ARGANOVA 100 mg/ml, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ARGANOVA 100 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 100 mg d'argatrobanmo­nohydraté.

1 flacon de 2,5 ml de solution à diluer pour perfusion contient 250 mgd'argatroban monohydraté. La concentration finale après dilution réaliséeselon les recommandations est de 1 mg/ml (voir rubrique 6.6).

Excipients: 1 ml de solution contient 400 mg d'éthanol (50 % en volume)et 300 mg de sorbitol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide, incolore à jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Anticoagulation chez les adultes ayant une thrombopénie induite parl'héparine (TIH) de type II, nécessitant un traitement anti-thrombotique parvoie parentérale. Le diagnostic doit être confirmé par un test d'activationpla­quettaire induite par l'héparine ou un test équivalent. Cependant, cetteconfirmation ne doit pas retarder le début du traitement.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Dose initiale

Le traitement par ARGANOVA doit être initié sous la surveillance d'unmédecin ayant l'expérience des troubles de la coagulation.

La dose initiale dans la TIH de type II chez des adultes sans insuffisancehé­patique est de 2 microgrammes/kg/min, administrée en perfusion continue(voir Mode d'administration).

Avant d'administrer ARGANOVA, il faut arrêter toute héparinothérapie etdéterminer le temps de céphaline avec activateur (TCA) initial.

Recommandations

Suivi:

Le suivi du traitement par ARGANOVA se fait généralement par lasurveillance du temps de céphaline avec activateur (TCA). Les tests évaluantl'effet anticoagulant (tel que le TCA) atteignent généralement l'étatd'équilibre entre 1 et 3 heures suivant l'initiation du traitement parARGANOVA. L'intervalle ciblé pour l'état d'équilibre du TCA doit être de1,5 à 3 fois la valeur initiale, sans dépasser les 100 secondes.

Il peut être nécessaire d'ajuster la dose afin d'obtenir le TCA cible (voirAdaptation des doses). Le TCA devra être vérifié deux heures après le débutde la perfusion afin de confirmer qu'il est dans l'intervalle thérapeutique­souhaité. Ensuite, il convient de contrôler le TCA au moins une foispar jour.

Adaptation des doses:

Une fois la dose initiale d'ARGANOVA administrée, la dose peut êtreajustée selon l'évolution clinique jusqu'à atteindre l'état d'équilibre duTCA dans l'intervalle thérapeutique souhaité (1,5 à 3 fois la valeurinitiale sans dépasser les 100 secondes).

En cas de TCA élevé (plus de 3 fois la valeur initiale ou 100 secondes),la perfusion doit être arrêtée jusqu'à ce que le TCA soit de nouveau comprisdans l'intervalle souhaité de 1,5 à 3 fois la valeur initiale(géné­ralement dans les 2 heures suivant l'arrêt de la perfusion).

La perfusion sera ensuite réinstaurée avec un débit diminué de moitiépar rapport au débit initial. Le TCA devra être de nouveau vérifié au boutde 2 heures.

La dose maximale recommandée est de 10 microgrammes/kg/min. La duréemaximale de traitement recommandée est de 14 jours, bien qu'il existe uneexpérience clinique limitée pour une administration sur de plus longuespériodes (voir rubrique 5.1).

Mode d'administration

ARGANOVA se présente sous la forme d'un concentré (250 mg/2,5 ml) àdiluer au 1/100ème avant la perfusion afin d'obtenir une concentration finalede 1 mg/ml (voir rubrique 6.6).

Les débits standards de perfusion pour la dose initiale recommandée de2 microgrammes/kg/min (concentration finale de 1 mg/ml) sont détaillés dansle tableau ci-dessous. Les débits standards de perfusion à respecter chez lespatients ayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B),les patients ayant eu une chirurgie cardiaque et les patients dans un étatcritique, pour lesquels le débit de perfusion initial recommandé est de0,5 microgram­me/kg/min, sont également présentés dans le tableauci-dessous:

Informations complémentaires sur des populations particulières:

Sujets âgés

La dose initiale standard recommandée chez les adultes s'applique égalementaux sujets âgés.

Enfants et adolescents (< 18 ans)

Il existe peu de données publiées disponibles. Les données disponiblessont issues d'une étude clinique prospective réalisée chez 18 enfants (desenfants âgés de 0 à 16 ans, nouveau-nés inclus).

Ni la dose efficace et bien tolérée d'ARGANOVA, ni l'intervalle cible dutemps de céphaline avec activateur (TCA) ou du temps de coagulation activé(ACT) n'ont été clairement établis dans cette population de patients (voirrubriques 5.1 et 5.2).

Insuffisance rénale

La dose initiale standard recommandée chez l'adulte s'applique égalementaux patients atteints d'une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).

Il existe peu de données sur l'utilisation d'ARGANOVA en hémodialyse. Surla base des données disponibles, le traitement pourra être initié avec unbolus initial (250 microgram­mes/kg), suivi d'une perfusion continue de2 microgrammes/kg/min. La perfusion sera arrêtée 1 heure avant la fin de laprocédure. L'intervalle cible du temps de coagulation activé (ACT) est de170 à 230 secondes (mesuré à l'aide d'un appareil de type Haemotec).

Chez les patients déjà traités par ARGANOVA, l'administration initiale enbolus n'est pas nécessaire.

La clairance d'ARGANOVA par les membranes à haut flux utilisées enhémodialyse et en hémofiltration veino-veineuse continue s'est avérée êtrenon cliniquement significative.

Insuffisance hépatique

Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (score deChild-Pugh B), une dose initiale de 0,5 microgram­me/kg/min est recommandée(voir rubriques 4.4 et 5.2). Le TCA doit faire l'objet d'une surveillanceétroite et la dose doit être ajustée selon l'évolution clinique. ARGANOVAest contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatiquesévère.

Patients atteints d'une TIH de type II après une intervention cardiaque etles patients en état critique

Il existe peu de données disponibles concernant l'utilisation d'ARGANOVAchez les patients ayant une TIH de type II suite à une intervention cardiaqueet chez les patients en état critique (patients en unité de soins intensifsavec défaillance (multi) viscérale).

Sur la base des données disponibles, le traitement pourra être initié àun débit de 0,5 microgram­me/kg/min (maximum de 10 microgrammes/kg/min) etajusté de façon à atteindre un TCA cible de 1,5 à 3 fois la valeurinitiale (sans dépasser les 100 secondes).

Pour les patients en état critique/patients en unité de soins intensifsavec défaillance (multi) viscérale (évalué selon les scores SOFA, APACHE-IIou comparables), une dose d'entretien réduite est recommandée.

L'état clinique du patient et en particulier les modifications aiguës de lafonction hépatique, doivent être pris en considération et le débit deperfusion doit être soigneusement ajusté afin de maintenir le TCA dansl'intervalle souhaité.

Il est recommandé d'augmenter la fréquence de surveillance afin des'assurer que la valeur de TCA cible soit atteinte et maintenue.

Patients atteints d'une TIH de type II bénéficiant d'une interventionco­ronaire percutanée (PCI)

Il existe peu de données disponibles concernant l'utilisation d'ARGANOVAchez des patients atteints de TIH de type II et bénéficiant d'une interventionco­ronaire percutanée de façon concomitante. Sur la base des donnéesdisponibles, et s'il n'y a pas d'alternative, le traitement pourra êtredébuté par un bolus de 350 microgrammes/kg sur 3 à 5 minutes, suivi d'uneperfusion de 25 microgrammes/kg/min.

Le temps de coagulation activé (ACT) sera vérifié 5 à 10 minutes aprèsla fin du bolus. La procédure peut être poursuivie si le temps de coagulationactivé (ACT) est supérieur à 300 s. Si le temps de coagulation activé (ACT)est inférieur à 300 s, un bolus supplémentaire de 150 microgrammes/kg devraêtre administré. Le débit de perfusion pourra alors être augmenté à30 microgrammes/kg/min et le temps de coagulation activé (ACT) sera contrôlé5 à 10 minutes plus tard. Si le temps de coagulation activé (ACT) estsupérieur à 450 s, le débit de perfusion sera diminué à15 microgrammes/kg/min et le temps de coagulation activé (ACT) contrôlé5 à 10 min plus tard.

Une fois que le temps de coagulation activé (ACT) se situe entre 300 et450 secondes, la perfusion sera poursuivie pendant toute la durée de laprocédure. Les mesures du temps de coagulation activé (ACT) ont étéenregistrées en utilisant les deux appareils suivants: Haemotec etHaemochrom.

L'efficacité et la tolérance d'ARGANOVA en association avec des inhibiteursde la GPIIb/IIIa n'ont pas été établies.

Remarque: Le concentré d'ARGANOVA est à diluer à 1 mg/ml avantl'utilisation = 1000 microgram­mes/ml

*Bolus IV supplémentaire de 150 microgrammes/kg à administrer si temps decoagulation activé (ACT) < 300 secondes.

Il n'existe pas de données disponibles concernant la posologie spécifiqueà utiliser chez les patients insuffisants hépatiques au cours d'une PCI. Parconséquent, l'utilisation d'ARGANOVA pour le traitement de patientsinsuf­fisants hépatiques nécessitant une PCI n'est pas recommandée.

Recommandations d'utilisation chez les patients dont le passage à uneanticoagulation par voie orale est planifiée

L'utilisation d'anticoagulants oraux (de type coumarinique) doit êtreretardée jusqu'à une résolution significative de la thrombopénie (par ex.taux de plaquettes > 100 × 109/l) afin d'éviter la survenue de thrombosesmicro­vasculaires associée et d'une gangrène veineuse des membres. La dosed'entretien prévue doit être débutée sans dose de charge.

Pour les dosages de TP par le temps de Quick et le temps d'Owren;

L'administration concomitante d'ARGANOVA et des anticoagulants oraux (de typecoumarinique) est recommandée pendant un minimum de 5 jours. L'INR doit êtrecontrôlé quotidiennement pendant la période d'administration concomitanted'AR­GANOVA et d'anticoagulants oraux. Lors d'un traitement concomitant, l'INRcible doit se situer dans l'intervalle thérapeutique selon le type de testutilisé pour doser le TP (voir ci-dessus) pendant au moins 2 jours avantl'arrêt d'ARGANOVA.

Le dosage de l'INR doit être répété 4 à 6 heures après l'arrêtd'ARGANOVA. Si le résultat de ce nouveau dosage d'INR est en dessous del'intervalle thérapeutique souhaité, la perfusion d'ARGANOVA doit êtrereprise et la procédure répétée quotidiennement jusqu'à l'obtention del'intervalle thérapeutique souhaité sous anticoagulants oraux seuls.

Pour des doses supérieures à 2 microgrammes/kg/min, la corrélation entrel'INR sous anticoagulants oraux seuls et l'INR sous anticoagulants orauxassociés à ARGANOVA est moins prévisible. A des doses aussi élevées, laposologie d'ARGANOVA doit être temporairement réduite à2 microgrammes/kg/min afin d'améliorer la prédictibilité de l'INR sousanticoagulants oraux seuls (voir ci-dessus). L'INR sous ARGANOVA associé à desanticoagulants oraux doit être contrôlé entre 4 et 6 heures après laréduction de posologie d'ARGANOVA.

4.3. Contre-indications

Arganova est contre-indiqué:

· chez les patients ayant une hémorragie non contrôlée,

· en cas d'hypersensibilité à l'argatroban ou à l'un des excipients,

· en cas d'insuffisance hépatique sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Arganova induit généralement une tendance accrue aux saignements. Toutechute inexpliquée de l'hématocrite, de la pression artérielle ou l'apparitionde tout autre symptôme inexpliqué, doit conduire à envisager un épisodehémorra­gique.

Arganova doit être utilisé avec la plus grande précaution dans des étatspathologiques et dans toute autre situation dans laquelle il existe un risquehémorragique accru. Ceci inclut le traitement d'une hypertension sévère; unerétinopathie diabétique; les suites immédiates d'une ponction lombaire; unerachianesthésie; une intervention chirurgicale majeure, plus précisémentcelle impliquant le cerveau, la moelle épinière ou l'œil; les troubleshémato­logiques associés à une tendance accrue aux saignements tels que lestroubles de l'hémostase congénitaux ou acquis et les lésionsgastro-intestinales telles que les ulcérations.

Les anticoagulants par voie parentérale: tout anticoagulant administré parvoie parentérale doit être arrêté avant l'administration d'Arganova. Undélai suffisant doit être respecté après l'arrêt d'une héparinothéra­pieafin de permettre une réduction de l'effet de l'héparine sur le TCA avant dedébuter le traitement par Arganova (environ 1 à 2 heures).

L'insuffisance hépatique: Arganova doit être utilisé avec précaution chezdes patients ayant une pathologie hépatique, en débutant le traitement par unedose inférieure et en augmentant prudemment la posologie jusqu'à l'obtentiondu niveau souhaité d'anticoagulation (voir rubrique 4.2). Par ailleurs, àl'arrêt de la perfusion d'Arganova chez les patients en insuffisancehé­patique, la correction complète des effets anticoagulants pourraitnécessiter plus de 4 heures en raison d'une diminution de la clairanced'ar­gatroban.

Les analyses biologiques: Les dosages de TCA sont recommandés pour lasurveillance de la perfusion. Bien que d'autres tests de coagulationplas­matique, tels que le temps de prothrombine (TP, exprimé par exemple enrapport international normalisé (INR)), le temps de coagulation activé (ACT)et le temps de thrombine (TT), soient modifiés par Arganova, les intervallesthé­rapeutiques pour ces tests n'ont pas été définis. Par ailleurs, les tauxplasmatiques d'argatroban sont bien corrélés aux effets anticoagulants­.L'utilisation concomitante d'Arganova et d'anticoagulants oraux peut rallongerle TP (INR) par rapport à l'effet des anticoagulants oraux seuls. Voir larubrique 4.2 pour des approches alternatives de surveillance de traitementassociant Arganova et des anticoagulants o­raux.

L'éthanol: Arganova contient de l'éthanol. Un patient de 70 kg chez qui ladose maximale recommandée (10 microgram­mes/kg/min) est administrée recevraune dose d'environ 4 g d'éthanol par jour.

Ce médicament contient du sorbitol. Les patients ayant des pathologieshé­réditaires rares d'intolérance au fructose ne doivent pas recevoir cemédicament.

Il n'y a pas d'antidote spécifique disponible pour Arganova.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Une utilisation concomitante avec des agents anti-plaquettaires,throm­bolytiques et autres anticoagulants peut augmenter le risquehémorragique.

Agents anticoagulants oraux:

Il n'a pas été démontré d'interactions médicamenteuses­pharmacocinéti­ques entre Arganova et la warfarine (dose unique orale de7,5 mg). Cependant, l'utilisation concomitante d'Arganova et de warfarine (doseinitiale orale de 5 à 7,5 mg, suivie de 2,5 à 6 mg/jour par voie oralependant 6 à 10 jours) induit une augmentation du rapport international­normalisé (INR). Voir la rubrique 4.2 pour des recommandations concernant lagestion du passage d'Arganova à des anticoagulants o­raux.

Agents thrombolytiques, anti-plaquettaires et autres:

La tolérance et l'efficacité d'Arganova en association avec des agentsthrombo­lytiques n'ont pas été établies.

Les risques d'interactions avec l'argatroban n'ont pas été évaluées. Laprudence est de rigueur lors de l'instauration de médicaments concomitants.

Arganova contenant de l'éthanol, une interaction avec le métronidazole oule disulfirame ne peut être exclue.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation d'Arganovachez les femmes enceintes. L'effet de l'argatroban sur la reproduction a étéétudié de façon incomplète dans des études expérimentales chez l'animal,notamment à cause de l'exposition systémique limitée (voir rubrique 5.3 pourles résultats des études chez l'animal).

Du fait du risque hémorragique accru, le traitement par Arganova peutprésenter un risque au cours de la grossesse.

Arganova contient de l'éthanol. Un patient de 70 kg chez qui la dosemaximale journalière recommandée (10 microgram­mes/kg/min) est administréerecevra une dose d'environ 4 g d'éthanol par jour. Arganova ne doit êtreprescrit qu'en cas de nécessité absolue au cours de la grossesse.

Allaitement

Il n'existe pas d'information disponible concernant le passage del'argatroban dans le lait maternel. Des études chez l'animal utilisant del'argatroban radiomarqué ont montré que les taux de radioactivité dans lelait maternel sont plus élevés que dans le sang maternel. L'allaitement n'estpas recommandé pendant le traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La présence d'éthanol dans la formulation (1 g par flacon) peut diminueren théorie l'aptitude du patient à conduire des véhicules et à utiliser desmachines. Cependant, pour des patients recevant un traitement par Arganova, cecin'a pas de réelle pertinence clinique.

4.8. Effets indésirables

Les complications hémorragiques, qui sont attendues en raison despropriétés pharmacologiques, constituent les principaux effets indésirables.Dans les études cliniques impliquant des patients ayant une TIH de type II ettraités par Arganova, l'incidence d'évènements hémorragiques majeurs étaitde 31/568 (5,5 %) et celle des évènements hémorragiques mineurs de 221/568(38,9 %). L'incidence des évènements hémorragiques majeurs était presquetrois fois plus élevée chez les patients dont la valeur du TCA étaitsupérieure à plus de trois fois la valeur de base par rapport aux patientspour qui le TCA se situait dans l'intervalle thérapeutique. La dose d'Arganovadoit être ajustée afin d'obtenir un TCA cible de 1,5 à 3,0 fois la valeurinitiale, sans dépasser les 100 secondes (voir rubrique 4.2).

L'incidence des effets indésirables considérés comme possiblement liés àArganova dans les études cliniques (568 patients atteints d'une TIH de typeII) est présentée ci-dessous.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr

4.9. Surdosage

Une anticoagulation excessive, avec ou sans saignement, peut êtrecontrôlée en arrêtant Arganova ou en diminuant le débit de perfusion. Dansles études cliniques, les paramètres d'anticoagulation retournent à leurvaleur initiale dans les 2 à 4 heures suivant l'arrêt d'Arganova. Lacorrection de l'effet anticoagulant pourrait prendre plus de temps chez lespatients ayant une insuffisance hépatique.

Il n'y a pas d'antidote spécifique disponible pour Arganova. En casd'hémorragie engageant le pronostic vital, associée à une suspicion de tauxplasmatique d'argatroban excessif, le traitement par Arganova doit êtrearrêté immédiatement et un TCA ainsi que d'autres tests de coagulationdoivent être effectués. Un traitement symptomatique doit être instauré chezle patient.

Les doses létales unitaires par voie intraveineuse chez la souris, le rat,le lapin et le chien, étaient respectivement de 200, 124, 150 et 200 mg/kg.Les symptômes d'une toxicité aiguë étaient la perte du réflexe deredressement, des tremblements, des convulsions cloniques, une paralysie desmembres postérieurs et le coma.

Chaque flacon contient 1 g d'éthanol.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: Agents antithrombotiques, inhibiteursdirects de la thrombine.

Code ATC: B01AE03.

L'argatroban, un dérivé synthétique de la L-arginine, est un inhibiteurdirect de la thrombine (masse moléculaire: 526,65) qui se lie de façonréversible à la thrombine. L'argatroban exerce son effet anticoagulantin­dépendamment de l'antithrombine et inhibe la formation de fibrine,l'acti­vation des facteurs de coagulation V, VIII et XIII, l'activation de laprotéine C et l'agrégation plaquettaire.

L'argatroban agit de manière très sélective sur la thrombine. Dans desétudes in vitro avec des tripeptides synthétiques, la constante d'inhibition(Ki) varie entre 5 et 39 nM.

L'argatroban est capable d'inhiber l'action de la thrombine libre et de celleliée à un caillot. Il n'interagit pas avec les anticorps induits parl'héparine. Aucune formation d'anticorps contre l'argatroban n'a été mise enévidence chez des patients ayant reçu de multiples doses d'argatroban.

L'efficacité d'ARGANOVA dans la TIH de type II a été démontrée par deuxétudes cliniques dans lesquelles un total de 568 patients ont été traitéspar ARGANOVA. La durée de traitement moyenne pratiquée dans ces étudescliniques a été de 6 jours, avec un maximum de 14 jours. Dans le premieressai prospectif, une amélioration du critère composite à 37 jours (mort,amputation, nouvelle thrombose) a été constatée dans le groupe traité parARGANOVA versus contrôles historiques. La réduction de l'incidence du critèred'évaluation primaire était constante dans les sous-groupes de patientsatteints d'une TIH de type II sans complication thromboembolique (25,6 % vs.38,8 %, p = 0,014 selon l'analyse des données catégorielles; p =0,007 selon l'analyse du délai jusqu'à l'événement) ou atteints d'une TIHde type II avec complications thromboemboliques (43,8 % vs. 56,5 %, p =0,131 selon l'analyse des données catégorielles, p = 0,018 selon l'analysedu délai jusqu'à l'événement). Pour les patients atteints d'une TIH de typeII avec complications thromboemboliques, l'analyse des données catégoriellesétait non-significative du fait du faible nombre de patients dans le groupecontrôles historiques (n=46).

La puissance statistique des études était insuffisante pour tous lescritères d'évaluation. Toutefois, dans la première étude prospective, laréduction de l'incidence des critères d'évaluation individuels chez lespatients atteints d'une TIH de type II avec ou sans complicationsthrom­boemboliques a été respectivement la suivante: mortalité (16,9 vs.21,8 %, n.s) et (18,1 vs. 28,3 %, nos), amputation (1,9 vs. 2,0 %, nos) et(11,1 vs. 8,7 %, NS), nouvelles thromboses (6,9 vs. 15 %, p = 0,027) et(14,6 vs. 19,6 %, nos).

Dans la deuxième étude de suivi, des résultats similaires ont étéobservés.

L'efficacité et la sécurité d'ARGANOVA chez les patients âgés de moinsde 18 ans n'ont pas été établies. Cependant, il existe des résultatslimités provenant d'une étude clinique prospective menée aux Etats-Unis chez18 patients, appartenant à la population pédiatrique, dans un état trèsgrave impliquant une TIH de type II (suspectée) et nécessitant une alternativeà l'anticoagulation par l'héparine. Les fourchettes d'âge des patients ayantparticipé à cette étude ont été de moins de 6 mois (8 patients), de6 mois à moins de 8 ans (6 patients) et de 8 à 16 ans (4 patients). Tousles patients avaient des pathologies sous-jacentes graves et recevaient demultiples traitements concomitants.

13 patients ont reçu ARGANOVA uniquement par perfusion continue (sans dosebolus). Chez la majorité de ces 13 patients, le traitement a été initié à1 microgramme/kg/min afin d'obtenir un TCA de 1,5 à 3 fois la valeurinitiale (sans dépasser les 100 secondes). De multiples ajustements de doseont été nécessaires chez la plupart des patients afin de maintenir lesparamètres d'anticoagulation dans l'intervalle souhaité.

Pendant les 30 jours de l'étude, des évènements thrombotiques sontsurvenus pendant l'administration d'ARGANOVA chez 2 patients et après l'arrêtd'ARGANOVA chez 3 autres patients. Des évènements hémorragiques majeurs sontsurvenus chez 2 patients: 1 patient a présenté une hémorragieintra­crânienne à la suite de 4 jours de traitement par ARGANOVA, dans uncontexte de sepsis et de thrombocytopénie. Un autre patient a terminé les14 jours de traitement, mais a présenté une hémorragie intracrânienne soustraitement par ARGANOVA après la fin de la période de traitement dansl'étude.

En raison du peu de données disponibles, un débit initial de perfusioncontinue de 0,75 microgram­me/kg/min a été proposé pour le traitement de lapopulation pédiatrique dans un état grave avec une fonction hépatiquenormale. Une dose initiale réduite de 0,2 microgram­me/kg/min pourrait êtresuggérée chez la population pédiatrique dans un état grave avec uneinsuffisance hépatique (voir rubrique 5.2). La dose a été ajustée afind'obtenir un TCA cible de 1,5 à 3 fois la valeur initiale, sans dépasser les100 secondes.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les taux d'argatroban et l'effet anticoagulant atteignent généralementl'état d'équilibre dans les 1 à 3 heures et sont maintenus jusqu'àl'arrêt de la perfusion ou l'ajustement de la dose. Les concentration­splasmatiques d'argatroban à l'état d'équilibre augmentent proportionnelle­mentavec la dose (pour la perfusion de doses allant jusqu'à 40 microgrammes/kg/min­chez des sujets sains) et sont bien corrélées aux effets anticoagulants àl'état d'équilibre. Pour la perfusion de doses allant jusqu'à40 microgrammes/kg/min, l'argatroban augmente de manière dose-dépendante letemps de céphaline avec activateur (TCA), le temps de coagulation activé(ACT), le rapport international normalisé (INR) et le temps de thrombine (TT)chez les volontaires sains et les patients atteints de pathologiescar­diaques.

Distribution

L'argatroban se distribue principalement dans le liquide extracellulaire. Levolume de distribution (Vd) est de 391 ± 155 ml/kg (moyenne ± écart-type).L'argatroban se lie à 54 % aux protéines sériques humaines, dont l'albumineà 20 % et l' α1 glycoprotéine acide à 34 %.

Métabolisme

Le métabolisme de l'argatroban n'a pas encore été complètement élucidé.Les métabolites identifiés (M-1, M-2, et M-3) sont formés par l'hydroxylationet l'aromatisation de l'anneau de 3-méthyle-tétrahydroquinoline dans le foie.La formation des métabolites est catalysée in vitro par les enzymes CYP3A4/5du cytochrome P450, bien que ceci ne représente pas une voie majeured'élimi­nation in vivo. Les effets antithrombiques du métabolite principal (M1)sont 40 fois plus faibles que ceux de l'argatroban. Les métabolites M-1,M-2 et M-3 sont détectés dans les urines et le M-1 est détecté dans leplasma et les selles.

Il n'y a pas d'interconversion des diastéréoisomères 21-® et 21-(S). Lerapport des diastéréoisomères, se situant à 65:35 (± 2 %), n'est pasmodifié par le métabolisme ou l'insuffisance hépatique.

Excrétion

Après l'arrêt de la perfusion, la concentration d'argatroban diminuerapidement. La demi-vie terminale d'élimination apparente (moyenne ±écart-type) est de 52 ± 16 min. La clairance (moyenne ± écart-type) est de5,2 ± 1,3 ml/kg/min.

L'argatroban est excrété principalement dans les selles, vraisemblable­mentpar la voie de la sécrétion biliaire. Après une perfusion intraveineused'ar­gatroban radiomarqué au 14C, 21,8 ± 5,8 % de la dose se retrouveexcrété dans les urines et 65,4 ± 7,1 % dans les selles.

Populations particulières

Sujets âgés: la clairance est environ 15 % inférieure à celle des sujetsplus jeunes. Aucun ajustement de dose en fonction de l'âge n'estnécessaire.

Insuffisance rénale: comparée aux patients ayant une fonction rénalenormale (clairance de la créatinine ≥ 80 ml/min) et une demi-vie terminalede 47 ± 22 min, la demi-vie terminale n'est que très légèrement augmentée(65 ± 35 min) chez les patients ayant une insuffisance rénale grave(clairance de la créatinine ≤ 29 ml/min).

Un ajustement de la dose initiale selon la fonction rénale n'est pasnécessaire.

Insuffisance hépatique: chez les patients ayant une insuffisance hépatique(score de Child-Pugh de 7 à 11), la clairance est à 26 % de celle observéechez des volontaires sains. Il est nécessaire de réduire la dose initiale chezles patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Arganova estcontre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique grave.

Population pédiatrique: la clairance de l'argatroban est diminuée chez cespatients dans un état grave. Sur la base d'une modélisation pharmacocinétiquede population, la clairance dans cette population (0,17 L/h/kg) est à 50 % decelle observée chez des adultes sains (0,31 L/h/kg). Les donnéespharma­cocinétiques de cette population indiquent également que le débit deperfusion doit être ajusté en fonction du poids corporel.

Sur la base d'une modélisation pharmacocinétique, les patients ayant destaux de bilirubine élevés (suite à des complications cardiaques ou uneinsuffisance hépatique) ont, en moyenne, une clairance qui est 80 %inférieure (0,03 L/h/kg) à celle observée chez la population pédiatriqueayant des taux de bilirubine normaux.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité et de génotoxicité n'ont pas révélé de risqueparticulier pour l'homme. Les études de toxicité réalisées paradministrations intraveineuses continues et les études de toxicité sur lareproduction menées avec des injections intraveineuses quotidiennes en bolusn'ont montré qu'une exposition systémique limitée à l'argatroban (2 foisl'exposition observée chez l'homme). Ces études ne suggèrent pas de risqueparticulier pour l'homme. Cependant, leur valeur est limitée du fait de lafaible exposition systémique atteinte.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Sorbitol (E 420i)

Ethanol anhydre

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments àl'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Solution diluée: la stabilité physico-chimique de la solution diluée dansune solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), unesolution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5 %) ou une solution pourperfusion intraveineuse de lactate de sodium (voir rubrique 6.6).a étédémontrée pendant 14 jours à 25°C et entre 2 et 8°C

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à unetempérature comprise entre 2 et 8°C, sauf en cas de dilution réalisée enconditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de lalumière.

Ne pas congeler.

Les solutions diluées ne doivent pas être exposées à la lumière directedu soleil.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 5 ml en verre incolore de type I muni d'un bouchon en caoutchoucchlo­robutyle recouvert de Téflon et serti par une capsule d'aluminium munied'un opercule en polypropylène. Chaque flacon contient 2,5 ml de solution àdiluer pour perfusion.

Les flacons sont conditionnés dans des cartons de 1 ou 6 flacons. Toutesles présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

ARGANOVA est à diluer dans une solution pour perfusion de chlorure de sodiumà 9 mg/ml (0,9 %), une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5 %)ou une solution pour perfusion intraveineuse de lactate de sodium pour obtenirune concentration finale de 1 mg/ml. Si la solution est trouble ou si unprécipité insoluble est observé, éliminer le flacon.

Chaque flacon de 2,5 ml est à diluer à 1/100 en mélangeant le contenu à250 ml de solvant. Le flacon est à usage unique. Utiliser 250 mg (2,5 ml)par 250 ml de solvant ou 500 mg (5 ml) par 500 ml de solvant. La solutionainsi préparée doit être mélangée par retournement répété de la poche oudu flacon de solvant pendant une minute. La solution diluée doit être limpideet pratiquement exempte de particules visibles. Une fois préparée, la solutionpeut présenter un trouble léger mais bref suite à la formation demicroprécipités qui se dissolvent rapidement en mélangeant. Le pH de lasolution intraveineuse préparée selon les recommandations est compris entre3,2 et 7,5.

Aucune mesure de protection vis-à-vis de la lumière telle que l'utilisationde papier aluminium sur les lignes intraveineuses n'est nécessaire. Aucuneperte d'activité n'a été observée à la suite de l'administration simuléede la solution à travers des lignes intraveineuses.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MITSUBISHI TANABE PHARMA EUROPE LTD

69 OLD BROAD STREET

DASHWOOD HOUSE,

EC2M 1QS LONDRES

ROYAUME-UNI

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 416 968 7 9: 2.5 ml de solution à diluer en flacon (verre).Boîte de 1.

· 34009 416 969 3 0: 2.5 ml de solution à diluer en flacon (verre).Boîte de 6.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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