation ni de l’administration d’électrolytesle cas échéant, qui est une mesure essentielle pour ces patients.
Le patient devra être informé de la nécessité de :
· se réhydrater par des boissons abondantes, salées ou sucrées, afin decompenser les pertes de liquides dues à la diarrhée (la ration quotidiennemoyenne en eau de l'adulte est de 2 litres),
· s'alimenter le temps de la diarrhée,
o en excluant certains apports et particulièrement les crudités, lesfruits, les légumes verts, les plats épicés, ainsi que les aliments ouboissons glacées,
o en privilégiant les viandes grillées, le riz.
Si la diarrhée persiste après 2 jours de traitement, il faudra conseillerau patient d’arrêter la prise de ce médicament et de consulter un médecin.La conduite à tenir devra être réévaluée et la nécessité d'uneréhydratation orale ou par voie intraveineuse devra être envisagée.
· Les patients infectés par le Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH)et traités pour une diarrhée par oxyde de lopéramide doivent arrêter letraitement dès les premiers signes de distension abdominale. Des cas isolés deconstipation ont été rapportés avec un risque accru de colectasie chez lespatients atteints du virus du SIDA ayant une colite infectieuse bactérienne etvirale et traités par le chlorhydrate de lopéramide.
· L’expérience chez les patients ayant une atteinte hépatique estlimitée. L’oxyde de lopéramide doit être utilisé avec précautions chezces patients du fait de la réduction de l’effet de premier passage.
Des effets cardiaques incluant un allongement de l'intervalle QT et unélargissement du complexe QRS, et des torsades de pointes ont été rapportéslors de surdosage. Dans certains cas l’évolution a été fatale (voirrubrique 4.9). Le surdosage peut révéler un syndrome de Brugada existant. Lespatients ne doivent pas dépasser la dose et/ou la durée de traitementrecommandées.
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, cequi signifie qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Des données non cliniques ont montré que le lopéramide est un substrat dela glycoprotéine P. L’administration concomitante de lopéramide (dose uniquede 16 mg) avec la quinidine ou le ritonavir, qui sont tous les deux desinhibiteurs de la glycoprotéine P, a entraîné une augmentation desconcentrations plasmatiques de lopéramide d’un facteur 2 à 3. Laconséquence clinique de cette interaction avec les inhibiteurs de laglycoprotéine P quand le lopéramide est donné aux doses recommandées (2 à16 mg maximum par jour) est inconnue.
L’administration concomitante de lopéramide (dose unique de 4 mg) etd’itraconazole, un inhibiteur du CYP 3A4 et de la glycoprotéine P, aentraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de lopéramided’un facteur 3 à 4. Dans la même étude, le gemfibrozil, un inhibiteur duCYP 2C8 a augmenté les concentrations en lopéramide d’un facteur2. L’association de l’itraconazole et du gemfibrozil a entraîné uneaugmentation des pics de concentrations plasmatiques de lopéramide d’unfacteur 4 et une augmentation de l’exposition plasmatique totale d’unfacteur 13. Ces augmentations n’ont pas été associées à des effets sur lesystème nerveux central lors de tests psychomoteurs (somnolence subjective etDigit Symbol Substitution Test).
L’administration concomitante de lopéramide (dose unique de 16 mg) et dekétoconazole, un inhibiteur du CYP 3A4 et de la glycoprotéine P, a entraînéune augmentation des concentrations plasmatiques de lopéramide d’un facteur5. Cette augmentation n’a pas été associée à une augmentation des effetspharmacodynamiques lors de mesures par pupillométrie.
L’association avec la desmopressine orale a entrainé une augmentation desconcentrations plasmatiques de desmopressine d’un facteur 3, sans doute due auralentissement de la motilité intestinale.
On s’attend à ce que les médicaments ayant des propriétéspharmacologiques similaires puissent potentialiser les effets du lopéramide etque les médicaments qui accélèrent le transit gastrointestinal puissentdiminuer ses effets.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
GrossesseLa sécurité d’emploi de l’oxyde de lopéramide chez la femme enceinten’a pas été établie. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidenced'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effetmalformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, lessubstances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sontrévélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites surdeux espèces.
En clinique, l'utilisation du lopéramide au cours d'un nombre limité degrossesses n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou foetotoxique àce jour. Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour évaluerles conséquences d'une exposition en cours de grossesse.
En conséquence, le bénéfice thérapeutique attendu doit être évalué auregard des risques encourus et l'utilisation du lopéramide ne doit êtreenvisagée au cours de la grossesse que si nécessaire, particulièrement lorsdu 1er trimestre.
En cas de traitement prolongé, tenir compte de ses propriétés opiacéespouvant en particulier retentir sur les fonctions digestives du nouveau-né.
AllaitementBien que le passage du lopéramide dans le lait maternel soit très faible,de petites quantités de lopéramide peuvent être retrouvées dans le laitmaternel. La quantité ingérée par un nourrisson après une prise oraled’oxyde de lopéramide par la mère est au moins 2000 fois plus faible quelors de la prise par le nourrisson d’une dose quotidienne de 0,2 mg/kg. Enconséquence, le bénéfice thérapeutique attendu d’un traitement par oxydede lopéramide doit être évalué au regard des risques encourus. En cas detraitement prolongé, tenir compte de ses propriétés opiacées.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Ce médicament peut provoquer une somnolence, des sensations vertigineuses oude la fatigue.
En conséquence, la prudence est recommandée lors de la conduite devéhicules ou l’utilisation de machines.
4.8. Effets indésirables
La tolérance de l’oxyde de lopéramide a été évaluée chez2312 patients ayant participé à 30 essais cliniques contrôlés et noncontrôlés avec l’oxyde de lopéramide utilisé en traitement des diarrhéesaigües (20 essais ; N=2109) ou chroniques (10 essais ; N=203). Dans tous lesessais sauf 2, les patients étaient âgés de 12 ans ou plus ; dans un essailes patients étaient âgés de 11 à 78 ans et dans un essai les patientsétaient âgés de 9 à 75 ans.
L’oxyde de lopéramide est indiqué uniquement dans le traitementsymptomatique des diarrhées aigües.
Globalement, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés(incidence ≥1 %) dans les essais cliniques avec l’oxyde de lopéramide danscette indication ont été : céphalées (1,7 %), constipation (1,6 %),sécheresse buccale (1,1 %) et douleur abdominale (1,0 %).
Le tableau 1 présente les effets indésirables qui ont été rapportéslors de l’utilisation d’oxyde de lopéramide dans les essais cliniques (dansles diarrhées aigües, chroniques ou dans les deux) ou lors de l’expériencepost-marketing.
L’oxyde de lopéramide est la prodrogue du lopéramide. L’oxyde delopéramide est transformé en lopéramide par la flore intestinale. Ainsi, leseffets indésirables considérés comme significatifs pour le chlorhydrate delopéramide sont inclus dans cette section car il est théoriquement attendu queles deux principes actifs aient le même profil de tolérance même enl’absence de notifications rapportées pour l’oxyde de lopéramide.
Les effets indésirables sont classés par système organe et fréquence enutilisant la convention suivante:
Très fréquents : ≥1/10
Fréquents : ≥1/100, <1/10
Peu fréquents : ≥1/1000, <1/100
Rares : ≥ 1/10000, <1/1000
Très rares : <1/10000.
Tableau 1: Effets indésirables
| Classe de système organe | Indication | ||
| Diarrhée aigüe(N=2109) | Diarrhée chronique* (N=203) | Diarrhée aigüe et chronique* et expérience post‑marketing | |
| Affections du système immunitaire | |||
| Réaction d’hypersensibilitéa parfoissévère, réaction anaphylactique(incluant choc anaphylactique)a, réaction anaphylactoïdea | Rare | ||
| Affections du système nerveux | |||
| Céphalées | Fréquent | Fréquent | Fréquent |
| Sensations vertigineuses | Peu fréquent | Fréquent b | Peu fréquent |
| Somnolencea | Peu fréquent | ||
| Perte de conscience, diminution du niveau de conscience, stupeura,hypertoniea, troubles de la coordination a | Rare | ||
| Affections occulaires | |||
| Myosisa | Rare | ||
| Affections gastro-intestinales | |||
| Douleur abdominale, flatulenceb | Fréquent | Fréquent | Fréquent |
| Constipation, sécheresse buccale | Fréquent | Peu fréquent | Fréquent |
| Gêne abdominaleb | Peu fréquent | Peu fréquent | Peu fréquent |
| Nausées | Peu fréquent | Fréquent | Peu fréquent |
| Vomissement | Peu fréquent | Peu fréquent | |
| Distension abdominale | Rareb | Fréquent | Peu fréquent |
| Dyspepsieb | Peu fréquent | Peu fréquent | |
| Douleur abdominale haute | Peu fréquentb | Fréquent | Rare |
| Iléusa (incluant iléus paralytique), megacolona (incluant colectasiec) | Rare | ||
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | |||
| Rashd | Peu fréquent | ||
| Eruption bulleuse (incluant syndrome de Stevens‑Johnson a, necrolyseépidermique toxiquea et érythème multiformea), angiœdème (incluant œdèmede Quincke)a, urticairea, prurita | Rare | ||
| Affections du rein et des voies urinaires | |||
| Rétention urinairea | Rare | ||
| Troubles généraux et anomalies au site d’administration | |||
| Fatigue | Peu fréquent | Fréquent | Peu fréquent |
| Asthénie | Peu fréquent | Peu fréquent | |
| * : L’oxyde de lopéramide n’est pas indiqué dans les diarrhéeschroniques. a : L’ajout de cet effet est basé sur les données de post‑marketing duchlorhydrate de lopéramide. La catégorie de fréquence est déterminée sur labase de l’ensemble des essais cliniques avec le chlorhydrate de lopéramide(N=3683). b : Effet indésirable non retrouvé avec l’oxyde de lopéramide. L’ajoutde cet effet est basé sur les rapports d’essais cliniques avec lechlorhydrate de lopéramide ; La catégorie de fréquence est basée surl’incidence observée dans les essais cliniques avec le chlorhydrate delopéramide (diarrhée aigüe : N=2755; diarrhée chronique : N=321; diarrhéesaigüe et chronique : N=3076). c : Voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautionsd’emploi. d : L’ajout de cet effet est basé sur les données de post‑marketing del’oxyde de lopéramide. La catégorie de fréquence est déterminée sur labase de l’ensemble des essais cliniques avec l’oxyde de lopéramide(N=2312). Le rash est un effet indésirable identifié dans les essais cliniquesavec le chlorhydrate de lopéramide dans les diarrhées aigües (peufréquent). Pour les essais cliniques, aucune fréquence n'est indiquée lorsquel’effet n’a pas été observé ou n’a pas été considéré comme un effetindésirable dans cette indication. | |||
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
Signes et symptômes :Sur la base des données pharmacologiques et toxicologiques, un surdosage enoxyde de lopéramide (y compris de surdosage lié à une insuffisancehépatique) peut être associé à l’un ou plusieurs des symptômes suivants :constipation, dépression du système nerveux central (stupeur, diminution de lavigilance, somnolence, myosis, hypertonie, dépression respiratoire,incoordination motrice), rétention urinaire et iléus. Les enfants peuventêtre plus sensibles aux effets sur le système nerveux central.
Cependant, en raison de l’absorption lente et de la faiblebiodisponibilité du lopéramide après la prise d’oxyde de lopéramide, leseffets d’un surdosage devraient rarement apparaitre et les risques d’effetssur le système nerveux central sont très faibles.
Des effets cardiaques, tels qu’un allongement de l'intervalle QT et unélargissement du complexe QRS, des torsades de pointes, d’autres arythmiesventriculaires graves, un arrêt cardiaque et une syncope, ont été observéschez des personnes ayant ingéré des doses excessives de chlorhydrate delopéramide (voir rubrique 4.4). Des cas d’issue fatale ont également étérapportés. Le surdosage peut révéler un syndrome de Brugada existant.
Procédure d'urgence, antidote :Le traitement d’un surdosage en lopéramide est symptomatique. La prise encharge du surdosage étant en constante évolution, il est recommandé decontacter un centre antipoison afin d’obtenir les dernièresrecommandations.
En cas de surdosage, l’allongement de l’intervalle QT doit êtresurveillé par ECG.
En cas de troubles du système nerveux central associés à un surdosage, lanaloxone peut être utilisée comme antidote. La durée d'action du lopéramideétant plus longue que celle de la naloxone (1 à 3 heures), il peut êtrenécessaire de renouveler l'administration de cette dernière. En conséquence,le patient doit être maintenu sous surveillance médicale pendant au moins48 heures pour déceler toute dépression du système nerveux central.
On ne s’attend pas à une efficacité de la diurèse forcée ou del’hémodialyse.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : ANTI-DIARRHEIQUE, code ATC : A07 DA 05
(A : appareil digestif et métabolisme)
· Antidiarrhéique analogue structurel des opiacés.
· Activité antisécrétoire par augmentation du flux hydro-électrolytiquede la lumière intestinale vers le pôle plasmatique de l'entérocyte etréduction du flux inverse.
· Ralentissement du transit colique avec augmentation des contractionssegmentaires.
· Effets rapides et durables.
· Respecte les caractères bactériologiques et parasitologiques desselles.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
L'oxyde de lopéramide est une prodrogue de lopéramide.
Après administration d'oxyde de lopéramide, la biodisponibilité relativedu lopéramide est égale à la moitié de celle que l'on obtient aprèsadministration d'une même quantité de lopéramide.
AbsorptionChez l’homme, l’activation de l’oxyde de lopéramide a lieu dans letractus gastro-intestinal.
Les patients ayant subi une iléostomie conservent la capacité de réduirel'oxyde de lopéramide.
L’oxyde de lopéramide est lentement transformé en lopéramide,principalement par réduction anaérobie par la flore intestinale et par lescellules épithéliales de l’intestin.
L'absorption de l'oxyde de lopéramide est inférieure à 20 % ; son picplasmatique est atteint en 0,5 à 1 heure et sa demi-vie est de 1 heure. Lamajorité de l'oxyde de lopéramide arrive dans l'intestin grêle distal et dansle colon, où il est progressivement transformé en lopéramide. L'absorption delopéramide ainsi formé dans l'intestin à partir de l'oxyde de lopéramide estplus lente et moins étendue que l'absorption d'une dose identique dechlorhydrate de lopéramide par voie orale. Le pic plasmatique de lopéramideest atteint en 5 à 8 heures. La biodisponibilité relative du lopéramideaprès une prise d'oxyde de lopéramide est deux fois plus faible qu’aprèsune prise de lopéramide. La cinétique de l'oxyde de lopéramide est linéairepour des doses comprises entre 1 et 16 mg.
DistributionLes taux de liaison aux protéines plasmatiques du lopéramide et del’oxyde de lopéramide sont de 77.4% et de 95.5% respectivement. Les donnéesnon cliniques ont montré que le lopéramide est un substrat de laglycoprotéine P.
BiotransformationLe lopéramide issu de la réduction de l’oxyde de lopéramide et absorbépar l’intestin est presque complètement capté par le foie où il estmétabolisé, conjugué et excrété dans la bile. La N-déméthylationoxydative est la principale voie métabolique du lopéramide, et estprincipalement médiée par le CYP3A4 et le CYP2C8. En raison de ce très forteffet de 1er passage hépatique, les concentrations plasmatiques de lopéramiderestent très faibles.
ÉliminationLa demi-vie plasmatique du lopéramide après administration d’oxyde delopéramide est d’environ 20 h. Le lopéramide est essentiellement excrétédans les fèces. Ni le lopéramide ni l’oxyde de lopéramide ne sontexcrétés dans les urines.
Populations particulièresAtteinte de la fonction rénale
Aucune étude n’a été réalisée chez les patients présentant uneatteinte rénale. L’oxyde de lopéramide et le lopéramide n’étant pasexcrétés dans les urines, aucun ajustement posologique n’est nécessairechez les patients souffrant de troubles rénaux.
Atteinte de la fonction hépatique
Bien qu’aucune donnée pharmacocinétique ne soit disponible chez lespatients insuffisants hépatiques, une réduction de la dose n’esthabituellement pas nécessaire chez ces patients. En effet, l’oxyde delopéramide exerce son effet anti-diarrhéique par une action locale au niveauintestinal ; par ailleurs, le taux de lopéramide atteignant le foie aprèsadministration d’1 mg d’oxyde de lopéramide est seulement d’1/4 parrapport au taux obtenu après une dose thérapeutique normale de 2 mg delopéramide
5.3. Données de sécurité préclinique
Les études de toxicité aiguë et chronique du lopéramide ne montrentaucune toxicité spécifique. Les résultats des études in vivo et in vitromontrent que le lopéramide n’est pas génotoxique. Dans les études dereproduction, de très fortes doses de lopéramide (40 mg/kg/jour –240 fois la dose maximale chez l’homme) diminuent la fertilité et la surviefœtale, en relation avec une toxicité maternelle chez le rat.
Des doses plus faibles sont sans effet sur la santé maternelle ou fœtale etn’affectent pas le développement péri et postnatal.
Des études non cliniques in vitro et in vivo avec le chlorhydrate delopéramide n’indiquent aucun effet significatif sur l’électrophysiologiecardiaque à des concentrations correspondantes à la marge thérapeutique etpour d’importants multiples de cette marge (jusqu’à 47 fois). Cependant,à des concentrations extrêmement élevées associées à un surdosage (voirrubrique 4.4), le lopéramide agit sur l’électrophysiologie cardiaque eninhibant les canaux potassiques (hERG) et sodiques, et provoque desarythmies.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Lactose monohydraté, amidon de maïs, cellulose microcristalline,croscarmellose sodique, amidon de pomme de terre prégélatinisé, polyvidoneK90, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre, polysorbate 20.
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas + 30°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
10 comprimés sous plaquette (Aluminium/PVC/Polyamide).
12 comprimés sous plaquette (Aluminium/PVC/Polyamide).
18 comprimés sous plaquette (Aluminium/PVC/Polyamide).
20 comprimes sous plaquette (Aluminium/PVC/Polyamide).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Pas d’exigences particulières.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
JANSSEN-CILAG
1, RUE CAMILLE DESMOULINS
TSA 91003
92787 ISSY-LES-MOULINEAUX CEDEX 9
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 340 014 8 2 : 10 comprimés sous plaquette (Aluminium/PVC/Polyamide).
· 34009 340 015 4 3 : 12 comprimés sous plaquette (Aluminium/PVC/Polyamide).
· 34009 340 016 0 4 : 18 comprimés sous plaquette (Aluminium/PVC/Polyamide).
· 34009 339 817 3 0 : 20 comprimés sous plaquette (Aluminium/PVC/Polyamide).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste II.
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