ARIMIDEX 1 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ARIMIDEX 1 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 1 mg d’anastrozole.

Excipient(s) à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 93 mgde lactose monohydraté (voir rubrique 4.4).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé blanc, rond, biconvexe d’environ 6,1 mm avec l’inscription «A » sur une face et « Adx1 » sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ARIMIDEX est indiqué dans le :

· Traitement du cancer du sein avancé à récepteurs hormonaux positifschez la femme ménopausée ;

· Traitement adjuvant du cancer du sein invasif à récepteurs hormonauxpositifs à un stade précoce chez la femme ménopausée ;

· Traitement adjuvant du cancer du sein invasif à récepteurs hormonauxpositifs à un stade précoce chez la femme ménopausée ayant reçu untraitement adjuvant par le tamoxifène pendant 2 à 3 ans.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La posologie recommandée d’ARIMIDEX chez les adultes, y compris le sujetâgé, est d’un comprimé de 1 mg une fois par jour.

Dans le cancer du sein invasif à récepteurs hormonaux positifs au stadeprécoce chez les femmes ménopausées, la durée recommandée du traitementhormonal adjuvant est de 5 ans.

Populations spéciales

Population pédiatrique

ARIMIDEX n’est pas recommandé pour une utilisation chez les enfants et lesadolescents en raison de données de tolérance et d’efficacité insuffisantes(voir rubriques 4.4 et 5.1).

Insuffisance rénale

Aucune modification posologique n’est recommandée chez les patientesprésentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patientesprésentant une insuffisance rénale sévère, l’administration d’ARIMIDEXdevra s’effectuer avec précaution (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune modification posologique n’est recommandée chez les patientesprésentant une affection hépatique légère. Une précaution est recommandéechez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère(voir rubrique 4.4).

ARIMIDEX doit être pris par voie orale.

4.3. Contre-indications

ARIMIDEX est contre-indiqué chez :

o Les femmes enceintes ou allaitantes.

o Les patientes ayant une hypersensibilité connue à l’anastrozole ou àl’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Généralités

ARIMIDEX ne doit pas être utilisé chez les femmes pré-ménopausées. Laménopause doit être biologiquement confirmée (taux d’hormone lutéinisante[LH], taux d’hormone folliculostimulante [FSH] et/ou taux d’estradiol) cheztoute patiente en cas de doute sur son statut ménopausique. Il n’existe pasde données supportant l’utilisation d’ARIMIDEX en association aux analoguesde la LHRH.

L’administration concomitante d’ARIMIDEX avec le tamoxifène ou destraitements contenant des estrogènes doit être évitée car elle estsusceptible de diminuer son action pharmacologique (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Effet sur la densité minérale osseuse

ARIMIDEX abaissant les taux des estrogènes circulants, il peut entraînerune diminution de la densité minérale osseuse avec comme conséquence possibleun risque accru de fracture (voir rubrique 4.8).

Chez les femmes ostéoporotiques ou à risque d’ostéoporose, la densitéminérale osseuse doit être rigoureusement évaluée au début du traitement etensuite à intervalles réguliers. Un traitement ou une prévention appropriésde l’ostéoporose doivent être instaurés et surveillés attentivement­.L’utilisation de traitements spécifiques tels que des bisphosphonates peutarrêter la perte minérale osseuse due à ARIMIDEX chez la femme ménopauséeet peut être envisagée (voir rubrique 4.8).

Insuffisance hépatique

ARIMIDEX n’a pas été évalué chez des patientes ayant un cancer du seinet présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. L’expositionà l’anastrozole peut être augmentée chez les sujets présentant uneinsuffisance hépatique (voir rubrique 5.2) ; l’administration d’ARIMIDEXchez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée et sévèredoit être effectuée avec précaution (voir rubrique 4.2). Le traitement doitêtre basé sur une évaluation du rapport bénéfice-risque pour chaquepatiente individuellement.

Insuffisance rénale

ARIMIDEX n’a pas été évalué chez des patientes ayant un cancer du seinet présentant une insuffisance rénale sévère. L’exposition àl’anastrozole chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévèren’est pas augmentée (taux de filtration glomérulaire <30ml/min, voirrubrique 5.2) ; chez les patientes présentant une insuffisance rénalesévère, l’administration d’ARIMIDEX doit être effectuée avec précaution(voir rubrique 4.2).

ARIMIDEX n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents car sasécurité d’emploi et son efficacité n’ont pas été établies dans cegroupe de patients (voir rubrique 5.1).

ARIMIDEX ne doit pas être administré en association à un traitement parhormone de croissance chez les garçons présentant un déficit en hormone decroissance. Dans l’étude clinique pivot, l’efficacité et la sécuritéd’emploi n’ont pas été démontrées (voir rubrique 5.1). L’anastrozole­réduisant les taux d’estradiol, ARIMIDEX ne doit pas être administré enassociation à un traitement par hormone de croissance chez les fillesprésentant un déficit en hormone de croissance. Aucune donnée de sécuritéd’emploi à long terme chez l’enfant et l’adolescent n’estdisponible.

Hypersensibilité au lactose

Ce produit contient du lactose. Les patientes souffrant de maladieshérédi­taires rares telles qu’une intolérance au galactose, un déficittotal en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ne doiventpas prendre ce médicament.

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

In vitro l’anastrozole inhibe les cytochromes CYP1A2, 2C8/9 et 3A4. Lesétudes cliniques avec l’antipyrine et la warfarine ont montré quel’anastrozole à la dose de 1 mg n’inhibait pas de façon significative lemétabolisme de l’antipyrine et de la warfarine (R et S), indiquant qu'il estpeu probable que l'administration d’ARIMIDEX avec d’autres médicamentsentraîne des interactions médicamenteuses cliniquement significatives ayantpour origine les cytochromes CYP.

Les enzymes responsables du métabolisme de l’anastrozole n’ont pas étéidentifiées. La cimétidine, un inhibiteur faible et non spécifique descytochromes CYP, n’a pas modifié les concentrations plasmatiquesd’a­nastrozole. L’effet des inhibiteurs puissants du cytochrome CYP estinconnu.

Une revue de la base de données de tolérance issue des études cliniquesn'a pas révélé d'interaction cliniquement significative chez les patientessous ARIMIDEX recevant également d’autres médicaments fréquemmentpres­crits. Il n’y a pas d’interaction cliniquement significative avec lesbisphosphonates (voir rubrique 5.1).

L’administration concomitante d’ARIMIDEX avec le tamoxifène ou destraitements contenant des estrogènes doit être évitée car elle estsusceptible de diminuer son action pharmacologique (voir rubriques4.4 et 5­.1).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe aucune donnée sur l’utilisation d’ARIMIDEX chez les femmesenceintes. Les études chez l’animal ont montré une toxicité de reproduction(voir rubrique 5.3). ARIMIDEX est contre-indiqué pendant la grossesse (voirrubrique 4.3).

Il n’existe aucune donnée sur l’utilisation d’ARIMIDEX pendantl’alla­itement. ARIMIDEX est contre-indiqué pendant l’allaitement (voirrubrique 4.3).

Fécondité

Les effets d’ARIMIDEX sur la fécondité dans l’espèce humaine n’ontpas été étudiés. Les études chez l’animal ont montré une toxicité surla reproduction (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

ARIMIDEX n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, il a étésignalé des cas d'asthénie et de somnolence associés à l'utilisation­d'ARIMIDEX. La prudence est donc recommandée lors de la conduite d'automobilesou de l'utilisation de machines tant que ce type de symptômes persiste.

4.8. Effets indésirables

Le tableau suivant présente les effets indésirables issus des étudescliniques, des études post-commercialisation ou des déclarations spontanées.Sauf si spécifié, les groupes de fréquence ont été calculés à partir dunombre d’événements indésirables rapportés dans une large étude de phaseIII, conduite chez 9 366 patientes ménopausées présentant un cancer du seinopérable ayant reçu un traitement adjuvant pendant 5 ans (étude ATAC :ARIMIDEX, Tamoxifen, Alone or in Combinaison study).

Les effets indésirables listés ci-dessous sont classés par fréquence etpar classe de systèmes d’organes (SOC). Les groupes de fréquence sontdéfinis selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent(≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare(≥1/10 000, <1/1 000), et très rare (<1/10 000). Les effetsindésirables les plus fréquents étaient céphalées, bouffées de chaleur,nausées, éruptions cutanées, arthralgies, raideurs articulaires, arthrite etasthénie.

* Des événements du type syndrome du canal carpien ont été rapportés enplus grand nombre chez des patientes traitées par ARIMIDEX dans les essaiscliniques que parmi celles recevant un traitement par le tamoxifène. Cependant,la majorité de ces événements sont survenus chez des patientes ayant desfacteurs de risque identifiables pour l’apparition de ces événements.

Aucun cas de vascularite cutanée ou de purpura d’Henoch-Schönleinn’ayant été observé dans l’étude ATAC, la fréquence de ces événementspeut donc être considérée comme « rare » (≥ 0,01 % et < 0,1 %) surla base de l’estimation la moins favorable.

Des saignements vaginaux ont été rapportés fréquemment, principalementchez les patientes ayant un cancer du sein avancé, au cours des toutespremières semaines suivant le relais du traitement hormonal existant parARIMIDEX. En cas de persistance des saignements, il convient d’envisager desexplorations complémentaires.

Le tableau ci-dessous présente la fréquence des événements indésirablespré-spécifiés dans l’étude ATAC après un suivi médian de 68 mois,indépen­damment de la causalité au traitement, observés chez les patientesrecevant le traitement de l’étude et jusqu’à 14 jours après l’arrêtdu traitement de l’étude.

Après un suivi médian de 68 mois, les taux de fractures observés ontété respectivement de 22 pour 1 000 patientes-années et 15 pour1 000 pa­tientes-années dans les groupes ARIMIDEX et tamoxifène. Le taux defractures observé sous ARIMIDEX est similaire à celui rapporté dans lespopulations de femmes ménopausées d’âges correspondants. L’incidence del'ostéoporose était de 10,5 % chez les patientes traitées par ARIMIDEX, etde 7,3 % chez les patientes traitées par le tamoxifène.

Il n’a pas pu être établi si les taux de fractures et d'ostéoporose­observés dans l'étude ATAC chez les patientes sous ARIMIDEX traduisent uneffet protecteur du tamoxifène, un effet spécifique d’ARIMIDEX, oules deux.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L’expérience clinique liée à un surdosage accidentel est limitée. Dansles études chez l’animal, l'anastrozole a démontré une faible toxicitéaiguë. Les essais cliniques ont été conduits avec différents dosagesd’ARIMIDEX jusqu’à une dose maximale de 60 mg en administration unique àdes volontaires sains de sexe masculin et jusqu’à une dose journalièremaximale de 10 mg administrée à des femmes ménopausées atteintes d’uncancer du sein à un stade avancé ; ces doses ont été bien tolérées. Aucunedose unique d’ARIMIDEX entraînant des symptômes engageant le pronostic vitaln’a été identifiée. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas desurdosage et le traitement doit être symptomatique.

La conduite à adopter face à un surdosage doit tenir compte del'éventualité de l'ingestion simultanée de plusieurs produits. Si la patienteest consciente, des vomissements peuvent être provoqués. La dialyse peuts'avérer utile, ARIMIDEX n'étant pas fortement lié aux protéines. Lesmesures habituelles de prise en charge, incluant la surveillance des fonctionsvitales et la surveillance attentive de la patiente sont indiquées.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteurs enzymatiques, code ATC :L02B G03

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques

ARIMIDEX est un puissant et hautement sélectif inhibiteur non stéroïdiende l'aromatase. Chez la femme ménopausée, l'estradiol résulte principalementde la conversion, dans les tissus périphériques, de l'androstènedione enestrone via le complexe enzymatique de l'aromatase. L'estrone est ensuiteconvertie en estradiol. Il a été démontré qu'une réduction du tauxd'estradiol circulant avait un effet bénéfique chez la femme atteinte d'uncancer du sein. Chez la femme ménopausée, ARIMIDEX, à raison d'une dosequotidienne de 1 mg, a supprimé de plus de 80% la production de l'estradiolmesuré par une méthode de dosage hautement sensible.

ARIMIDEX est dénué de toute activité progestative, androgénique ouestrogénique.

Des doses journalières d'ARIMIDEX jusqu'à 10 mg par jour n’ont eu aucuneffet sur la sécrétion de cortisol ou d'aldostérone, mesurée avant ou aprèstest standard de stimulation à l'hormone adréno-cortico-tropique (ACTH). Unesupplémentation en corticoïde n’est donc pas nécessaire.

Cancer du sein à un stade avancé

Traitement de première ligne du cancer du sein à un stade avancé chez desfemmes ménopausées

Deux études cliniques en double aveugle et contrôlées de schéma similaire(étude 1033IL/0030 et étude 1033IL/0027) ont été menées afin de comparerl’effi­cacité d’ARIMIDEX à celle du tamoxifène en première ligne detraitement chez les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du seinlocalement avancé ou métastatique à récepteurs hormonaux positifs ouinconnus. Au total, 1 021 patientes ont été randomisées pour recevoir 1 mgd’ARIMIDEX une fois par jour ou 20 mg de tamoxifène une fois par jour. Lescritères principaux des deux essais étaient le temps jusqu’à progressiontu­morale, le taux de réponse objective tumorale et la tolérance.

Pour les critères principaux, l’étude 1033IL/0030 a montré un avantagestatis­tiquement significatif pour ARIMIDEX comparativement au tamoxifène entermes de temps jusqu’à progression tumorale (Hazard ratio (HR) 1,42 ;Intervalle de confiance (IC) à 95 % [1,11 ; 1,82], temps médian jusqu’àprogression de 11,1 et 5,6 mois pour ARIMIDEX et le tamoxifèneres­pectivement, p = 0,006) ; les taux de réponse objective tumorale étaientsimilaires pour ARIMIDEX et le tamoxifène. Dans l’étude 1033IL/0027, lestaux de réponse objective tumorale et les temps jusqu’à progression tumoraleont été similaires pour ARIMIDEX et le tamoxifène. Les résultats sur lescritères secondaires ont conforté les résultats sur les critères principauxd’ef­ficacité. Le nombre des décès survenus dans l’ensemble des groupes detraitement des deux essais était trop faible pour permettre des conclusionsquant à une différence sur la survie globale.

Traitement de deuxième ligne du cancer du sein à un stade avancé chez desfemmes ménopausées

ARIMIDEX a été étudié dans deux essais cliniques contrôlés (étude0004 et étude 0005) chez des femmes ménopausées atteintes de cancer du seinà un stade avancé ayant progressé à la suite d’un traitement par letamoxifène pour le cancer du sein à un stade avancé ou précoce. Au total,764 patientes ont été randomisées pour recevoir une dose quotidienne uniquede 1 mg ou de 10 mg d’ARIMIDEX ou 40 mg d'acétate de mégestrol quatrefois par jour. Les principaux critères d’efficacité étaient le tempsjusqu’à progression et le taux de réponse objective. Le taux de maladiestable prolongée (plus de 24 semaines), le taux de progression et la survieont également été calculés. Dans les deux études, il n’y a eu aucunedifférence significative entre les bras de traitement quels que soient lesparamètres d’efficacité.

Traitement adjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce chez lespatientes possédant des récepteurs hormonaux positifs

Dans une large étude de phase III réalisée chez 9 366 patientes­ménopausées présentant un cancer du sein opérable et traitées pendant5 ans (voir ci-dessous), ARIMIDEX s’est montré statistiquement supérieur autamoxifène en termes de survie sans maladie. Un bénéfice encore plusimportant a été observé en termes de survie sans maladie en faveurd’ARIMIDEX versus tamoxifène dans la population de patientes, possédant desrécepteurs hormonaux positifs, définie prospectivement.

a La survie sans maladie inclut toutes les récidives et est défini comme lapremière survenue d’une récidive locorégionale, d’un nouveau cancer dusein controlatéral, d’une récidive à distance ou le décès (toutes causesconfondues).

b La survie sans maladie à distance est définie comme la première survenued’une récidive à distance ou le décès (toutes causes confondues).

c Le temps jusqu’à récidive est défini comme la première survenued’une récidive locorégionale, d’un nouveau cancer du sein controlatéral,d’une récidive à distance ou le décès dû au cancer du sein.

d Le temps jusqu’à récidive à distance est défini comme la premièresurvenue d’une récidive à distance ou le décès dû au cancer du sein.

e Nombre de patientes (%) qui sont décédées.

L’association ARIMIDEX et tamoxifène n’a démontré aucun bénéfice entermes d’efficacité en comparaison au tamoxifène chez l’ensemble despatientes comme dans la population possédant des récepteurs hormonauxpositifs. Ce bras de traitement a été arrêté lors de cette étude.

Avec une mise à jour des résultats à 10 ans de suivi médian, lacomparaison à long terme des effets du traitement d’ARIMIDEX par rapport autamoxifène sont en accord avec ceux des analyses précédentes.

Traitement adjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce chez despatientes possédant des récepteurs hormonaux positifs et ayant été traitéespar le tamoxifène en adjuvant

Dans une étude de phase III (Austrian Breast and Colorectal Cancer StudyGroup 8 – ABCSG 8) conduite chez 2 579 femmes ménopausées avec cancer dusein précoce à récepteurs hormonaux positifs ayant été traitées parchirurgie avec ou sans radiothérapie et sans chimiothérapie (voir ci-dessous),le passage sous ARIMIDEX après 2 ans d’un traitement adjuvant partamoxifène était statistiquement supérieur pour la survie sans maladiecompara­tivement à celles poursuivant le traitement par tamoxifène, après unsuivi médian de 24 mois.

Deux autres études similaires (GABG/ARNO 95 et ITA), dont pour l’une lespatientes avaient été traitées par chirurgie et par chimiothérapie, ainsiqu’une analyse combinée des études ABCSG 8 et GABG/ARNO 95 ont confirméces résultats.

Dans ces 3 études, le profil de sécurité d’emploi d’ARIMIDEX étaitcohérent avec le profil de sécurité d’emploi connu, établi chez la femmeménopausée atteinte d’un cancer du sein précoce à récepteurs hormonauxpositifs.

Densité minérale osseuse (DMO)

Dans l’étude de phase III/IV SABRE (Study of Anastrozole with theBisphosphonate Risedronate), 234 patientes ménopausées atteintes d’uncancer du sein précoce à récepteurs hormonaux positifs et éligibles autraitement par ARIMIDEX 1 mg par jour ont été stratifiées dans des groupesà risque faible, modéré et élevé en fonction de leur risque existant defragilité fracturaire. Le paramètre principal d’efficacité analysé étaitla densité minérale osseuse du rachis lombaire déterminée par DEXA scan.Toutes les patientes ont reçu un traitement par vitamine D et calcium. Lespatientes du groupe à faible risque ont reçu ARIMIDEX seul (n = 42), celles dugroupe à risque modéré ont été randomisées pour recevoir ARIMIDEX plusrisédronate 35 mg une fois par semaine (n = 77) ou ARIMIDEX plus un placebo (n= 77) et celles du groupe à risque élevé ont reçu ARIMIDEX plus risédronate35 mg une fois par semaine (n = 38). Le critère principal était lamodification de la densité minérale osseuse du rachis lombaire à 12 mois parrapport à l’entrée dans l’étude.

L’analyse principale à 12 mois a montré que les patientes déjàexposées à un risque modéré à élevé de fragilité fracturaire n’avaientprésenté aucune diminution de leur densité minérale osseuse (mesurée aurachis lombaire par DEXA scan) lorsque traitées par ARIMIDEX 1 mg/jour enassociation au risédronate 35 mg une fois par semaine. De plus, une diminutionnon statistiquement significative de la DMO a été observée dans le groupe àfaible risque traité par ARIMIDEX 1 mg/jour seul. La modification de la DMOtotale de la hanche à 12 mois par rapport à l’inclusion dans l’étude(critère secondaire d’efficacité) a été en accord avec ces résultats.

Cette étude a apporté les preuves que l’administration de bisphosphonates­pourrait être envisagée dans la prise en charge d’une éventuelle perteminérale osseuse chez les femmes ménopausées atteintes de cancer du sein àun stade précoce éligibles à un traitement par ARIMIDEX.

Population pédiatrique

ARIMIDEX n’est pas indiqué pour une utilisation chez les enfants et lesadolescents. L’efficacité n’a pas été établie dans les populationspé­diatriques étudiées (voir ci-dessous). Le nombre d’enfants traitésétait trop limité pour permettre de tirer des conclusions fiables sur le plande la sécurité d’emploi. Aucune donnée sur les effets potentiels d’untraitement à long terme par ARIMIDEX chez les enfants et les adolescentsn’est disponible (voir rubrique 5.3).

L’Agence Européenne des Médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études avec ARIMIDEX dans un ouplusieurs sous-groupes d’enfants présentant une petite taille en raisond’un déficit en hormone de croissance, d’une testotoxicose, d’unegynécomastie ou d’un syndrome de McCune-Albright (voir rubrique 4.2).

Petite taille due à un déficit en hormone de croissance

Une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, a évalué52 garçons pubères (âgés de 11 à 16 ans inclus) présentant un déficiten hormone de croissance traités par 1 mg/jour d’ARIMIDEX ou placebo pendant12 à 36 mois en association avec une hormone de croissance. Seuls 14 sujetssous ARIMIDEX ont terminé les 36 mois de traitement.

Aucune différence statistiquement significative n’a été observée parrapport au placebo sur les paramètres liés à la croissance (la taille adulteprédite, la taille, la taille SDS [score de déviation standard de la taille]et la vitesse de croissance). Les données sur la taille finale n’étaient pasdisponibles. Bien que le nombre d’enfants traités soit trop limité pourpermettre des conclusions fiables sur le plan de la sécurité d’emploi, uneaugmentation du taux de fractures et une tendance à la diminution de ladensité minérale osseuse ont été observées chez les enfants traités parARIMIDEX, par rapport à ceux sous placebo.

Testotoxicose

Une étude multicentrique en ouvert, non comparative a évalué 14 enfantsde sexe masculin (âgés de 2 à 9 ans) présentant une puberté précocefamiliale limitée aux garçons, aussi appelée testotoxicose, traités parl’association ARIMIDEX et bicalutamide. L’objectif principal de cette étudeconsistait à évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi de cetteassociation pendant 12 mois. Sur les 14 patients inclus dans l’étude,13 ont terminé le traitement de 12 mois avec l’association (1 patient aété perdu de vue). Après 12 mois de traitement, aucune différencesig­nificative sur le taux de croissance n’a été observée en comparaison aux6 mois précédant l’inclusion dans l’étude.

Études portant sur la gynécomastie

L’essai 0006 était une étude randomisée, multicentrique en doubleaveugle, concernant 82 garçons pubères (âgés de 11 à 18 ans inclus)ayant une gynécomastie présente depuis au moins 12 mois recevant soitARIMIDEX 1 mg par jour soit un placebo pendant au moins 6 mois. Aucunedifférence significative n’a été observée entre le groupe traité parARIMIDEX 1 mg et le groupe placebo en termes de nombre de patients ayant uneréduction du volume total des seins supérieure ou égale à 50 % après6 mois de traitement.

L’essai 001 était une étude de pharmacocinétique ouverte à dosesrépétées d’ARIMIDEX 1 mg/jour chez 36 garçons pubères présentant unegynécomastie depuis moins de 12 mois. Les objectifs secondaires étaientd’évaluer la proportion de patients présentant une réduction d’au moins50 % du volume combiné des deux seins, calculée entre le premier jourd’inclusion et le sixième mois de traitement et de déterminer la toléranceet la sécurité d’emploi de ce traitement. Une diminution de 50 % ou plus duvolume total des seins a été observée chez 56 % (20/36) des garçons après6 mois.

Étude dans le syndrome de McCune Albright

L’essai 0046 était un essai exploratoire international, multicentrique,en ouvert, chez 28 filles (âgées de 2 à 10 ans inclus) présentant unsyndrome de McCune Albright (SMA) traitées par ARIMIDEX. L’objectif principalétait d’évaluer la tolérance et l’efficacité d’ARIMIDEX 1 mg/jourchez des patientes présentant un SMA. L’efficacité du traitement de l'étudea été déterminée sur la base de la proportion de patientes satisfaisant àdes critères prédéfinis ayant trait aux saignements vaginaux, à l’âgeosseux et à la vitesse de la croissance. Aucune modification statistiquemen­tsignificative de la fréquence du nombre jours de saignements vaginaux n’aété observée sous traitement. Aucune modification cliniquement significativedu stade de Tanner, du volume ovarien moyen ou du volume utérin moyen n’aété constatée. Aucune modification statistiquement significative du tauxd’augmentation de l’âge osseux sous traitement comparativement à lapériode initiale n’a été observée. Le taux de croissance (en cm/année) asignificativement diminué (p < 0,05) du mois 0 au mois 12 et pendant laseconde période de 6 mois (du mois 7 au mois 12) par rapport à sa valeuravant traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'absorption de l'anastrozole est rapide et les concentrations plasmatiquesat­teignent typiquement leur maximum dans les deux heures suivantl'admi­nistration (patiente à jeun). L'ingestion d'aliments entraîne unelégère diminution de la vitesse d'absorption sans influer cependant surl'ampleur de celle-ci. Cette légère modification du taux d’absorption nedevrait pas exercer un effet cliniquement significatif sur les concentration­splasmatiques à l’état d’équilibre au cours d’un traitement par descomprimés d’ARIMIDEX à raison d’une prise par jour. Les concentration­splasmatiques en anastrozole atteignent le niveau d'équilibre au bout de7 prises quotidiennes dans environ 90 à 95 % des cas, et l’accumulationest de 3 à 4 fois. Rien n'indique que les paramètres pharmacocinéti­quescaractéri­sant l'anastrozole soient fonction du temps ou de la dose.

La pharmacocinétique de l'anastrozole est indépendante de l'âge chez lafemme ménopausée.

La liaison de l'anastrozole aux protéines plasmatiques est de 40 %environ.

L'anastrozole est éliminé lentement avec une demi-vie d'élimination­plasmatique de 40 à 50 heures. L'anastrozole subit chez la femme ménopauséeun métabolisme intense, moins de 10 % de la dose étant excrétée dansl'urine sous forme inchangée dans les 72 heures suivant l'administration. Lemétabolisme de l'anastrozole s'effectue par N-désalkylation, hydroxylation etglucuronocon­jugaison. Les métabolites sont excrétés principalement dansl'urine. Le triazole, principal métabolite plasmatique, n'inhibe pasl'aromatase.

Insuffisance rénale ou hépatique

Après administration orale, la clairance apparente (CL/F) de l’anastrozoleétait approximativement 30 % plus basse chez les volontaires ayant unecirrhose hépatique stabilisée par rapport au groupe contrôle (Etude1033IL/0014). Cependant, les concentrations plasmatiques d’anastrozole chezles volontaires ayant une cirrhose hépatique étaient comprises dans lafourchette des concentrations observées chez les sujets sains dans les autresessais. Les concentrations plasmatiques d’anastrozole observées dans lesessais cliniques d’efficacité à long terme chez des patientes avec uneinsuffisance hépatique étaient dans la fourchette des concentration­splasmatiques d’anastrozole observées chez des patientes sans insuffisancehé­patique.

Après administration orale, la clairance apparente (CL/F) de l’anastrozolen’é­tait pas modifiée chez les volontaires ayant une insuffisance rénalesévère (taux de filtration glomérulaire <30ml/min) dans l’étude1033IL/0018, en accord avec le fait que l’anastrozole est majoritairemen­téliminé par métabolisation. Les concentrations plasmatiques d’anastrozole­observées dans les essais cliniques d’efficacité à long terme chez despatientes avec une insuffisance rénale étaient dans la fourchette desconcentrations plasmatiques d’anastrozole observées chez des patientes sansinsuffisance rénale. Chez les patientes présentant une insuffisance rénalesévère, l’administration d’ARIMIDEX devra s’effectuer avec précaution(voir rubriques 4.2 et 4.4).

Population pédiatrique

Chez les garçons (10–17 ans) présentant une gynécomastie pubère,l’anas­trozole était rapidement absorbé, largement distribué et étaitéliminé lentement avec une demi-vie d’environ 2 jours. La clairance del’anastrozole est plus basse chez les filles (3–10 ans) que chez lesgarçons plus âgés et l’exposition plus élevée. Chez les filles,l’anas­trozole présente une distribution importante et uneélimination len­te.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques ne révèlent pas de risque particulier pourl’homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie desécurité, toxicité en administration répétée, génotoxicité, potentielcarci­nogène, et toxicité sur la reproduction dans la population indiquée.

Toxicité aiguë

Dans les études chez l’animal, la toxicité n’a été observée qu’àdes doses élevées. Chez les rongeurs, lors d’études de toxicité aiguë, ladose létale médiane d'anastrozole était supérieure à 100 mg/kg/jour, parvoie orale, et à 50 mg/kg/jour par voie intrapéritonéale. Dans une étude dela toxicité orale aiguë chez le chien, la dose létale médiane étaitsupérieure à 45 mg/kg/jour.

Toxicité chronique

Dans les études chez l’animal, des effets indésirables n’ont étéobservés qu’à des doses élevées. Les études de toxicité paradministration réitérée ont été réalisées chez le rat et le chien. Aucours des études de toxicité, il n'a pas été établi de dose sans effet pourl'anastrozole, mais les effets qui ont été observés aux doses faibles(1 mg/kg­/jour) et moyennes (chien : 3 mg/kg/jour ; rat : 5 mg/kg/jour)é­taient liés soit aux propriétés pharmacologiques, soit aux propriétésd’in­duction enzymatique de l'anastrozole, et n'étaient pas accompagnés demodification toxique ou dégénérative significative.

Mutagénicité

Les études de toxicologie génétique montrent que l'anastrozole n'est nimutagène ni clastogène.

Etude toxicologique de la reproduction

Dans une étude portant sur la fertilité, des rats mâles sevrés ont reçupendant 10 semaines par voie orale 50 ou 400 mg/l d’anastrozole dans leureau d’alimentation. Les concentrations plasmatiques moyennes mesuréesétaient respectivement de 44,4 (±14,7) ng/ml et de 165 (± 90) ng/ml. Lesindicateurs d’accouplement étaient affectés négativement dans les deuxgroupes de traitement, une diminution de la fertilité était observéeuniquement à la dose de 400 mg/l. Cette diminution était passagère caraprès une période de récupération de 9 semaines sans traitement, tous lesparamètres d’accouplement et de fertilité étaient comparables aux valeursdu groupe témoin.

L’administration orale d’anastrozole chez la rate a entraîné une forteaugmentation de l’infertilité à 1 mg/kg/jour et une diminution de lanidation à 0,02 mg/kg/jour. Ces effets se sont produits à des dosescliniquement significatives. Un effet chez l’homme ne peut être exclu. Ceseffets étaient liés à la pharmacologie du produit et étaient totalementréver­sibles 5 semaines après l'arrêt de son administration.

L'administration orale d'anastrozole à des rates et des lapines gravides n'apas induit d'effets tératogènes à des doses allant jusqu'à 1,0 et0,2 mg/­kg/jour respectivement. Les effets observés (augmentation du placentachez les rates et interruption de la gestation chez les lapines) étaient enrapport avec la pharmacologie du produit.

La survie de la portée de rates qui avaient reçu au moins 0,02 mg/kg/jou­rd'anastrozole (du 17ème jour de la gestation au 22ème jour post-partum) aété compromise. Ces effets étaient liés aux effets pharmacologiques del'anastrozole sur la mise-bas. Il n'y a pas eu d'effets indésirables sur lecomportement ni sur la performance reproductive de la première génération dejeunes rats, qui pourraient être attribués à l'administration d'anastrozoleà la mère.

Cancérogénicité

Dans une étude d'oncogénicité chez le rat d'une durée de 2 ans, seulesdes doses élevées (25 mg/kg/jour) ont induit une augmentation del’incidence de néoplasies hépatiques et de polypes interstitiels au niveaude l'utérus de rates et de l’incidence des adénomes thyroïdiens chez lesrats mâles. Ces modifications se sont produites avec une dose correspondant à100 fois l'exposition de doses thérapeutiques chez l'être humain et elles nesont pas considérées comme cliniquement significatives pour le traitement depatientes par anastrozole.

Une étude d'oncogénicité d'une durée de 2 ans réalisée sur des sourisa donné lieu à l’apparition de tumeurs ovariennes bénignes et à uneperturbation de l'incidence des néoplasies lymphoréticulaires (moins desarcomes histiocytiques chez les souris femelles et davantage de décèsconsécutifs aux lymphomes). Ces modifications sont considérées comme deseffets spécifiques à la souris de l'inhibition de l'aromatase et comme noncliniquement significatifs pour le traitement de patientes par anastrozole.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, povidone, carboxyméthylamidon sodique, stéarate demagnésium.

Pelliculage : hypromellose, macrogol 300, dioxyde de titane.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 84, 90, 91 ou 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES JUVISE PHARMACEUTICALS

149 BOULEVARD BATAILLE STALINGRAD

69100 VILLEURBANNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 342 364 6 4 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 342 365 2 5 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 390 951 5 8 : 84 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 390 952 1 9 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 390 953 8 7 : 91 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 342 366 9 3 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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