ARGANOVA 100 mg/mL, solution à diluer pour perfusion en multidose - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ARGANOVA 100 mg/mL, solution à diluer pour perfusion en multidose

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un mL de solution à diluer pour perfusion contient 100 mg d’argatrobanmo­nohydraté.

Un flacon de 2,5 mL de solution à diluer pour perfusion contient 250 mgd’argatroban monohydraté. La concentration finale après dilution réaliséeselon les recommandations est de 1 mg/mL (voir rubrique 6.6).

Excipients à effet notoire : 1 mL de solution contient 400 mg d’éthanol(50 % en volume) et 300 mg de sorbitol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide, incolore à jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Anticoagulation chez les adultes ayant une thrombopénie induite parl’héparine (TIH) de type II, nécessitant un traitement anti-thrombotique parvoie parentérale. Le diagnostic doit être confirmé par un test d'activationpla­quettaire induite par l'héparine ou un test équivalent. Cependant, cetteconfirmation ne doit pas retarder le début du traitement.

4.2. Posologie et mode d'administration

Population pédiatrique

Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 5.1 et5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donné.

Dose initiale

Le traitement par ARGANOVA doit être initié sous la surveillance d'unmédecin ayant l’expérience des troubles de la coagulation.

La dose initiale dans la TIH de type II chez des adultes sans insuffisancehé­patique est de 2 microgrammes/kg/min, administrée en perfusion continue(voir Mode d’administration).

Avant d’administrer ARGANOVA, il faut arrêter toute héparinothérapie etdéterminer le temps de céphaline avec activateur (TCA) initial.

Recommandations :

Suivi :

Le suivi du traitement par ARGANOVA se fait généralement par lasurveillance du temps de céphaline avec activateur (TCA). Les tests évaluantl'effet anticoagulant (tel que le TCA) atteignent généralement l’étatd’équilibre entre 1 et 3 heures suivant l'initiation du traitement parARGANOVA. L’intervalle ciblé pour l’état d’équilibre du TCA doit êtrede 1,5 à 3 fois la valeur initiale, sans dépasser les 100 secondes.

Il peut être nécessaire d’ajuster la dose afin d’obtenir le TCA cible(voir Adaptation des doses). Le TCA devra être vérifié deux heures après ledébut de la perfusion afin de confirmer qu'il est dans l’intervallet­hérapeutique souhaité. Ensuite, il convient de contrôler le TCA au moins unefois par jour.

Adaptation des doses :

Une fois la dose initiale d’ARGANOVA administrée, la dose peut êtreajustée selon l’évolution clinique jusqu’à atteindre l’étatd’équilibre du TCA dans l’intervalle thérapeutique souhaité (1,5 à3 fois la valeur initiale sans dépasser les 100 secondes).

En cas de TCA élevé (plus de 3 fois la valeur initiale ou 100 secondes),la perfusion doit être arrêtée jusqu’à ce que le TCA soit de nouveaucompris dans l’intervalle souhaité de 1,5 à 3 fois la valeur initiale(géné­ralement dans les 2 heures suivant l’arrêt de la perfusion).

La perfusion sera ensuite réinstaurée avec un débit diminué de moitiépar rapport au débit initial. Le TCA devra être de nouveau vérifié au boutde 2 heures.

La dose maximale recommandée est de 10 microgrammes/kg/min. La duréemaximale de traitement recommandée est de 14 jours, bien qu’il existe uneexpérience clinique limitée pour une administration sur de plus longuespériodes (voir rubrique 5.1).

ARGANOVA se présente sous la forme d'un concentré (250 mg/2,5 mL) àdiluer au 1/100ème avant la perfusion afin d'obtenir une concentration finalede 1 mg/mL (voir rubrique 6.6).

Les débits standards de perfusion pour la dose initiale recommandée de2 microgrammes/kg/min (concentration finale de 1 mg/mL) sont détaillés dansle tableau ci-dessous. Les débits standards de perfusion à respecter chez lespatients ayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B),les patients ayant eu une chirurgie cardiaque et les patients dans un étatcritique, pour lesquels le débit de perfusion initial recommandé est de0,5 microgram­me/kg/min, sont également présentés dans le tableauci-dessous:

Informations complémentaires sur des populations particulières :

Personnes âgées

La dose initiale standard recommandée chez les adultes s’appliqueégalement aux sujets âgés.

Population pédiatrique

Il existe peu de données publiées disponibles. Les données disponiblessont issues d’une étude clinique prospective réalisée chez 18 enfants (desenfants âgés de 0 à 16 ans, nouveau-nés inclus),

Ni la dose efficace et bien tolérée d'ARGANOVA, ni l'intervalle cible dutemps de céphaline avec activateur (TCA) ou du temps de coagulation activé(ACT) n'ont été clairement établis dans cette population de patients. Lesdonnées actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 5.1 et 5.2, maisaucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Insuffisance rénale

La dose initiale standard recommandée chez l’adulte s’appliqueégalement aux patients atteints d’une insuffisance rénale (voirrubrique 5.2).

Il existe peu de données sur l’utilisation d’ARGANOVA en hémodialyse.Sur la base des données disponibles, le traitement pourra être initié avec unbolus initial (250 microgram­mes/kg), suivi d’une perfusion continue de2 microgrammes/kg/min. La perfusion sera arrêtée 1 heure avant la fin de laprocédure. L’intervalle cible du temps de coagulation activé (ACT) est de170 à 230 secondes (mesuré à l’aide d’un appareil de typeHaemotec).

Chez les patients déjà traités par ARGANOVA, l'administration initiale enbolus n’est pas nécessaire.

La clairance d’ARGANOVA par les membranes à haut flux utilisées enhémodialyse et en hémofiltration veino-veineuse continue s’est avéréeêtre non cliniquement significative.

Insuffisance hépatique

Chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée (scorede Child-Pugh B), une dose initiale de 0,5 microgram­me/kg/min estrecommandée (voir rubriques 4.4 et 5.2). Le TCA doit faire l’objet d’unesurveillance étroite et la dose doit être ajustée selon l’évolutioncli­nique. ARGANOVA est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisancehé­patique sévère.

Patients atteints d’une TIH de type II après une intervention cardiaque etles patients en état critique

Il existe peu de données disponibles concernant l’utilisation d’ARGANOVAchez les patients ayant une TIH de type II suite à une intervention cardiaqueet chez les patients en état critique (patients en unité de soins intensifsavec défaillance (multi)viscérale).

Sur la base des données disponibles, le traitement pourra être initié àun débit de 0,5 microgram­me/kg/min (maximum de 10 microgrammes/kg/min) etajusté de façon à atteindre un TCA cible de 1,5 à 3 fois la valeurinitiale (sans dépasser les 100 secondes).

Pour les patients en état critique/ patients en unité de soins intensifsavec défaillance (multi) viscérale (évalué selon les scores SOFA, APACHE-IIou comparables), une dose d’entretien réduite est recommandée.

L’état clinique du patient et en particulier les modifications aiguës dela fonction hépatique, doivent être pris en considération et le débit deperfusion doit être soigneusement ajusté afin de maintenir le TCA dansl'intervalle souhaité.

Il est recommandé d’augmenter la fréquence de surveillance afin des’assurer que la valeur de TCA cible soit atteinte et maintenue.

Patients atteints d’une TIH de type II bénéficiant d'une interventionco­ronaire percutanée (PCI)

Il existe peu de données disponibles concernant l’utilisation d’ARGANOVAchez des patients atteints de TIH de type II et bénéficiant d'une interventionco­ronaire percutanée de façon concomitante. Sur la base des donnéesdisponibles, et s’il n’y a pas d’alternative, le traitement pourra êtredébuté par un bolus de 350 microgrammes/kg sur 3 à 5 minutes, suivid’une perfusion de 25 microgrammes/kg/min.

Le temps de coagulation activé (ACT) sera vérifié 5 à 10 minutes aprèsla fin du bolus. La procédure peut être poursuivie si le temps de coagulationactivé (ACT) est supérieur à 300 s. Si le temps de coagulation activé (ACT)est inférieur à 300 s, un bolus supplémentaire de 150 microgrammes/kg devraêtre administré. Le débit de perfusion pourra alors être augmenté à30 microgrammes/kg/min et le temps de coagulation activé (ACT) sera contrôlé5 à 10 minutes plus tard. Si le temps de coagulation activé (ACT) estsupérieur à 450 s, le débit de perfusion sera diminué à15 microgrammes/kg/min et le temps de coagulation activé (ACT) contrôlé5 à 10 min plus tard. Une fois que le temps de coagulation activé (ACT) sesitue entre 300 et 450 secondes, la perfusion sera poursuivie pendant toute ladurée de la procédure. Les mesures du temps de coagulation activé (ACT) ontété enregistrées en utilisant les deux appareils suivants : HemoTec etHemochrom.

L’efficacité et la tolérance d’ARGANOVA en association avec desinhibiteurs de la GPIIb/IIIa n'ont pas été établies.

Remarque : Le concentré d’ARGANOVA est à diluer à 1 mg/mL avantl’utilisation = 1000 microgram­mes/mL

*Bolus IV supplémentaire de 150 microgrammes/kg à administrer si temps decoagulation activé (ACT) < 300 secondes.

Il n'existe pas de données disponibles concernant la posologie spécifiqueà utiliser chez les patients insuffisants hépatiques au cours d'une PCI. Parconséquent, l’utilisation d’ARGANOVA pour le traitement de patientsinsuf­fisants hépatiques nécessitant une PCI n’est pas recommandée.

Recommandations d’utilisation chez les patients dont le passage à uneanticoagulation par voie orale est planifiée

L’utilisation d’anticoagulants oraux (de type coumarinique) doit êtreretardée jusqu’à une résolution significative de la thrombopénie (par ex.taux de plaquettes > 100 × 109/l) afin d’éviter la survenue dethromboses microvasculaires associée et d’une gangrène veineuse des membres.La dose d’entretien prévue doit être débutée sans dose de charge.

Pour les dosages de TP par le temps de Quick et le temps d’Owren ;

L’administration concomitante d’ARGANOVA et des anticoagulants oraux (detype coumarinique) est recommandée pendant un minimum de 5 jours. L’INR doitêtre contrôlé quotidiennement pendant la période d’administrati­onconcomitante d’ARGANOVA et d’anticoagulants oraux. L’INR cible doit sesituer dans l’intervalle thérapeutique pour un traitement concomitant selonle type de test utilisé pour doser le TP (voir ci-dessus) pendant au moins2 jours avant l’arrêt d’ARGANOVA.

Le dosage de l’INR doit être répété 4 à 6 heures après l’arrêtd’ARGANOVA. Si le résultat de ce nouveau dosage d’INR est en dessous del’intervalle thérapeutique souhaité, la perfusion d’ARGANOVA doit êtrereprise et la procédure répétée quotidiennement jusqu’à l’obtention del’intervalle thérapeutique souhaité sous anticoagulants oraux seuls.

Pour des doses supérieures à 2 microgrammes/kg/min, la corrélation entrel’INR sous anticoagulants oraux seuls et l’INR sous anticoagulants orauxassociés à ARGANOVA est moins prévisible. A des doses aussi élevées, laposologie d’ARGANOVA doit être temporairement réduite à2 microgrammes/kg/min afin d'améliorer la prédictibilité de l'INR sousanticoagulants oraux seuls (voir ci-dessus). L’INR sous ARGANOVA associé àdes anticoagulants oraux doit être contrôlée entre 4 et 6 heures après laréduction de posologie d'ARGANOVA.

4.3. Contre-indications

ARGANOVA est contre-indiqué :

· chez les patients ayant une hémorragie non contrôlée,

· en cas d'hypersensibilité à l’argatroban ou à l'un desexcipients,

· en cas d'insuffisance hépatique sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

ARGANOVA induit généralement une tendance accrue aux saignements. Toutechute inexpliquée de l’hématocrite, de la pression artérielle oul'apparition de tout autre symptôme inexpliqué, doit conduire à envisager unépisode hémorragique.

ARGANOVA doit être utilisé avec la plus grande précaution dans des étatspathologiques et dans toute autre situation dans laquelle il existe un risquehémorragique accru. Ceci inclut le traitement d’une hypertension sévère ;une rétinopathie diabétique ; les suites immédiates d'une ponction lombaire ;une rachianesthésie ; une intervention chirurgicale majeure, plus précisémentcelle impliquant le cerveau, la moelle épinière ou l’œil ; les troubleshémato­logiques associés à une tendance accrue aux saignements tels que lestroubles de l’hémostase congénitaux ou acquis et les lésionsgastro-intestinales telles que les ulcérations.

Les anticoagulants par voie parentérale : tout anticoagulant administré parvoie parentérale doit être arrêté avant l’administration d’ARGANOVA. Undélai suffisant doit être respecté après l’arrêt d’unehéparinot­hérapie afin de permettre une réduction de l’effet del’héparine sur le TCA avant de débuter le traitement par ARGANOVA (environ1 à 2 heures).

L’insuffisance hépatique : ARGANOVA doit être utilisé avec précautionchez des patients ayant une pathologie hépatique, en débutant le traitementpar une dose inférieure et en augmentant prudemment la posologie jusqu’àl’obtention du niveau souhaité d’anticoagulation (voir rubrique 4.2). Parailleurs, à l’arrêt de la perfusion d’ARGANOVA chez les patients eninsuffisance hépatique, la correction complète des effets anticoagulantspou­rrait nécessiter plus de 4 heures en raison d’une diminution de laclairance d’argatroban.

Les analyses biologiques : Les dosages de TCA sont recommandés pour lasurveillance de la perfusion. Bien que d’autres tests de coagulationplas­matique, tels que le temps de prothrombine (TP, exprimé par exemple enrapport international normalisé (INR), le temps de coagulation activé (ACT) etle temps de thrombine (TT), soient modifiés par ARGANOVA, les intervallesthé­rapeutiques pour ces tests n’ont pas été définis, à l’exception duTCA. Par ailleurs, les taux plasmatiques d’argatroban sont bien corrélés auxeffets anticoagulants. L’utilisation concomitante d’ARGANOVA etd’anticoagulants oraux de type coumarine peut rallonger le TP (INR) parrapport à l’effet des anticoagulants oraux seuls. Voir la rubrique 4.2 pourdes approches alternatives de surveillance de traitement associant ARGANOVA etdes anticoagulants o­raux.

Ce médicament contient de l’éthanol. La dose maximale recommandée(10 mi­crogram/kg/min) de ce médicament administrée à un adulte de 70 kgentraînerait une exposition à 57,6 mg/kg d'éthanol susceptible de provoquerune augmentation de l'alcoolémie d’environ 9,6 mg/100 ml. Ce médicamentétant généralement administré lentement sur une durée de plusieurs heures,les effets de l'alcool pourraient être réduits.

Ce médicament contient du sorbitol. Les patients ayant des pathologieshé­réditaires rares d’intolérance au fructose ne doivent pas recevoir cemédicament.

Il n’y a pas d’antidote spécifique disponible pour ARGANOVA.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Une utilisation concomitante avec des agents antiplaquetta­ires,thromboly­tiques et autres anticoagulants peut augmenter le risquehémorragique.

Agents anticoagulants oraux : Il n'a pas été démontré d'interaction­smédicamenteu­ses pharmacocinétiques entre ARGANOVA et la warfarine (dose uniqueorale de 7,5 mg). Cependant, l’utilisation concomitante d’ARGANOVA et dewarfarine (dose initiale orale de 5 à 7,5 mg, suivie de 2,5 à 6 mg/jourpar voie orale pendant 6 à 10 jours) induit une augmentation du rapportinterna­tional normalisé (INR). Voir la rubrique 4.2 pour des recommandation­sconcernant la gestion du passage d’ARGANOVA à desanticoagulan­ts oraux.

Agents thrombolytiques, antiplaquettaires et autres : La tolérance etl’efficacité d’ARGANOVA en association avec des agents thrombolytiqu­esn’ont pas été établies.

Les risques d’interactions avec l’argatroban n’ont pas été évalués.La prudence est de rigueur lors de l’instauration de médicaments concomitantspour la première fois.

ARGANOVA contenant de l'éthanol, une interaction avec le métronidazole oule disulfirame ne peut être exclue.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l’utilisation­d’ARGANOVA chez les femmes enceintes. L’effet de l’argatroban sur lareproduction a été étudié de façon incomplète dans des études chezl'animal, notamment à cause de l’exposition systémique limitée (voirrubrique 5.3 pour les résultats des études chez l’animal).

Du fait du risque hémorragique accru, le traitement par ARGANOVA peutprésenter un risque au cours de la grossesse.

ARGANOVA contient de l’éthanol. Un patient de 70 kg chez qui la dosemaximale journalière recommandée (10 microgram­mes/kg/min) est administréere­cevrait une dose d'environ 4 g d'éthanol par jour. ARGANOVA ne doit êtreprescrit qu'en cas de nécessité absolue au cours de la grossesse.

On ne sait pas si l’argatroban ou ses métabolites sont excrétés dans lelait maternel. Des études chez l’animal utilisant de l’argatrobanra­diomarqué ont montré que les taux de radioactivité dans le lait maternelsont plus élevés que dans le sang maternel. Il convient de prendre unedécision sur le fait d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre/de nepas prendre le traitement par ARGANOVA en tenant compte du bénéfice del’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pourla mère.

Il n’existe pas de données relatives aux effets potentiels d’ARGANOVAsur la fertilité

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La présence d’éthanol dans la formulation (1 g par flacon) peut diminueren théorie l’aptitude du patient à conduire des véhicules et à utiliserdes machines. Cependant, pour des patients recevant un traitement par ARGANOVA,ceci n'a pas de réelle pertinence clinique.

4.8. Effets indésirables

Les complications hémorragiques, qui sont attendues en raison despropriétés pharmacologiques, constituent les principaux effets indésirables.Dans les études cliniques impliquant des patients ayant une TIH de type II ettraités par ARGANOVA, l’incidence d’événements hémorragiques majeursétait de 31/568 (5,5 %) et celle des événements hémorragiques mineurs de221/568 (38,9 %). L’incidence des événements hémorragiques majeurs étaitpresque trois fois plus élevée chez les patients dont la valeur du TCA étaitsupérieure à plus de trois fois la valeur de base par rapport aux patientspour qui le TCA se situait dans l’intervalle thérapeutique. La dosed’ARGANOVA doit être ajustée afin d’obtenir un TCA cible de 1,5 à3,0 fois la valeur initiale, sans dépasser les 100 secondes (voirrubrique 4.2).

L’incidence des effets indésirables considérés comme possiblement liésà ARGANOVA dans les études cliniques (568 patients atteints d’une TIH detype II) est présentée ci-dessous.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration :

Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé(Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance -Site internet :<ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Une anticoagulation excessive, avec ou sans saignement, peut êtrecontrôlée en arrêtant ARGANOVA ou en diminuant le débit de perfusion. Dansles études cliniques, les paramètres d’anticoagulation retournent à leurvaleur initiale dans les 2 à 4 heures suivant l’arrêt d’ARGANOVA. Lacorrection de l’effet anticoagulant pourrait prendre plus de temps chez lespatients ayant une insuffisance hépatique.

Il n’y a pas d’antidote spécifique disponible pour ARGANOVA. En casd’hémorragie engageant le pronostic vital, associée à une suspicion de tauxplasmatique d'argatroban excessif, le traitement par ARGANOVA doit êtrearrêté immédiatement et un TCA ainsi que d'autres tests de coagulationdoivent être effectués. Un traitement symptomatique doit être instauré chezle patient.

Les doses létales unitaires par voie intraveineuse chez la souris, le rat,le lapin et le chien, étaient respectivement de 200, 124, 150 et 200 mg/kg.Les symptômes d’une toxicité aiguë étaient la perte du réflexe deredressement, des tremblements, des convulsions cloniques, une paralysie desmembres postérieurs et le coma.

Chaque flacon contient 1 g d’éthanol.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Agents antithrombotiques, inhibiteursdirects de la thrombine, code ATC : B01AE03.

L’argatroban, un dérivé synthétique de la L-arginine, est un inhibiteurdirect de la thrombine (masse moléculaire de l’argatroban monohydraté :526,65) qui se lie de façon réversible à la thrombine. L’argatroban exerceson effet anticoagulant indépendamment de l'antithrombine et inhibe laformation de fibrine, l'activation des facteurs de coagulation V, VIII et XIII,l'activation de la protéine C et l’agrégation plaquettaire.

L’argatroban agit de manière très sélective sur la thrombine. Dans desétudes in vitro avec des tripeptides synthétiques, la constante d'inhibition(Ki) varie entre 5 et 39 nM.

L’argatroban est capable d’inhiber l’action de la thrombine libre et decelle liée à un caillot. Il n’interagit pas avec les anticorps induits parl’héparine. Aucune formation d’anticorps contre l’argatroban n’a étémise en évidence chez des patients ayant reçu de multiples dosesd’argatroban.

L’efficacité d’ARGANOVA dans la TIH de type II a été démontrée pardeux études cliniques dans lesquelles un total de 568 patients ont ététraités par ARGANOVA. La durée de traitement moyenne pratiquée dans cesétudes cliniques a été de 6 jours, avec un maximum de 14 jours. Dans lepremier essai prospectif, une amélioration du critère composite à 37 jours(mort, amputation, nouvelle thrombose) a été constatée dans le groupe traitépar ARGANOVA versus contrôles historiques. La réduction de l'incidence ducritère d’évaluation primaire était constante dans les sous-groupes depatients atteints d’une TIH de type II sans complication thromboemboli­que(25,6 % vs. 38,8 %, p = 0,014 selon l’analyse des données catégorielles ;p = 0,007 selon l’analyse du délai jusqu'à l'événement) ou atteintsd’une TIH de type II avec complications thromboemboliques (43,8 % vs.56,5 %, p = 0,131 selon l’analyse des données catégorielles, p =0,018 selon l’analyse du délai jusqu'à l'événement). Pour les patientsatteints d’une TIH de type II avec complications thromboemboli­ques,l’analyse des données catégorielles était non-significative du fait dufaible nombre de patients dans le groupe contrôles historiques (n=46).

La puissance statistique des études était insuffisante pour tous lescritères d’évaluation. Toutefois, dans la première étude prospective, laréduction de l’incidence des critères d’évaluation individuels chez lespatients atteints d’une TIH de type II avec ou sans complicationsthrom­boemboliques a été respectivement la suivante : mortalité (16,9 vs.21,8 %, n.s) et (18,1 vs. 28,3 %, n.s), amputation (1,9 vs. 2,0 %, n.s) et(11,1 vs. 8,7 %, n.s), nouvelles thromboses (6,9 vs. 15 %, p = 0,027) et(14,6 vs. 19,6 %, n.s).

Dans la deuxième étude de suivi, des résultats similaires ont étéobservés.

L’efficacité et la sécurité d’ARGANOVA chez des patients âgés demoins de 18 ans n'ont pas été établies. Cependant, il existe des résultatslimités provenant d’une étude clinique prospective menée aux Etats-Unischez 18 patients, appartenant à la population pédiatrique, dans un étattrès grave impliquant une TIH de type II (suspectée) et nécessitant unealternative à l’anticoagulation par l’héparine. Les fourchettes d’âgedes patients ayant participé à cette étude ont été de moins de 6 mois(8 patients), de 6 mois à moins de 8 ans (6 patients) et de 8 à 16 ans(4 patients). Tous les patients avaient des pathologies sous-jacentes graves etrecevaient de multiples traitements concomitants.

13 patients ont reçu ARGANOVA uniquement par perfusion continue (sans dosebolus). Chez la majorité de ces 13 patients, le traitement a été initié à1 microgramme/kg/min afin d’obtenir un TCA de 1,5 à 3 fois la valeurinitiale (sans dépasser les 100 secondes). De multiples ajustements de doseont été nécessaires chez la plupart des patients afin de maintenir lesparamètres d’anticoagulation dans l’intervalle souhaité.

Pendant les 30 jours de l’étude, des évènements thrombotiques sontsurvenus pendant l’administration d’ARGANOVA chez 2 patients et aprèsl’arrêt d’ARGANOVA chez 3 autres patients. Des événements hémorragiques­majeurs sont survenus chez 2 patients : 1 patient a présenté une hémorragieintra­crânienne à la suite de 4 jours de traitement par ARGANOVA, dans uncontexte de sepsis et de thrombocytopénie. Un autre patient a terminé les14 jours de traitement, mais a présenté une hémorragie intracrânienne soustraitement par ARGANOVA après la fin de la période de traitement dansl’étude.

En raison du peu de données disponibles, un débit initial de perfusioncontinue de 0,75 microgram­me/kg/min a été proposé pour le traitement de lapopulation pédiatrique dans un état grave avec une fonction hépatiquenormale. Une dose initiale réduite de 0,2 microgram­me/kg/min pourrait êtresuggérée chez la population pédiatrique dans un état grave avec uneinsuffisance hépatique (voir rubrique 5.2). La dose a été ajustée afind’obtenir un TCA cible de 1,5 à 3 fois la valeur initiale, sans dépasserles 100 secondes.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les taux d’argatroban et l’effet anticoagulant atteignent généralementl’état d’équilibre dans les 1 à 3 heures et sont maintenus jusqu’àl’arrêt de la perfusion ou l’ajustement de la dose. Les concentration­splasmatiques d’argatroban à l’état d’équilibre augmententpro­portionnellement avec la dose (pour la perfusion de doses allant jusqu’à40 microgrammes/kg/min chez des sujets sains) et sont bien corrélées auxeffets anticoagulants à l’état d’équilibre. Pour la perfusion de dosesallant jusqu’à 40 microgrammes/kg/min, l’argatroban augmente de manièredose-dépendante le temps de céphaline avec activateur (TCA), le temps decoagulation activé (ACT), le rapport international normalisé (INR) et le tempsde thrombine (TT) chez les volontaires sains et les patients atteints depathologies cardiaques.

L’argatroban se distribue principalement dans le liquide extracellulaire.Le volume de distribution (Vd) est de 391 ± 155 mL/kg (moyenne ±écart-type). L’argatroban se lie à 54% aux protéines sériques humaines,dont l’albumine à 20É% et l’ α1 glycoprotéine acide à 34%.

Le métabolisme de l’argatroban n’a pas encore été complètementé­lucidé. Les métabolites identifiés (M-1, M-2, et M-3) sont formés parl’hydroxylation et l’aromatisation de l’anneau de3-méthyle-tétrahydroquinoline dans le foie. La formation des métabolites estcatalysée in vitro par les enzymes CYP3A4/5 du cytochrome P450, bien que cecine représente pas une voie majeure d’élimination in vivo. Les effetsantithrom­biques du métabolite principal (M1) sont 40 fois plus faibles queceux de l’argatroban. Les métabolites M-1, M-2 et M-3 sont détectés dansles urines et le M-1 est détecté dans le plasma et les selles.

Il n’y a pas d’interconversion des diastéréoisomères 21-® et 21-(S).Le rapport des diastéréoisomères, se situant à 65:35 (± 2 %), n’est pasmodifié par le métabolisme ou l’insuffisance hépatique.

Après l’arrêt de la perfusion, la concentration d’argatroban diminuerapidement. La demi-vie terminale d’élimination apparente (moyenne ±écart-type) est de 52 ± 16 min. La clairance (moyenne ± écart-type) est de5,2 ± 1,3 mL/kg/min.

L’argatroban est excrété principalement dans les selles,vraisem­blablement par la voie de la sécrétion biliaire. Après une perfusionintra­veineuse d’argatroban radiomarqué au 14C, 21,8 ± 5,8 % de la dose seretrouve excrété dans les urines et 65,4 ± 7,1 % dans les selles.

Personnes âgées : la clairance est environ 15 % inférieure à celle dessujets plus jeunes. Aucun ajustement de dose en fonction de l'âge n'estnécessaire.

Insuffisance rénale : comparée aux patients ayant une fonction rénalenormale (clairance de la créatinine ≥ 80 mL/min) et une demi-vie terminalede 47 ± 22 min, la demi-vie terminale n’est que très légèrementaugmentée (65 ± 35 min) chez les patients ayant une insuffisance rénalegrave (clairance de la créatinine ≤ 29 mL/min).

Un ajustement de la dose initiale selon la fonction rénale n’est pasnécessaire.

Insuffisance hépatique : chez les patients ayant une insuffisance hépatique(score de Child-Pugh de 7 à 11), la clairance est à 26 % de celle observéechez des volontaires sains. Il est nécessaire de réduire la dose initiale chezles patients présentant une insuffisance hépatique modérée. ARGANOVA estcontre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique grave.

Population pédiatrique : la clairance de l’argatroban est diminuée chezces patients dans un état grave. Sur la base d’une modélisationphar­macocinétique de population, la clairance dans cette population(0,17 L/h/­kg) est à 50 % de celle observée chez des adultes sains(0,31 L/h/kg). Les données pharmacocinétiques de cette population indiquentégalement que le débit de perfusion doit être ajusté en fonction du poidscorporel.

Autres populations particulières : sur la base d’une modélisationphar­macocinétique, les patients ayant des taux de bilirubine élevés (suite àdes complications cardiaques ou une insuffisance hépatique) ont, en moyenne,une clairance qui est 80 % inférieure (0,03 L/h/kg) à celle observée chezla population pédiatrique ayant des taux de bilirubine normaux.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité et de génotoxicité n’ont pas révélé de risqueparticulier pour l’homme. Les études de toxicité réalisées paradministrations intraveineuses continues et les études de toxicité sur lareproduction menées avec des injections intraveineuses quotidiennes en bolusn’ont montré qu’une exposition systémique limitée à l’argatroban(2 fois l’exposition observée chez l’homme). Ces études ne suggèrent pasun risque particulier pour l’homme. Cependant, leur valeur est limitée par lafaible exposition systémique atteinte.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Sorbitol (E 420i)

Ethanol anhydre

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Flacon avant ouverture

3 ans (voir rubrique 6.4).

Après ouverture avant dilution

La stabilité physico-chimique après des prélèvements répétés a étédémontrée pendant 28 jours à 25 °C et entre 2 et 8 °C.

Après dilution

Solution diluée : la stabilité physico-chimique de la solution diluée dansune solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), unesolution pour perfusion de glucose à 50 mg/mL (5 %) ou une solution pourperfusion intraveineuse de lactate de sodium (voir rubrique 6.6) a étédémontrée pendant 14 jours à 25 °C et entre 2 et 8 °C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et lesconditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de laseule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf en cas dedilution réalisée en conditions d’asepsie dûment contrôlées etvalidées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Flacon avant ouverture

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de lalumière.

Ne pas réfrigérer ou congeler.

Flacon après la première ouverture

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de lalumière.

Ne pas réfrigérer ou congeler.

Après dilution

Les solutions diluées ne doivent pas être exposées à la lumière directedu soleil.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 5 mL en verre de type I muni d’un bouchon en caoutchoucchlo­robutyle recouvert de fluoropolymère et serti par une capsule d’aluminiummunie d’un opercule en polypropylène. Chaque flacon contient 2,5 mL desolution à diluer pour perfusion.

Les flacons sont conditionnés dans des cartons de 1 ou 6 flacons. Toutesles présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

ARGANOVA est à diluer au 1/100ème dans une solution pour perfusion dechlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), une solution pour perfusion de glucoseà 50 mg/mL (5 %) ou une solution pour perfusion intraveineuse de lactate desodium pour obtenir une concentration finale de 1 mg/mL. Si la solution esttrouble ou si un précipité insoluble est observé, éliminer le flacon.

En cas de prélèvements répétés, avant dilution, la stabilitémicro­bienne et physico-chimique est maintenue jusqu’à 28 jours à 25°C etentre 2 et 8 °C. Toute autre durée et condition de conservation relève dela seule responsabilité de l’utilisateur.

ARGANOVA 100 mg/mL doit être diluée au 1/100ème par mélange avec lesolvant. Par exemple, pour un débit de perfusion initiale de0,5 microgram­me/kg/min, diluer 50 mg (0,5 mL) de solution à diluer pourperfusion dans 50 mL de solvant.

La solution ainsi préparée doit être mélangée par retournement répétéde la poche ou du flacon de solvant pendant une minute. La solution diluée doitêtre limpide et pratiquement exempte de particules visibles. Une foispréparée, la solution peut présenter un trouble léger mais bref suite à laformation de microprécipités qui se dissolvent rapidement en mélangeant. LepH de la solution intraveineuse préparée selon les recommandations est comprisentre 3,2 et 7,5.

L’utilisation multiple d’ARGANOVA s’applique à la solution à diluerpour perfusion dans son emballage d’origine. Une fois diluée, la solutiondoit être utilisée immédiatement. Toute solution non utilisée doitêtre jetée.

Aucune mesure de protection vis-à-vis de la lumière telle quel’utilisation de papier aluminium sur les lignes intraveineuses n’estnécessaire. Aucune perte d'activité n’a été observée à la suite del’administration simulée de la solution à travers des lignesintrave­ineuses.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MITSUBISHI TANABE PHARMA GMBH

WILLSTATTERSTRAΒE 30

D-40549 DUSSELDORF

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 277 480 0 4 : 2.5 mL de solution à diluer en multidose, enflacon (verre); boîte de 1.

· 34009 277 481 7 2 : 2.5 mL de solution à diluer en multidose, enflacon (verre); boîte de 6.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation : 23/01/2014

Date de dernier renouvellement : 18/09/2014

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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