ARGATROBAN ACCORD 1 mg/mL, solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ARGATROBAN ACCORD 1 mg/mL, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 mL de solution pour perfusion contient 0,966 mg d’argatrobané­quivalant à 1 mg d’argatroban monohydraté.

1 flacon de 50 mL de solution pour perfusion contient 48,30 mgd’arga­troban équivalant à 50 mg d’argatroban monohydraté.

Excipients à effet notoire :

1 mL de solution contient 3,54 mg de sodium soit 0,154 mmol de sodium.

1 mL de solution contient 3 mg de sorbitol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion.

Solution limpide, incolore à jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Anticoagulation chez les adultes ayant une thrombopénie induite parl'héparine (TIH) de type II, nécessitant un traitement antithrombotique parvoie parentérale.

Le diagnostic doit être confirmé par un test d'activation plaquettaireinduite par l'héparine ou un test équivalent. Cependant, cette confirmation nedoit pas retarder le début du traitement.

4.2. Posologie et mode d'administration

Dose initiale

Le traitement par ARGATROBAN ACCORD doit être initié sous la surveillanced'un médecin ayant l'expérience des troubles de la coagulation.

La dose initiale dans la TIH de type II chez des adultes sans insuffisancehé­patique est de 2 microgrammes/kg/min, administrée en perfusion continue(voir Mode d'administration). Avant d'administrer ARGATROBAN ACCORD, il fautarrêter toute héparinothérapie et déterminer le temps de céphaline avecactivateur (TCA) initial.

Population pédiatrique

Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.2 maisaucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Recommandations

Suivi :

Le suivi du traitement par ARGATROBAN ACCORD se fait généralement par lasurveillance du temps de céphaline avec activateur (TCA).

Les tests évaluant l'effet anticoagulant (tel que le TCA) atteignentgéné­ralement l'état d'équilibre entre 1 et 3 heures suivant l'initiationdu traitement par ARGATROBAN ACCORD.

L'intervalle ciblé pour l'état d'équilibre du TCA doit être de 1,5 à3 fois la valeur initiale, sans dépasser les 100 secondes.

Il peut être nécessaire d'ajuster la dose afin d'obtenir le TCA cible (voirAdaptation des doses). Le TCA devra être vérifié deux heures après le débutde la perfusion afin de confirmer qu'il est dans l'intervalle thérapeutique­souhaité. Ensuite, il convient de contrôler le TCA au moins une foispar jour.

Adaptation des doses :

Une fois la dose initiale d'ARGATROBAN ACCORD administrée, la dose peutêtre ajustée selon l'évolution clinique jusqu'à atteindre l'étatd'équilibre du TCA dans l'intervalle thérapeutique souhaité (1,5 à 3 foisla valeur initiale sans dépasser les 100 secondes). En cas de TCA élevé(plus de 3 fois la valeur initiale ou 100 secondes), la perfusion doit êtrearrêtée jusqu'à ce que le TCA soit de nouveau compris dans l'intervallesou­haité de 1,5 à 3 fois la valeur initiale (généralement dans les2 heures suivant l'arrêt de la perfusion). La perfusion sera ensuiteréinstaurée avec un débit diminué de moitié par rapport au débit initial.Le TCA devra être de nouveau vérifié au bout de 2 heures.

La dose maximale recommandée est de 10 microgrammes/kg/min. La duréemaximale de traitement recommandée est de 14 jours, bien qu'il existe uneexpérience clinique limitée pour une administration sur de plus longuespériodes (voir rubrique 5.1).

ARGATROBAN ACCORD se présente sous la forme d’une solution pour perfusionprête à l’emploi dont la concentration est de 1 mg/mL (50 mg/50mL). Ellene nécessite pas de dilution avant utilisation.

Les débits standards de perfusion pour la dose initiale recommandée de2 microgrammes/kg/min (concentration finale de 1 mg/mL) sont détaillés dansle tableau ci-dessous. Les débits standards de perfusion à respecter chez lespatients ayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B),les patients ayant eu une chirurgie cardiaque et les patients dans un étatcritique, pour lesquels le débit de perfusion initial recommandé est de0,5 microgram­me/kg/min, sont également présentés dans le tableauci-dessous:

Sujets âgés

La dose initiale standard recommandée chez les adultes s'applique égalementaux sujets âgés.

Enfants et adolescents (< 18 ans)

Il existe peu de données publiées disponibles. Les données disponiblessont issues d'une étude clinique prospective réalisée chez 18 enfants (desenfants âgés de 0 à 16 ans, nouveau-nés inclus). Ni la dose efficace etbien tolérée d'argatroban, ni l'intervalle cible du temps de céphaline avecactivateur (TCA) ou du temps de coagulation activé (ACT) n'ont été clairementétablis dans cette population de patients (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Insuffisance rénale

La dose initiale standard recommandée chez l'adulte s'applique égalementaux patients atteints d'une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).

Il existe peu de données sur l'utilisation d'argatroban en hémodialyse. Surla base des données disponibles, le traitement pourra être initié avec unbolus initial (250 microgram­mes/kg), suivi d'une perfusion continue de2 microgrammes/kg/min. La perfusion sera arrêtée 1 heure avant la fin de laprocédure. L'intervalle cible du temps de coagulation activé (ACT) est de170 à 230 secondes (mesuré à l'aide d'un appareil de type Haemotec).

Chez les patients déjà traités par ARGATROBAN ACCORD, l'administrati­oninitiale en bolus n'est pas nécessaire.

La clairance d'ARGATROBAN ACCORD par les membranes à haut flux utilisées enhémodialyse et en hémofiltration veinoveineuse continue s'est avérée êtrecliniquement non significative.

Insuffisance hépatique

Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (score deChild-Pugh B), une dose initiale de 0,5 microgram­me/kg/min est recommandée(voir rubriques 4.4 et 5.2). Le TCA doit faire l'objet d'une surveillanceétroite et la dose doit être ajustée selon l'évolution clinique. ARGATROBANACCORD est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatiquesévère.

Patients atteints d'une TIH de type II après une intervention cardiaque etles patients en état critique

Il existe peu de données disponibles concernant l'utilisation d'argatrobanchez les patients ayant une TIH de type II suite à une intervention cardiaqueet chez les patients en état critique (patients en unité de soins intensifsavec défaillance (multi) viscérale). Sur la base des données disponibles, letraitement pourra être initié à un débit de 0,5 microgram­me/kg/min(maxi­mum de 10 microgrammes/kg/min) et ajusté de façon à atteindre un TCAcible de 1,5 à 3 fois la valeur initiale (sans dépasser les100 secondes).

Pour les patients en état critique/patients en unité de soins intensifsavec défaillance (multi) viscérale (évalué selon les scores SOFA, APACHEIIou comparables), une dose d'entretien réduite est recommandée.

L'état clinique du patient et en particulier les modifications aiguës de lafonction hépatique, doivent être pris en considération et le débit deperfusion doit être soigneusement ajusté afin de maintenir le TCA dansl'intervalle souhaité.

Il est recommandé d'augmenter la fréquence de surveillance afin des'assurer que la valeur de TCA cible soit atteinte et maintenue.

Patients atteints d'une TIH de type II bénéficiant d'une interventionco­ronaire percutanée (PCI)

Il existe peu de données disponibles concernant l'utilisation d'argatrobanchez des patients atteints de TIH de type II et bénéficiant d'une interventionco­ronaire percutanée de façon concomitante. Sur la base des donnéesdisponibles, et s'il n'y a pas d'alternative, le traitement pourra êtredébuté par un bolus de 350 microgrammes/kg sur 3 à 5 minutes, suivi d'uneperfusion de 25 microgrammes/kg/min.

Le temps de coagulation activé (ACT) sera vérifié 5 à 10 minutes aprèsla fin du bolus. La procédure peut être poursuivie si le temps de coagulationactivé (ACT) est supérieur à 300 s. Si le temps de coagulation activé (ACT)est inférieur à 300 s, un bolus supplémentaire de 150 microgrammes/kg devraêtre administré. Le débit de perfusion pourra alors être augmenté à30 microgrammes/kg/min et le temps de coagulation activé (ACT) sera contrôlé5 à 10 minutes plus tard. Si le temps de coagulation activé (ACT) estsupérieur à 450 s, le débit de perfusion sera diminué à15 microgrammes/kg/min et le temps de coagulation activé (ACT) contrôlé5 à 10 min plus tard. Une fois que le temps de coagulation activé (ACT) sesitue entre 300 et 450 secondes, la perfusion sera poursuivie pendant toute ladurée de la procédure. Les mesures du temps de coagulation activé (ACT) ontété enregistrées en utilisant les deux appareils suivants: Haemotec etHaemochrom.

L'efficacité et la tolérance d'argatroban en association avec desinhibiteurs de la GPIIb/IIIa n'ont pas été établies.

Remarque : 1 mg/mL = 1000 microgram­mes/mL

*Bolus IV supplémentaire de 150 microgrammes/kg à administrer si temps decoagulation activé (ACT) < 300 secondes.

Il n'existe pas de données disponibles concernant la posologie spécifiqueà utiliser chez les patients insuffisants hépatiques au cours d'une PCI. Parconséquent, l'utilisation d'argatroban pour le traitement de patientsinsuf­fisants hépatiques nécessitant une PCI n'est pas recommandée.

Recommandations d'utilisation chez les patients dont le passage à uneanticoagulation par voie orale est planifié

L'utilisation d'anticoagulants oraux (de type coumarinique) doit êtreretardée jusqu'à une résolution significative de la thrombopénie (par ex.taux de plaquettes > 100 × 109/l) afin d'éviter la survenue de thrombosesmicro­vasculaires associée et d'une gangrène veineuse des membres. La dosed'entretien prévue doit être débutée sans dose de charge.

Pour les dosages de TP par le temps de Quick et le temps d'Orwen;

L'administration concomitante d'ARGATROBAN ACCORD et des anticoagulants oraux(de type coumarinique) est recommandée pendant un minimum de 5 jours. L'INRdoit être contrôlé quotidiennement pendant la période d'administrati­onconcomitante d'ARGATROBAN ACCORD et d'anticoagulants oraux. Lors d'un traitementcon­comitant, l'INR cible doit se situer dans l'intervalle thérapeutique selonle type de test utilisé pour doser le TP (voir ci-dessus) pendant au moins2 jours avant l'arrêt d'ARGATROBAN ACCORD

Le dosage de l'INR doit être répété 4 à 6 heures après l'arrêtd'ARGATROBAN ACCORD. Si le résultat de ce nouveau dosage d'INR est en dessousde l'intervalle thérapeutique souhaité, la perfusion d'ARGATROBAN ACCORD doitêtre reprise et la procédure répétée quotidiennement jusqu'à l'obtentionde l'intervalle thérapeutique souhaité sous anticoagulants oraux seuls.

Pour des doses supérieures à 2 microgrammes/kg/min, la corrélation entrel'INR sous anticoagulants oraux seuls et l'INR sous anticoagulants orauxassociés à ARGATROBAN ACCORD est moins prévisible. A des doses aussiélevées, la posologie d'ARGATROBAN ACCORD doit être temporairement réduiteà 2 microgrammes/kg/min afin d'améliorer la prédictibilité de l'INR sousanticoagulants oraux seuls (voir ci-dessus). L'INR sous ARGATROBAN ACCORDassocié à des anticoagulants oraux doit être contrôlé entre 4 et 6 heuresaprès la réduction de posologie d'ARGATROBAN ACCORD.

4.3. Contre-indications

ARGATROBAN ACCORD est contre-indiqué :

· chez les patients ayant une hémorragie non contrôlée,

· en cas d'hypersensibilité à l'argatroban ou à l'un des excipients,

· en cas d'insuffisance hépatique sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

ARGATROBAN ACCORD induit généralement une tendance accrue aux saignements.Toute chute inexpliquée de l'hématocrite, de la pression artérielle oul'apparition de tout autre symptôme inexpliqué, doit conduire à envisager unépisode hémorragique.

ARGATROBAN ACCORD doit être utilisé avec la plus grande précaution dansdes états pathologiques et dans toute autre situation dans laquelle il existeun risque hémorragique accru. Ceci inclut le traitement d'une hypertensionsévère; une rétinopathie diabétique; les suites immédiates d'une ponctionlombaire; une rachianesthésie; une intervention chirurgicale majeure, plusprécisément celle impliquant le cerveau, la moelle épinière ou l'œil; lestroubles hématologiques associés à une tendance accrue aux saignements telsque les troubles de l'hémostase congénitaux ou acquis et les lésionsgastro-intestinales telles que les ulcérations.

Les anticoagulants par voie parentérale : tout anticoagulant administré parvoie parentérale doit être arrêté avant l'administration d'ARGATROBANACCORD. Un délai suffisant doit être respecté après l'arrêt d'unehéparinot­hérapie afin de permettre une réduction de l'effet de l'héparinesur le TCA avant de débuter le traitement par ARGATROBAN ACCORD (environ 1 à2 heures).

L'insuffisance hépatique : ARGATROBAN ACCORD doit être utilisé avecprécaution chez des patients ayant une pathologie hépatique, en débutant letraitement par une dose inférieure et en augmentant prudemment la posologiejusqu'à l'obtention du niveau souhaité d'anticoagulation (voir rubrique 4.2).Par ailleurs, à l'arrêt de la perfusion d'ARGATROBAN ACCORD chez les patientsen insuffisance hépatique, la correction complète des effets anticoagulantspou­rrait nécessiter plus de 4 heures en raison d'une diminution de laclairance d'argatroban.

Les analyses biologiques : Les dosages de TCA sont recommandés pour lasurveillance de la perfusion. Bien que d'autres tests de coagulationplas­matique, tels que le temps de prothrombine (TP, exprimé par exemple enrapport international normalisé (INR)), le temps de coagulation activé (ACT)et le temps de thrombine (TT), soient modifiés par ARGATROBAN ACCORD, lesintervalles thérapeutiques pour ces tests n'ont pas été définis. Parailleurs, les taux plasmatiques d'argatroban sont bien corrélés aux effetsanticoa­gulants.

L'utilisation concomitante d'ARGATROBAN ACCORD et d'anticoagulants oraux peutrallonger le TP (INR) par rapport à l'effet des anticoagulants oraux seuls.Voir la rubrique 4.2 pour des approches alternatives de surveillance detraitement associant ARGATROBAN ACCORD et des anticoagulants o­raux.

Ce médicament contient du sorbitol. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au fructose (maladiehérédi­taire rare).

Ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient 3,54 mg de sodiumsoit 0,154 mmol de sodium par mL. A prendre en compte chez les patientssuivant un régime hyposodé strict.

Il n'y a pas d'antidote spécifique disponible pour ARGATROBAN ACCORD.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Une utilisation concomitante avec des agents antiplaquetta­ires,thromboly­tiques et autres anticoagulants peut augmenter le risquehémorragique.

Il n'a pas été démontré d'interactions médicamenteuses­pharmacocinéti­ques entre ARGATROBAN ACCORD et la warfarine (dose unique oralede 7,5 mg). Cependant, l'utilisation concomitante d'ARGATROBAN ACCORD et dewarfarine (dose initiale orale de 5 à 7,5 mg, suivie de 2,5 à 6 mg/jourpar voie orale pendant 6 à 10 jours) induit une augmentation du rapportinterna­tional normalisé (INR). Voir la rubrique 4.2 pour des recommandation­sconcernant la gestion du passage d'ARGATROBAN ACCORD à desanticoagulan­ts oraux.

La tolérance et l'efficacité d'ARGATROBAN ACCORD en association avec desagents thrombolytiques n'ont pas été établies.

Les risques d'interactions avec l'argatroban n'ont pas été évalués. Laprudence est de rigueur lors de l'instauration de médicaments concomitants.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation d'ARGATROBANACCORD chez les femmes enceintes. L'effet de l'argatroban sur la reproduction aété étudié de façon incomplète dans des études expérimentales chezl'animal, notamment à cause de l'exposition systémique limitée (voir rubrique5.3 pour les résultats des études chez l'animal).

Du fait du risque hémorragique accru, le traitement par ARGATROBAN ACCORDpeut présenter un risque au cours de la grossesse.

ARGATROBAN ACCORD ne doit être prescrit qu'en cas de nécessité absolue aucours de la grossesse.

Il n'existe pas d'information disponible concernant le passage del'argatroban dans le lait maternel. Des études chez l'animal utilisant del'argatroban radiomarqué ont montré que les taux de radioactivité dans lelait maternel sont plus élevés que dans le sang maternel. L'allaitement n'estpas recommandé pendant le traitement.

Les études chez l’animal ne montrent pas d’effet de l’argatroban surla fertilité (voir rubrique 5.3). Il n’existe pas de données disponibles surla fertilité chez l’homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets du traitement par ARGATROBAN ACCORD sur l’aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

Les complications hémorragiques, qui sont attendues en raison despropriétés pharmacologiques, constituent les principaux effets indésirables.Dans les études cliniques impliquant des patients ayant une TIH de type II ettraités par ARAGTROBAN ACCORD, l'incidence d'évènements hémorragiques­majeurs était de 31/568 (5,5 %) et celle des évènements hémorragiques­mineurs de 221/568 (38,9 %). L'incidence des évènements hémorragiques­majeurs était presque trois fois plus élevée chez les patients dont la valeurdu TCA était supérieure à plus de trois fois la valeur de base par rapportaux patients pour qui le TCA se situait dans l'intervalle thérapeutique. Ladose d'ARGATROBAN ACCORD doit être ajustée afin d'obtenir un TCA cible de1,5 à 3,0 fois la valeur initiale, sans dépasser les 100 secondes (voirrubrique 4.2).

L'incidence des effets indésirables considérés comme possiblement liés àARGATROBAN ACCORD dans les études cliniques (568 patients atteints d'une TIHde type II) est présentée ci-dessous.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Une anticoagulation excessive, avec ou sans saignement, peut êtrecontrôlée en arrêtant ARGATROBAN ACCORD ou en diminuant le débit deperfusion. Dans les études cliniques, les paramètres d'anticoagula­tionretournent à leur valeur initiale dans les 2 à 4 heures suivant l'arrêtd'ARGATROBAN ACCORD. La correction de l'effet anticoagulant pourrait prendreplus de temps chez les patients ayant une insuffisance hépatique.

Il n'y a pas d'antidote spécifique disponible pour ARGATROBAN ACCORD. En casd'hémorragie engageant le pronostic vital, associée à une suspicion de tauxplasmatique d'argatroban excessif, le traitement par ARGATROBAN ACCORD doitêtre arrêté immédiatement et un TCA ainsi que d'autres tests de coagulationdoivent être effectués. Un traitement symptomatique doit être instauré chezle patient.

Les doses létales unitaires par voie intraveineuse chez la souris, le rat,le lapin et le chien, étaient respectivement de 200, 124, 150 et 200 mg/kg.Les symptômes d'une toxicité aiguë étaient la perte du réflexe deredressement, des tremblements, des convulsions cloniques, une paralysie desmembres postérieurs et le coma.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Agents antithrombotiques, inhibiteursdirects de la thrombine, code ATC : B01AE03.

L'argatroban, un dérivé synthétique de la L-arginine, est un inhibiteurdirect de la thrombine (masse moléculaire : 526,65) qui se lie de façonréversible à la thrombine. L'argatroban exerce son effet anticoagulantin­dépendamment de l'antithrombine et inhibe la formation de fibrine,l'acti­vation des facteurs de coagulation V, VIII et XIII, l'activation de laprotéine C et l'agrégation plaquettaire.

L'argatroban agit de manière très sélective sur la thrombine. Dans desétudes in vitro avec des tripeptides synthétiques, la constante d'inhibition(Ki) varie entre 5 et 39 nM.

L'argatroban est capable d'inhiber l'action de la thrombine libre et de celleliée à un caillot. Il n'interagit pas avec les anticorps induits parl'héparine. Aucune formation d'anticorps contre l'argatroban n'a été mise enévidence chez des patients ayant reçu de multiples doses d'argatroban.

L'efficacité d'argatroban dans la TIH de type II a été démontrée pardeux études cliniques dans lesquelles un total de 568 patients ont ététraités par argatroban. La durée de traitement moyenne pratiquée dans cesétudes cliniques a été de 6 jours, avec un maximum de 14 jours.

Dans le premier essai prospectif, une amélioration du critère composite à37 jours (mort, amputation, nouvelle thrombose) a été constatée dans legroupe traité par argatroban versus contrôles historiques (n=46). Laréduction de l'incidence du critère d'évaluation primaire était constantedans les sous-groupes de patients atteints d'une TIH de type II sanscomplication thromboembolique (25,6 % vs. 38,8 %, p = 0,014 selon l'analysedes données catégorielles; p = 0,007 selon l'analyse du délai jusqu'àl'événement) ou atteints d'une TIH de type II avec complicationsthrom­boemboliques (43,8 % vs. 56,5%, p = 0,131 selon l'analyse des donnéescatégo­rielles, p = 0,018 selon l'analyse du délai jusqu'àl'événe­ment).

La puissance statistique des études était insuffisante pour tous lescritères d'évaluation individuels. Toutefois, dans la première étudeprospective, la réduction de l'incidence des critères d'évaluationin­dividuels chez les patients atteints d'une TIH de type II avec ou sanscomplications thromboemboliques a été respectivement la suivante : mortalité(16,9 vs. 21,8 %, n.s) et (18,1 vs. 28,3 %, n.s), amputation (1,9 vs.2,0 %, n.s) et (11,1 vs. 8,7 %, n.s), nouvelles thromboses (6,9 vs. 15 %, p= 0,027) et (14,6 vs. 19,6 %, n.s).

Dans la deuxième étude de suivi, des résultats similaires ont étéobservés.

L'efficacité et la sécurité d'argatroban chez les patients âgés de moinsde 18 ans n'ont pas été établies. Cependant, il existe des résultatslimités provenant d'une étude clinique prospective menée aux Etats-Unis chez18 patients, appartenant à la population pédiatrique, dans un état trèsgrave impliquant une TIH de type II (suspectée) et nécessitant une alternativeà l'anticoagulation par l'héparine.

Les fourchettes d'âge des patients ayant participé à cette étude ontété de moins de 6 mois (8 patients), de 6 mois à moins de 8 ans(6 patients) et de 8 à 16 ans (4 patients). Tous les patients avaient despathologies sous-jacentes graves et recevaient de multiples traitementscon­comitants.

13 patients ont reçu argatroban uniquement par perfusion continue (sansdose bolus). Chez la majorité de ces 13 patients, le traitement a étéinitié à 1 microgramme/kg/min afin d'obtenir un TCA de 1,5 à 3 fois lavaleur initiale (sans dépasser les 100 secondes). De multiples ajustements dedose ont été nécessaires chez la plupart des patients afin de maintenir lesparamètres d'anticoagulation dans l'intervalle souhaité.

Pendant les 30 jours de l'étude, des évènements thrombotiques sontsurvenus pendant l'administration d'argatroban chez 2 patients et aprèsl'arrêt d'argatroban chez 3 autres patients. Des évènements hémorragiques­majeurs sont survenus chez 2 patients : 1 patient a présenté une hémorragieintra­crânienne à la suite de 4 jours de traitement par argatroban, dans uncontexte de sepsis et de thrombocytopénie. Un autre patient a terminé les14 jours de traitement, mais a présenté une hémorragie intracrânienne soustraitement par argatroban après la fin de la période de traitement dansl'étude.

En raison du peu de données disponibles, un débit initial de perfusioncontinue de 0,75 microgram­me/kg/min a été proposé pour le traitement de lapopulation pédiatrique dans un état grave avec une fonction hépatiquenormale. Une dose initiale réduite de 0,2 microgram­me/kg/min pourrait êtresuggérée chez la population pédiatrique dans un état grave avec uneinsuffisance hépatique (voir rubrique 5.2). La dose a été ajustée afind'obtenir un TCA cible de 1,5 à 3 fois la valeur initiale, sans dépasser les100 secondes.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les taux d'argatroban et l'effet anticoagulant atteignent généralementl'état d'équilibre dans les 1 à 3 heures et sont maintenus jusqu'àl'arrêt de la perfusion ou l'ajustement de la dose. Les concentration­splasmatiques d'argatroban à l'état d'équilibre augmentent proportionnelle­mentavec la dose (pour la perfusion de doses allant jusqu'à 40 microgrammes/kg/min­chez des sujets sains) et sont bien corrélées aux effets anticoagulants àl'état d'équilibre. Pour la perfusion de doses allant jusqu'à40 microgrammes/kg/min, l'argatroban augmente de manière dose-dépendante letemps de céphaline avec activateur (TCA), le temps de coagulation activé(ACT), le rapport international normalisé (INR) et le temps de thrombine (TT)chez les volontaires sains et les patients atteints de pathologiescar­diaques.

L'argatroban se distribue principalement dans le liquide extracellulaire. Levolume de distribution (Vdβ) est de 391 ± 155 mL/kg (moyenne ± écarttype). L'argatroban se lie à 54 % aux protéines sériques humaines, dontl'albumine à 20 % et l'α1 glycoprotéine acide à 34 %.

Le métabolisme de l'argatroban n'a pas encore été complètement élucidé.Les métabolites identifiés (M-1, M-2, et M-3) sont formés par l'hydroxylationet l'aromatisation de l'anneau de 3-méthyletétrahy­droquinoline dans le foie.La formation des métabolites est catalysée in vitro par les enzymes CYP3A4/5du cytochrome P450, bien que ceci ne représente pas une voie majeured'élimi­nation in vivo. Les effets antithrombiques du métabolite principal(M-1) sont 40 fois plus faibles que ceux de l'argatroban. Les métabolites M-1,M-2 et M-3 sont détectés dans les urines et le M-1 est détecté dans leplasma et les selles.

Il n'y a pas d'interconversion des diastéréoisomères 21® et 21(S). Lerapport des diastéréoisomères, se situant à 65:35 (± 2 %), n'est pasmodifié par le métabolisme ou l'insuffisance hépatique.

Après l'arrêt de la perfusion, la concentration d'argatroban diminuerapidement. La demi-vie terminale d'élimination apparente (moyenne ±écart-type) est de 52 ± 16 min. La clairance (moyenne ± écart-type) est de5,2 ± 1,3 mL/kg/min.

L'argatroban est excrété principalement dans les selles, vraisemblable­mentpar la voie de la sécrétion biliaire. Après une perfusion intraveineused'ar­gatroban radiomarqué au 14C, 21,8 ± 5,8 % de la dose se retrouveexcrété dans les urines et 65,4 ± 7,1 % dans les selles.

Sujets âgés

La clairance est environ 15 % inférieure à celle des sujets plus jeunes.Aucun ajustement de dose en fonction de l'âge n'est nécessaire.

Insuffisance rénale

Comparée aux patients ayant une fonction rénale normale (clairance de lacréatinine ≥ 80 mL/min) et une demi-vie terminale de 47 ± 22 min, lademi-vie terminale n'est que très légèrement augmentée (65 ± 35 min) chezles patients ayant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine≤ 29 mL/min). Un ajustement de la dose initiale selon la fonction rénalen'est pas nécessaire.

Insuffisance hépatique

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique (score de Child Pugh de7 à 11), la clairance est à 26 % de celle observée chez des volontairessains. Il est nécessaire de réduire la dose initiale chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique modérée. ARGATROBAN ACCORD estcontre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique grave.

Population pédiatrique

La clairance de l'argatroban est diminuée chez ces patients dans un étatgrave. Sur la base d'une modélisation pharmacocinétique de population, laclairance dans cette population (0,17 L/h/kg) est à 50 % de celle observéechez des adultes sains (0,31 L/h/kg). Les données pharmacocinétiques de cettepopulation indiquent également que le débit de perfusion doit être ajusté enfonction du poids corporel.

Sur la base d'une modélisation pharmacocinétique, les patients ayant destaux de bilirubine élevés (suite à des complications cardiaques ou uneinsuffisance hépatique) ont, en moyenne, une clairance qui est 80 %inférieure (0,03 L/h/kg) à celle observée chez la population pédiatriqueayant des taux de bilirubine normaux.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité et de génotoxicité n'ont pas révélé de risqueparticulier pour l'homme. Les études de toxicité réalisées paradministrations intraveineuses continues et les études de toxicité sur lareproduction menées avec des injections intraveineuses quotidiennes en bolusn'ont montré qu'une exposition systémique limitée à l'argatroban (2 foisl'exposition observée chez l'homme). Ces études ne suggèrent pas de risqueparticulier pour l'homme. Cependant, leur valeur est limitée du fait de lafaible exposition systémique atteinte.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Sorbitol

Chlorure de sodium

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

Flacon non ouvert : 2 ans.

Ce médicament doit être utilisé immédiatement après ouverture.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 50 mL en verre incolore de type I muni d'un bouchon en caoutchoucet serti par une capsule flip-off en aluminium.

Chaque flacon contient 50 mL de solution pour perfusion.

Les flacons sont conditionnés dans des boîtes contenant 1, 5 ou6 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

ARGATROBAN ACCORD se présente sous la forme d’une solution pour perfusionprête à l’emploi dont la concentration est de 1 mg/mL (50 mg/50 mL). Ellene nécessite pas de dilution avant l’utilisation.

Le flacon est à usage unique. Le pH de la solution pour perfusionintra­veineuse est compris entre 3,2 et 7,5.

Aucune mesure de protection vis-à-vis de la lumière telle que l'utilisationde papier aluminium sur les lignes intraveineuses n'est nécessaire. Aucuneperte d'activité n'a été observée à la suite de l'administration simuléede la solution à travers des lignes intraveineuses.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 348 9 6 : 50 mL de solution dans un flacon en verre : boîtede 1 flacon.

· 34009 550 349 0 2 : 50 mL de solution dans un flacon en verre : boîtede 5 flacons.

· 34009 300 997 9 7 : 50 mL de solution dans un flacon en verre : boîtede 6 flacons.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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