ARIPIPRAZOLE BGR 15 mg, comprimé orodispersible - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ARIPIPRAZOLE BGR 15 mg, comprimé orodispersible

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Aripiprazole.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....15 mg

Pour un comprimé orodispersible.

Excipient à effet notoire : 4,455 mg d’aspartam (E951) par compriméorodis­persible.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé orodispersible jaune, rond, plat et non sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ARIPIPRAZOLE BGR est indiqué dans le traitement de la schizophrénie chezles adultes et les adolescents âgé de 15 ans ou plus.

ARIPIPRAZOLE BGR est indiqué dans le traitement des épisodes maniaquesmodérés à sévères des troubles bipolaires de type I et dans la préventionde récidives d’épisodes maniaques chez l'adulte ayant présenté desépisodes à prédominance maniaque et pour qui les épisodes maniaques ontrépondu à un traitement par aripiprazole (voir rubrique 5.1).

ARIPIPRAZOLE BGR est indiqué dans le traitement, pendant une période allantjusqu’à 12 semaines, des épisodes maniaques modérés à sévères destroubles bipolaires de type I chez l'adolescent âgé de 13 ans ou plus (voirrubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

Schizophrénie : la posologie initiale recommandée d’ARIPIPRAZOLE BGR estde 10 ou 15 mg/jour avec une posologie d’entretien de 15 mg/jour, en uneseule prise, pendant ou en dehors des repas.

ARIPIPRAZOLE BGR est efficace dans un intervalle de doses allant de 10 à30 mg/jour. Une augmentation de l'efficacité pour des doses supérieures à ladose quotidienne recommandée de 15 mg n'a pas été démontrée, toutefoiscertains patients peuvent bénéficier d'une dose plus élevée. La dosequotidienne maximale ne doit pas dépasser 30 mg.

Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I : la posologieinitiale recommandée pour Aripiprazole BGR est de 15 mg une fois par jour,pendant ou en dehors des repas, en monothérapie ou en association (voirrubrique 5.1). Certains patients peuvent bénéficier d’une dose plusélevée. La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 30 mg.

Prévention des récidives des épisodes maniaques dans les troublesbipolaires de type I : pour la prévention des récidives d’épisodesmaniaques chez des patients traités par aripiprazole en monothérapie ou enassociation, le traitement sera poursuivi à la même dose. La posologiequoti­dienne peut être adaptée, éventuellement avec réduction de la dose, enfonction de l’état clinique du patient.

Populations particulières

Population pédiatrique

La schizophrénie chez l'adolescent âgé de 15 ans ou plus : la doserecommandée d’ARIPIPRAZOLE BGR est de 10 mg/jour, administré lors d’unschéma en une fois par jour pendant ou en dehors des repas. Le traitements'initie à la dose de 2 mg (en utilisant aripiprazole solution buvable1 mg/ml) pendant deux jours, titrée à 5 mg pendant deux jourssupplémen­taires afin d'atteindre la posologie quotidienne recommandée de10 mg. Selon les cas, les augmentations posologiques suivantes sontadministrées par tranches de 5 mg, sans dépasser la posologie quotidiennemaximale de 30 mg (voir rubrique 5.1).

ARIPIPRAZOLE BGR est efficace à des doses allant de 10 à 30 mg/jour. Uneefficacité accrue à des doses supérieures à la dose quotidienne de 10 mgn'a pas été démontrée, même si chaque patient peut avoir un bénéfice àune dose plus élevée.

L'utilisation de ARIPIPRAZOLE BGR n'est pas recommandée chez les patientsschizop­hrènes de moins de 15 ans car les données disponibles sur lasécurité et l'efficacité sont insuffisantes (voir rubriques4.8 et 5­.1).

Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I chez l'adolescentâgé de 13 ans ou plus : la dose recommandée D’ARIPIPRAZOLE BGR est de10 mg/jour, administré en une seule prise, pendant ou en dehors des repas. Letraitement s'initie à la dose de 2 mg (en utilisant aripiprazole solutionbuvable 1 mg/ml) pendant 2 jours, titrée à 5 mg pendant 2 jourssupplé­mentaires afin d'atteindre la posologie quotidienne recommandée de10 mg.

La durée du traitement doit être aussi courte que nécessaire afin decontrôler les symptômes et ne doit pas dépasser 12 semaines. Une efficacitéaccrue à des doses supérieures à la dose quotidienne de 10 mg n'a pas étédémontrée et une dose quotidienne de 30 mg a été associée à uneaugmentation substantielle de l'incidence des effets indésirables significatifsin­cluant les symptômes extrapyramidaux (SEP), somnolence, la fatigue et laprise de poids (voir rubrique 4.8). Par conséquent, des doses supérieures à10 mg/jour ne doivent être utilisées que pour des cas exceptionnels etassociées à une surveillance clinique étroite (voir rubriques 4.4,4.8 et 5.1).

Les patients plus jeunes présentent un risque plus élevé de développerdes événements indésirables associés à l'aripiprazole. Par conséquent,l'u­tilisation d’ARIPIPRAZOLE BGR n'est pas recommandée chez les patients demoins de 13 ans (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Irritabilité associée à un trouble autistique : la sécurité etl'efficacité d’aripiprazole chez les enfants et adolescents âgés de moinsde 18 ans n'ont pas encore été établies. Les données actuellementdis­ponibles sont décrites dans la rubrique 5.1 mais aucune recommandation surla posologie ne peut être donnée.

Tics associés au syndrome de Gilles de la Tourette : la sécurité etl’efficacité d’aripiprazole chez les enfants et les adolescents âgés de6 à 18 ans n’ont pas encore été établies. Les données actuellementdis­ponibles sont décrites dans la rubrique 5.1 mais aucune recommandation surla posologie ne peut être faite.

Insuffisants hépatiques

Aucune adaptation posologique n’est requise chez les patients atteintsd'une insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patients atteintsd'une insuffisance hépatique sévère, les données disponibles sontinsuffisantes pour établir des recommandations. L'administration doit se faireavec prudence chez ces patients. Cependant, la dose quotidienne maximale de30 mg peut être utilisée avec précaution chez les patients atteints d'uneinsuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).

Insuffisants rénaux

Aucune adaptation posologique n’est requise chez les patients atteintsd'une insuffisance rénale.

Patients âgés

L'efficacité d'ARIPIPRAZOLE BGR dans le traitement de la schizophrénie etdes troubles bipolaires de type I chez les patients âgés de 65 ans et plusn'a pas été établie. En raison d'une sensibilité plus grande de cettepopulation, une dose initiale plus faible doit être envisagée lorsque desraisons cliniques le justifient (voir rubrique 4.4).

Sexe

Aucune adaptation posologique n’est requise chez la femme par rapport àl'homme (voir rubrique 5.2).

Fumeurs

Aucune adaptation posologique n’est requise chez les fumeurs compte tenu dumétabolisme d'aripiprazole (voir rubrique 4.5).

Ajustements posologiques liés aux interactions

Lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou duCYP2D6 avec l'aripiprazole, la dose d'aripiprazole doit être réduite. Lorsquel'inhibiteur du CYP3A4 ou CYP2D6 est arrêté, la dose d'aripiprazole doit alorsêtre augmentée (voir rubrique 4.5).

Lors de l'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 avecl'aripiprazole, la dose d'aripiprazole doit être augmentée. Lorsquel'inducteur du CYP3A4 est arrêté, la dose d'aripiprazole doit alors êtreramenée à la posologie recommandée (voir rubrique 4.5).

ARIPIPRAZOLE BGR comprimés orodispersibles sont à utiliser parvoie orale.

Le comprimé orodispersible doit être placé dans la bouche, sur la langue,où il sera rapidement dissous dans la salive. Il peut être pris avec ou sansliquide. Une fois dans la bouche, il est difficile de retirer intact lecomprimé orodispersible. Le comprimé orodispersible étant friable, il doitêtre administré immédiatement après ouverture de la plaquette. Vous pouvezégalement dissoudre le comprimé dans l'eau et boire la suspension.

Les comprimés orodispersibles ou une solution buvable peuvent êtreutilisés comme une alternative aux comprimés chez les patients ayant desdifficultés à avaler les comprimés d’ARIPIPRAZOLE BGR (voirrubrique 5.2).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1

· En raison de la présence d’aspartam, ce médicament est contre-indiquéen cas de phénylcétonurie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Lors d'un traitement antipsychotique, l'amélioration de l'état clinique dupatient peut nécessiter plusieurs jours, voire plusieurs semaines. Les patientsdoivent être étroitement surveillés pendant toute cette période.

La survenue d'un comportement suicidaire est inhérente aux psychoses et auxtroubles de l’humeur et dans certains cas a été rapportée rapidement aprèsl'initiation ou le changement du traitement antipsychotique, y compris avec untraitement par aripiprazole (voir rubrique 4.8). Une surveillance rapprochéedes patients à haut risque doit accompagner le traitement antipsychotique. Lesrésultats d’une étude épidémiologique ont suggéré qu’il n’y avaitpas d’augmentation de risque de comportements suicidaires avecl’aripiprazole par rapport aux autres antipsychotiques chez les patientsadultes présentant une schizophrénie ou un trouble bipolaire. Les donnéespédiatriques sont insuffisantes pour évaluer ce risque chez les patients plusjeunes (âgés de moins de 18 ans), mais il a été mis en évidence que lerisque de suicide persistait au-delà des 4 premières semaines de traitementpar les antipsychotiques atypiques, y compris l’aripiprazole.

L’aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients avec unepathologie cardiovasculaire connue (antécédent d’infarctus du myocarde ou demaladie cardiaque ischémique, insuffisance cardiaque, ou troubles de laconduction), une maladie cérébrovasculaire, toute pathologie pouvant favoriserune hypotension (déshydratation, hypovolémie, et traitement par desmédicaments antihypertenseurs) ou une hypertension artérielle accélérée oumaligne.

Des cas d’évènements thromboemboliques (ETEV) ont été rapportés avecles antipsychotiques.

Comme les patients traités par antipsychotiques présentent souvent desfacteurs de risque d’ETEV, tous les facteurs de risque possibles d’ETEVdoivent être identifiés avant et pendant le traitement par ARIPIPRAZOLE BGR etdes mesures préventives doivent être prises.

Dans les études cliniques avec l’aripiprazole, l’incidence del’allongement du QT était comparable au placebo. Comme avec les autresantipsycho­tiques, l’aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez lespatients avec des antécédents familiaux d’allongement du QT (voirrubrique 4.8).

Dans les études cliniques de durée inférieure ou égale à un an, menéespréalablement à la mise sur le marché, les cas rapportés de dyskinésiesurvenue au cours du traitement par l'aripiprazole ont été peu fréquents. Encas d'apparition de signes et de symptômes de dyskinésie tardive chez unpatient traité par aripiprazole, la réduction de la dose voire l'arrêt dutraitement doivent être envisagés (voir rubrique 4.8). Ces symptômes peuventproviso­irement s’aggraver ou même survenir après l'arrêt du traitement.

Dans les études cliniques en pédiatrie avec l’aripiprazole, dessymptômes d’une akathisie et d’un parkinsonisme ont été observés. Sid'autres signes et symptômes extrapyramidaux apparaissent chez un patienttraité par aripiprazole, une diminution de la posologie et une surveillancecli­nique étroite doivent être envisagées.

Le SMN est un syndrome potentiellement mortel associé aux traitementsan­tipsychotiques. Dans des études cliniques, de rares cas de SMN ont étérapportés au cours du traitement par l'aripiprazole. Les signes cliniques duSMN sont l'hyperthermie, la rigidité musculaire, l'altération des facultésmentales et des signes d’instabilité neurovégétative (instabilité du poulsou de la pression artérielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythmecardiaque). Peuvent s’ajouter des signes tels que élévation des CPK,myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aiguë. Cependant, uneélévation des CPK et une rhabdomyolyse, pas nécessairement liées au SMN, ontégalement été rapportées. Si un patient présente des signes ou dessymptômes évoquant un SMN, ou une hyperthermie inexpliquée non accompagnéed’autres signes de SMN, toutes les substances actives antipsychotiques ycompris aripiprazole doivent être arrêtés.

Dans des études cliniques, des cas peu fréquents de convulsions ont étérapportés au cours du traitement par l'aripiprazole. Par conséquent,l'a­ripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant desantécédents de convulsions ou présentant une pathologie comportant desconvulsions associées (voir rubrique 4.8).

Augmentation de la mortalité

Dans trois études cliniques contrôlées versus placebo (n = 938; âgemoyen: 82,4 ans; intervalle: 56–99 ans), évaluant l’aripiprazole chez despatients âgés présentant un état psychotique associé à une maladied'Alzheimer, les patients traités par aripiprazole ont eu un risque demortalité plus élevé comparativement au placebo. L'incidence des décès dansle groupe des patients traités par aripiprazole a été de 3,5 % comparé à1,7 % dans le groupe placebo. Bien que les causes de décès étaient variées,la plupart de ces décès semblaient être soit d'origine cardiovasculaire (parexemple insuffisance cardiaque, mort subite) soit d'origine infectieuse (parexemple pneumonie) (voir rubrique 4.8).

Effets indésirables cérébrovasculaires

Dans ces mêmes études cliniques, des effets indésirablescé­rébrovasculai­res (par exemple accident vasculaire cérébral, accidentischémique transitoire), dont certains d'évolution fatale, ont étérapportés chez ces patients (âge moyen: 84 ans; intervalle: 78–88 ans).Globalement dans ces études, des effets indésirables cérébrovasculaires ontété rapportés chez 1,3 % des patients traités par aripiprazolecom­parativement à 0,6 % des patients traités par placebo. Cette différencen'était pas statistiquement significative. Néanmoins, dans l’une de cesétudes, à doses fixes, un effet dose- dépendant significatif a été observédans la survenue des effets indésirables cérébrovasculaires chez les patientstraités par aripiprazole (voir rubrique 4.8).

ARIPIPRAZOLE BGR n'est pas indiqué dans le traitement des étatspsychotiques associés à une démence.

Des cas d'hyperglycémie, parfois graves et associés à une acidocétose ouun coma hyperosmolaire, avec une issue fatale pour certains cas, ont étérapportés chez les patients traités par les médicaments antipsychotiqu­esatypiques, y compris aripiprazole. L’obésité et les antécédents familiauxde diabète sont des facteurs de risque pouvant favoriser les complicationsgra­ves. Dans les études cliniques menées avec aripiprazole, il n'a pas étéobservé de différence significative entre les groupes aripiprazole et placebo,concernant l'incidence d'effets indésirables liés à une hyperglycémie (dontle diabète), ou concernant des valeurs anormales de la glycémie. Les donnéesnécessaires à une estimation précise du risque de survenue d'effetsindési­rables liés à une hyperglycémie chez les patients traités pararipiprazole et par tout autre antipsychotique atypique, permettant unecomparaison directe, ne sont pas disponibles. Les signes et symptômesd'hy­perglycémie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et fatigue) doiventêtre recherchés chez les patients traités par antipsychotiques atypiques, ycompris aripiprazole. Une surveillance régulière est recommandée afin dedétecter toute aggravation d’anomalies de la glycémie chez les patientsdiabétiques ou ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développementd'un diabète (voir rubrique 4.8).

Comme avec d’autres médicaments, des réactions d’hypersensibilité àtype de symptômes allergiques peuvent survenir avec l’aripiprazole (voirrubrique 4.8).

La prise de poids est souvent observée chez les patients schizophrènes etles patients bipolaires ayant des épisodes maniaques en raison decomorbidités, de l’utilisation d’antipsychotiques connus pour entrainer desprises de poids et d’une mauvaise hygiène de vie, pouvant conduire à descomplications graves. La prise de poids a été rapportée chez les patientstraités par l’aripiprazole après sa commercialisation. Lorsqu’une prise depoids a été observée, il s’agissait généralement de patients quiprésentaient des facteurs de risque significatifs tels qu’un antécédent dediabète, un trouble thyroïdien ou un adénome hypophysaire. Dans les étudescliniques, l’aripiprazole n’a pas entraîné de prise de poids cliniquementsig­nificative chez l'adulte (voir rubrique 5.1). Dans des études cliniques chezdes patients adolescents bipolaires au décours d'un épisode maniaque, uneprise de poids a été associée à l'utilisation d'aripiprazole après4 semaines de traitement. La prise de poids doit être surveillée chez lespatients adolescents bipolaires lors d'épisodes maniaques. Si la prise de poidsest cliniquement significative, une diminution de la posologie doit êtreenvisagée (voir rubrique 4.8).

Des troubles de la motilité œsophagienne et des aspirations ont étéassociés à l’utilisation de médicaments antipsychotiques, y comprisaripipra­zole. L’aripiprazole et les autres substances actives antipsychotiqu­esdoivent être utilisés avec prudence chez les patients à risque de pneumoniede déglutition.

Des cas de jeux pathologiques ont été rapportés chez des patients traitéspar aripiprazole après sa commercialisation, que ces patients aient ou non desantécédents de jeux pathologiques. Les patients ayant des antécédents dejeux pathologiques peuvent présenter un risque plus élevé et doivent êtreétroitement surveillés (voir rubrique 4.8).

Malgré la fréquence élevée des troubles bipolaires de type I associésà un TDAH, les données cliniques de sécurité sont très limités concernantl'u­tilisation concomitante d'aripiprazole et de psychostimulants ; ainsi, uneextrême prudence doit être exercée lorsque ces médicaments sont co-administrés.

ARIPIPRAZOLE BGR comprimés orodispersibles contiennent de l'aspartam, qui semétabolise en phénylalanine, pouvant être nocif chez les personnesprésentant une phénylcétonurie.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Du fait de son activité antagoniste des récepteurs α1-adrénergiques,l'a­ripiprazole peut augmenter l'effet de certains antihypertenseurs.

Compte tenu des principaux effets de l'aripiprazole sur le système nerveuxcentral, la prudence est recommandée lors de l'association avec l'alcool oud'autres médicaments à action centrale ayant des effets indésirables qui sesurajoutent à ceux de l'aripiprazole, telle que la sédation (voirrubrique 4.8).

La prudence s’impose en cas d’administration concomitante del’aripiprazole avec des médicaments connus pour entraîner un allongement duQT ou un déséquilibre électrolytique.

La famotidine, antihistaminique H2 inhibiteur de la sécrétion d'acidegastrique, réduit le taux d'absorption de l'aripiprazole, mais cet effet n'estpas considéré comme cliniquement significatif.

L’aripiprazole est métabolisé par de multiples voies impliquant lesenzymes CYP2D6 et CYP3A4 mais pas les enzymes CYP1A. Par conséquent, aucuneadaptation posologique n'est requise chez les fumeurs.

Dans une étude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissantdu CYP2D6 (quinidine) a augmenté l'ASC de l'aripiprazole de 107 %, alors quela Cmax était inchangée. L'ASC et la Cmax du métabolite actif, ledéhydro-aripiprazole, ont été diminuées respectivement de 32 % et 47 %. Ladose prescrite d'aripiprazole doit être réduite de moitié environ lors del'administration concomitante d' aripiprazole avec la quinidine. D'autresinhibiteurs puissants du CYP2D6, telles que la fluoxétine et la paroxétine,sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par conséquent, les mêmesréductions de dose s'appliquent.

Dans une étude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissantdu CYP3A4 (le kétoconazole) a augmenté l'ASC et la Cmax de l'aripiprazole­respectivement de 63 % et 37 %. L'ASC et la Cmax du déhydro-aripiprazole ontété augmentées respectivement de 77 % et 43 %. Chez les métaboliseurslents du CYP2D6, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4peut conduire à des concentrations plasmatiques plus élevées d'aripiprazole,com­parativement aux métaboliseurs rapides du CYP2D6. L'administrati­onconcomitante de kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 avecl’aripiprazole n'est envisagée que si les bénéfices escomptés sontsupérieurs aux risques encourus. La dose prescrite d'aripiprazole doit êtreréduite de moitié environ lors de l'administration concomitante d'aripiprazoleavec le kétoconazole. D'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels quel'itraconazole et les antiprotéases, sont susceptibles d'avoir des effetssimilaires, et par conséquent, les mêmes réductions de dose sontrecommandées.

A l'arrêt du traitement de l'inhibiteur du CYP2D6 ou du CYP3A4, la dosed'aripiprazole doit être ramenée à la posologie utilisée avant l'initiationdu traitement concomitant.

Lors de l’utilisation concomitante d’inhibiteurs faibles du CYP3A4 (parexemple, le diltiazem ou l’escitalopram) ou du CYP2D6 avec l’aripiprazole,des augmentations modérées des concentrations de l’aripiprazole peuventêtre attendues.

Lors de l'administration concomitante de carbamazépine, un inducteurpuissant du CYP3A4, les moyennes géométriques de la Cmax et de l'ASC del'aripiprazole sont diminuées respectivement de 68 % et 73 %, comparativementà l'aripiprazole (30 mg) administré seul. De la même façon, les moyennesgéomé­triques de la Cmax et de l'ASC du déhydro-aripiprazole sont diminuéesrespec­tivement de 69 % et 71 % lors de l'administration concomitante avec lacarbamazépine, comparativement à l'aripiprazole administré seul.

La dose d’aripiprazole doit être multipliée par deux lorsqu' aripiprazoleest co-administré avec la carbamazépine. D'autres inducteurs puissants duCYP3A4, tels que rifampicine, rifabutine, phénytoïne, phénobarbital,pri­midone, efavirenz, névirapine et le millepertuis, sont susceptibles d'avoirdes effets similaires, et par conséquent, les mêmes augmentations de dose sontrecommandées. A l'arrêt du traitement de l'inducteur puissant du CYP3A4, ladose d'aripiprazole doit être ramenée à la posologie recommandée.

Il n'a pas été observé de variation cliniquement significative desconcentrations d'aripiprazole lorsque le valproate ou le lithium étaitadministré de manière concomitante à l'aripiprazole.

Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés chez des patientstraités par l'aripiprazole et des signes et des symptômes pouvant être liésà un syndrome sérotoninergique peuvent survenir notamment en casd’administration concomitante avec des médicaments sérotoninergiques telsque les ISRS/INSRS ou des médicaments connus pour augmenter les concentrationsde l'aripiprazole (voir rubrique 4.8).

Dans les études cliniques, l'aripiprazole à des doses allant de 10 à30 mg/jour n'a pas eu d'effet significatif sur le métabolisme des substrats duCYP2D6 (rapport dextromethorphane/3– methoxymorphinane), du CYP2C9(warfarine), du CYP2C19 (omeprazole) et du CYP3A4 (dextromethor­phane). Deplus, l'aripiprazole et le déhydro-aripiprazole n’ont pas démontré depotentiel d'altération du métabolisme dépendant du CYP1A2 in vitro. Parconséquent, il est peu probable que l'aripiprazole soit à l'origined’in­teractions médicamenteuses cliniquement significatives impliquant cesenzymes.

Il n'a pas été observé de variation cliniquement significative desconcentrations de valproate, de lithium ou de lamotrigine lorsque l'aripiprazoleétait administré de manière concomitante au valproate, au lithium ou à lalamotrigine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune étude contrôlée spécifique n’a été réalisée avecl'aripiprazole chez la femme enceinte. Des anomalies congénitales ont étérapportées ; cependant, une relation de causalité avec l’aripiprazole n’apas pu être établie. Les études chez l'animal n'ont pas pu exclure unetoxicité potentielle sur le développement (voir rubrique 5.3). Les patientesdoivent être averties de la nécessité d’informer leur médecin de toutegrossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par l'aripiprazole. Enraison d'informations insuffisantes sur la tolérance chez l'homme et desinterrogations suscitées par les études de reproduction chez l'animal, lemédicament ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf si lebénéfice attendu justifie clairement le risque potentiel pour le fœtus.

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont aripiprazole) pendant letroisième trimestre de la grossesse, présentent un risque de réactionsindé­sirables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes desevrage, pouvant varier en terme de sévérité et de durée aprèsl’accouche­ment. Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation,hyper­tonie, hypotonie, tremblements, somnolence, détresse respiratoire, troublede l’alimentation. En conséquence, les nouveau-nés doivent êtreétroitement surveillés.

L’aripiprazole est excrété dans le lait maternel. L'allaitement doit doncêtre déconseillé aux patientes en cours de traitement parl’aripiprazole.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Comme avec d’autres antipsychotiques, les patients doivent être mis engarde quant à l'utilisation de machines, y compris la conduite de véhicules àmoteur, et ce, jusqu’à ce qu’ils soient raisonnablement certains quel'aripiprazole ne les affecte pas défavorablement. Certains patientspédia­triques atteints de troubles bipolaires de type I présentent uneincidence plus élevée de somnolence et de fatigue (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés durant les étudescliniques contrôlées versus placebo sont akathisie et nausées, chacunapparaissant chez plus de 3 % des patients traités avec l’aripiprazole parvoie orale.

Tous les effets indésirables sont énumérés par classe de systèmed’organes et fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à< 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à< 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (nepeut être estimée sur la base des données disponibles). A l’intérieur dechaque type de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordrede gravité décroissante.

La fréquence des effets indésirables rapportés après la commercialisationne peut pas être déterminée puisqu’ils sont dérivés de rapportsspontanés. En conséquence, la fréquence de ces effets indésirables estqualifiée d’« indéterminée ».

Symptômes extrapyramidaux

Schizophrénie : dans une étude clinique contrôlée long terme de52 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux, comprenantpar­kinsonisme, akathisie, dystonie et dyskinésie, a été globalement plusfaible chez les patients traités par l'aripiprazole (25,8 %) comparativementaux patients traités par l'halopéridol (57,3 %). Dans une étude cliniquelong terme de 26 semaines contrôlée versus placebo, l'incidence dessymptômes extrapyramidaux était de 19 % chez les patients traités parl'aripiprazole et de 13,1 % chez les patients traités par le placebo. Dans uneautre étude clinique contrôlée long terme, de 26 semaines, l'incidence dessymptômes extrapyramidaux était de 14,8 % chez les patients traités parl'aripiprazole et de 15,1 % chez les patients traités par l'olanzapine.

Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I : dans une étudeclinique contrôlée de 12 semaines, l’incidence des symptômesextra­pyramidaux était de 23,5 % chez les patients traités par aripiprazole etde 53,3 % chez les patients traités par halopéridol. Dans une autre étudeclinique de 12 semaines, l’incidence des symptômes extrapyramidaux était de26,6 % chez les patients traités par aripiprazole et 17,6 % chez les patientstraités par lithium. Dans la phase de maintenance à long terme de 26 semainesd’une étude clinique contrôlée versus placebo, l’incidence des symptômesextra­pyramidaux était de 18,2 % chez les patients traités par aripiprazole etde 15,7 % chez les patients traités par le placebo.

Akathisie

Dans les études cliniques contrôlées versus placebo, l’incidenced’a­kathisie chez les patients bipolaires était de 12,1 % avec aripiprazoleet de 3,2 % avec placebo. Chez les patients schizophrènes, l’incidenced’a­kathisie était de 6,2 % avec aripiprazole et de 3,0 % avec placebo.

Dystonie

Effet de classe : des symptômes de dystonie, contractions anormalesprolongées d’un groupe musculaire ont été rapportés chez des patientsprédisposés durant les premiers jours de traitement. Les symptômesdysto­niques incluent : spasme des muscles de la nuque, progressant parfois versune oppression de la gorge, une difficulté à avaler, une difficulté àrespirer et/ou une protrusion de la langue. Alors que ces symptômes peuventsurvenir à faibles doses, ils ont été rapportés plus fréquemment et avecune plus grande sévérité avec des antipsychotiques de première générationde forte puissance et à plus fortes doses. Un risque élevé de dystonie aigüea été observé dans des groupes d’hommes et de jeunes.

Parmi les patients ayant présenté des variations des paramètresbio­logiques standards et lipidiques pouvant être cliniquement significatives(voir rubrique 5.1), il n'a pas été observé de différence importante de leurétat clinique entre le groupe aripiprazole et le groupe placebo. Desélévations des CPK (créatine-phosphokinase), généralement transitoires etasymptomatiques, ont été observées chez 3,5 % des patients traités parl'aripiprazole et chez 2,0 % des patients recevant le placebo.

Prolactine

Dans les essais cliniques pour les indications approuvées et après lacommerciali­sation, une augmentation et une diminution du taux de prolactinesérique par rapport aux taux avant traitement ont été observées sousaripiprazole (rubrique 5.1).

Parmi les patients ayant présenté des variations des paramètresbio­logiques standards et lipidiques pouvant être cliniquement significatives(voir rubrique 5.1), il n'a pas été observé de différence importante de leurétat clinique entre le groupe aripiprazole et le groupe placebo. Desélévations des CPK (créatine-phosphokinase), généralement transitoires etasymptomatiques, ont été observées chez 3,5 % des patients traités parl'aripiprazole et chez 2,0 % des patients recevant le placebo.

Schizophrénie chez les adolescents âgés de 15 ans et plus

Dans un essai clinique à court terme contre placebo mené chez302 adolescents schizophrènes (âgés de 13 à 17 ans), la fréquence et lanature des effets indésirables étaient similaires à celles observées chezles adultes, à l’exception des réactions suivantes qui ont été rapportéesplus fréquemment chez les adolescents sous aripiprazole que chez les adultessous aripiprazole (et plus fréquemment que sous placebo) : somnolence/sé­dationet trouble extrapyramidal ont été très fréquents (≥ 1/10), sécheresse dela bouche, augmentation de l'appétit et hypotension orthostatique ont étéfréquemment rapportés (≥ 1/100, < 1/10). Le profil de tolérance lorsd'un essai d'extension, en ouvert, sur 26 semaines était similaire à celuiobservé lors de l'essai à court terme contre placebo.

L'analyse poolée d'une population d'adolescents (âgés de 13 à 17 ans)atteints de schizophrénie, exposée au produit sur des périodes allantjusqu'à 2 ans, révèle une incidence de prolactine plasmatique basse chez lesfilles (< 3 ng/ml) et les garçons (< 2 ng/ml) de 29,5 % et 48,3 %,respec­tivement. Au sein d’une population d’adolescents (âgés de 13 à17 ans) atteints de schizophrénie, exposée à une posologie allant de 5 mgà 30 mg d'aripiprazole pendant une période allant jusqu’à 72 mois,l'incidence d'une prolactine sérique basse chez les filles (< 3 ng/ml) etchez les garçons (< 2 ng/ml) était respectivement de 25,6 % et45,0 %.

Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I chez l'adolescentâgé de 13 ans et plus

La fréquence et la nature des effets indésirables chez les adolescentsatteints de troubles bipolaires de type I étaient similaires à des adultes,à l’exception des réactions suivantes : très fréquemment (≥ 1/10)somnolence (23,0 %), troubles extrapyramidaux (18,4 %), akathisie (16,0 %) etfatigue (11,8 %) ; fréquemment (≥ 1/100, < 1/10) douleur abdominalesupé­rieure, augmentation de la fréquence cardiaque, prise de poids,augmentation de l'appétit, contractions musculaires et dyskinésie.

Les effets indésirables suivants avaient une relation effet-dose possible :troubles extrapyramidaux (l'incidence était de 9,1 % à une posologie de10 mg, 28,8 % à une posologie de 30 mg et 1,7 % pour le placebo) ; etakathisie (l'incidence était de 12,1 % à une posologie de 10 mg, 20,3 % àune posologie de 30 mg et 1,7 % pour le placebo).

Les variations moyennes de poids chez l'adolescent présentant des troublesbipolaires de type I après 12 et 30 semaines de traitement étaientrespec­tivement de 2,4 kg et 5,8 kg avec l'aripiprazole et de 0,2 kg et2,3 kg avec le placebo.

Dans la population pédiatrique, une somnolence et une fatigue ont étéobservés plus fréquemment chez les patients atteints de troubles bipolairespar rapport à ceux atteints de schizophrénie.

Dans la population pédiatrique atteinte de troubles bipolaires (patientsâgés de 10 à 17 ans), exposée au produit sur des périodes allant jusqu'à30 semaines, l'incidence des taux plasmatiques bas de prolactine était de28,0 % chez les filles (< 3 ng/ml) et de 53,3 % chez les garçons (<2 ng/ml).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Dans les études cliniques et après la commercialisation, les surdosagesaigus, accidentels ou intentionnels, avec l'aripiprazole seul à des dosesallant jusqu'à 1260 mg ont été rapportés chez les patients adultes, sansissue fatale. Les signes et symptômes potentiellement importants qui ont étéobservés comprenaient une léthargie, une augmentation de la pressionartérielle, une somnolence, une tachycardie, des nausées et vomissements et ladiarrhée. De plus, des cas de surdosage accidentels avec l'aripiprazole seul(à des doses allant jusqu'à 195 mg) ont été rapportés chez des enfants,sans issue fatale. Les signes et symptômes cliniques potentiellement graves quiont été rapportés comprenaient la somnolence, une perte de connaissancetran­sitoire et des symptômes extrapyramidaux.

La prise en charge du surdosage est essentiellement symptomatique, par lemaintien de la fonction respiratoire, d'une oxygénation et d'une ventilation,et par la prise en charge des symptômes. La possibilité d'une intoxicationpo­lymédicamente­use doit être envisagée. Par conséquent, une surveillancecar­diovasculaire doit être instaurée immédiatement et doit comprendre unenregistrement de l'électrocardi­ogramme en continu pour décelerd'éven­tuelles arythmies. Après tout surdosage confirmé ou suspecté avecl'aripiprazole, une surveillance médicale étroite et cardiovasculaire doiventêtre poursuivies jusqu'à la guérison du patient.

L’administration de 50 g de charbon activé, une heure aprèsl'adminis­tration d’aripiprazole, a diminué la Cmax de l'aripiprazoled’en­viron 41 % et l'ASC d’environ 51 %, ce qui suggère que le charbonpeut être efficace pour le traitement du surdosage.

Bien qu’il n’y ait pas d’information concernant l'intérêt del'hémodialyse dans le traitement d'un surdosage avec l'aripiprazole, il est peuprobable que l'hémodialyse soit utile pour la prise en charge du surdosagepuisque l'aripiprazole est fortement lié aux protéines plasmatiques.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres antipsychotiques, code ATC :N05AX12.

L'efficacité de l'aripiprazole dans la schizophrénie et dans les troublesbipolaires de type I pourrait être due à l'association de son activitéagoniste partiel sur les récepteurs dopaminergique D2et sérotoninergique5-HT1a et de son activité antagoniste sur le récepteur sérotoninergique5-HT2a. L'aripiprazole a montré des propriétés antagonistes dans des modèlesanimaux d’hyperactivité dopaminergique et des propriétés agonistes dans desmodèles animaux d’hypoactivité dopaminergique. L'aripiprazole a montré unegrande affinité in vitro pour les récepteurs dopaminergiques D2 et D3,sérotoniner­giques 5-HT1a et 5-HT2a, et une affinité modérée pour lesrécepteurs dopaminergiques D4, sérotoninergiques 5-HT2cet 5-HT7,α1-adrénergiques et histaminiques H1. L'aripiprazole a également montré uneaffinité modérée pour le site de recapture de la sérotonine et pasd’affinité notable pour les récepteurs muscariniques. Une interaction avecdes récepteurs autres que les sous-types dopaminergiques et sérotoninergi­quespeut expliquer certains autres effets cliniques de l'aripiprazole.

Dans une étude de tomographie par émission de positron chez le volontairesain, utilisant des doses allant de 0,5 à 30 mg administrées en une prisequotidienne pendant deux semaines, l'aripiprazole a entraîné une réductiondose-dépendante de la liaison du 11C-raclopride (un ligand du récepteur D2/D3)au niveau du noyau caudé et du putamen.

Schizophrénie

Dans trois études court terme (4 à 6 semaines) contrôlées versusplacebo portant sur 1 228 patients adultes schizophrènes présentant dessymptômes positifs ou négatifs, l'aripiprazole a montré une améliorationsig­nificativement plus importante des symptômes psychotiques comparativement auplacebo.

Chez les patients adultes ayant initialement répondu au traitement,l’a­ripiprazole a démontré son efficacité à maintenir cette améliorationcli­nique au long cours. Dans une étude contrôlée versus halopéridol, lepourcentage de patients répondeurs avec maintien de la réponse au traitementà 52 semaines était similaire dans les deux groupes (aripiprazole 77 % ethalopéridol 73 %). Le pourcentage total de patients ayant terminés l'étudeétait significativement plus élevé chez les patients sous aripiprazole(43 %) que chez les patients sous halopéridol (30 %). Les scores deséchelles utilisées comme critères secondaires, comprenant l'échelle PANSS etl'échelle de dépression de Montgomery et Asberg (MADRS), ont montré uneamélioration sous aripiprazole significativement plus importante que soushalopéridol.

Dans une étude contrôlée versus placebo de 26 semaines chez des patientsadultes présentant une schizophrénie chronique stabilisée, la réduction dutaux de rechute a été significativement plus importante dans le groupearipiprazole (34 %) par rapport au groupe placebo (57 %).

Prise de poids

Dans les études cliniques, l'aripiprazole n'a pas provoqué de prise depoids cliniquement significative. Dans une étude internationale de 26 semainesen double aveugle et contrôlée versus olanzapine, ayant porté sur314 patients adultes schizophrènes et dont le critère principal était laprise de poids, les patients ayant eu une prise de poids d'au moins 7 % (c'està dire une prise de poids d'au moins 5,6 kg pour un poids moyen à l'inclusiond'en­viron 80,5 kg) étaient significativement moins nombreux sous aripiprazole(n = 18, ou 13 % des patients évaluables), comparativement à l'olanzapine (n= 45, ou 33 % des patients évaluables).

Paramètres lipidiques

Dans une analyse poolée des études cliniques contrôlées versus placebochez l’adulte sur les paramètres lipidiques, il n’a pas été démontréque l’aripiprazole entraînait des modifications cliniquement significativesdu taux de cholestérol total, de triglycérides, d’HDL et de LDL.

Cholestérol total : l’incidence des modifications des taux variant d’unniveau normal (< 5,18 mmol/l) à un niveau élevé (≥ 6,22 mmol/l) étaitde 2,5 % pour l’aripiprazole et de 2,8 % pour le placebo. La modificationmoyenne par rapport à la valeur initiale était de –0,15 mmol/l (IC 95 %: –0,182; –0,115) pour l’aripiprazole et de –0,11 mmol/l (IC95 %: –0,148 ; –0,066) pour le placebo.

Triglycérides à jeun : l’incidence des modifications des taux variantd’un niveau normal (< 1,69 mmol/l) à un niveau élevé (≥ 2,26 mmol/l)était de 7,4 % pour aripiprazole et de 7,0 % pour le placebo. La modificationmoyenne par rapport à la valeur initiale était de –0,11 mmol/l (IC 95 %: –0,182 ; –0,046) pour l’aripiprazole et de –0,07 mmol/l (IC 95 %: –0,148 ; 0,007) pour le placebo.

HDL : l’incidence des modifications des taux variant d’un niveau normal(≥ 1,04 mmol/l) à un niveau bas (< 1,04 mmol/l) était de 11,4 % pourl’aripiprazole et de 12,5 % pour le placebo. La modification moyenne parrapport à la valeur initiale était de-0,03 mmol/l (IC 95 %: –0,046; –0,017) pour l’aripiprazole et de –0,04 mmol/l (IC 95 %: –0,056 ; –0,022) pour le placebo.

LDL à jeun : l’incidence des modifications des taux variant d’un niveaunormal (< 2,59 mmol/l) à un niveau élevé (≥ 4,14 mmol/l) était de0,6 % pour l’aripiprazole et de 0,7 % pour le placebo. La modificationmoyenne par rapport à la valeur initiale était de –0,09 mmol/l (IC 95 %: –0,139; –0,047) pour l’aripiprazole et de –0,06 mmol/l (IC 95 %: –0,116 ; –0,012) pour le placebo.

Prolactine

Le taux de prolactine a été évalué dans tous les essais de toutes lesdoses d’aripiprazole (n = 28 242).

L’incidence d’une hyperprolactinémie ou augmentation du taux deprolactine sérique chez les patients traités par aripiprazole (0,3 %) a étéégale à celle observée avec le placebo (0,2 %). Chez les patients recevantl’ari­piprazole, le délai médian de survenue a été de 42 jours et ladurée médiane de 34 jours.

L’incidence d’une hypoprolactinémie ou diminution du taux de prolactinesérique chez les patients traités par aripiprazole a été de 4 %, contre0,02 % chez les patients recevant le placebo. Chez les patients recevantl’ari­piprazole, le délai médian de survenue a été de 30 jours et ladurée médiane de 194 jours.

Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I

Dans deux études cliniques de 3 semaines à doses flexibles enmonothérapie, contrôlées versus placebo, incluant des patients présentantdes épisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de typeI, l’aripiprazole a montré une efficacité supérieure au placebo dans laréduction des symptômes maniaques sur 3 semaines. Ces études cliniquesincluaient des patients avec ou sans caractéristiques psychotiques et avec ousans cycle rapide.

Dans une étude clinique de 3 semaines à dose fixe en monothérapie,con­trôlée versus placebo, incluant des patients présentant des épisodesmaniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I,l’aripiprazole n’a pas réussi à démontrer une efficacité supérieure auplacebo.

Dans deux études cliniques de 12 semaines en monothérapie contrôléesversus placebo et versus substance active chez des patients présentant desépisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de typeI avec ou sans caractéristiques psychotiques, l’aripiprazole a montré uneefficacité supérieure au placebo à la 3èmesemaine et un maintien del’efficacité comparable au lithium ou à l’halopéridol à la 12èmesemaine. L’aripiprazole a également montré une proportion comparable depatients en rémission symptomatique de la manie par rapport au lithium ou àl’halopéridol à la 12èmesemaine.

Dans une étude clinique de 6 semaines contrôlée versus placebo, incluantdes patients présentant des épisodes maniaques ou mixtes dans le cadre detroubles bipolaires de type I, avec ou sans caractéristiques psychotiques quiétaient partiellement non répondeurs au lithium ou au valproate enmonothérapie pendant 2 semaines à des taux sériques thérapeutiques,l’as­sociation d’aripiprazole a eu pour effet une efficacité supérieure aulithium ou au valproate en monothérapie sur la réduction des symptômesmaniaques.

Dans une étude clinique de 26 semaines contrôlée versus placebo, suivied’une phase d’extension de 74 semaines, chez des patients maniaquesarrivés au stade de rémission sous aripiprazole pendant une phase destabilisation, avant la randomisation, aripiprazole a montré une supérioritépar rapport au placebo dans la prévention des récurrence bipolaires,prin­cipalement en prévenant les récidives d’épisodes maniaques mais n’apas réussi à montrer une supériorité sur le placebo dans la prévention desrécidives des épisodes dépressifs.

Lors d'un essai contrôlé versus placebo, sur 52 semaines, mené chez despatients présentant des épisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troublesbipolaires de type I ayant atteint une rémission prolongée (scores totauxY-MRS and MADRS ≤ 12) sous aripiprazole (10 mg/jour à 30 mg/jour) enassociation au lithium ou au valproate pendant 12 semaines consécutives,l'as­sociation à l’aripiprazole a démontré une supériorité sur le placeboavec une diminution de risque de 46 % (hazard ratio de 0,54) dans laprévention des récidives bipolaires et une diminution de risque de 65 %(hazard ratio de 0,35) dans la prévention des récidives d'épisodes maniaquescomparé au placebo en association. En revanche, l’aripiprazole n’a pasmontré une supériorité sur le placebo dans la prévention des récidivesdépres­sives. L'aripiprazole en association a démontré une supériorité surle placebo sur le score CGI-BP de sévérité de la maladie (manie), critèred’évaluation secondaire.

Dans cet essai, les investigateurs ont assigné aux patients, en ouvert, soitdu lithium soit du valproate en monothérapie, afin de déterminer unenon-réponse partielle. Les patients étaient stabilisés pendant au moins12 semaines consécutives avec l’association aripiprazole et le mêmethymorégu­lateur.

Les patients stabilisés ont ensuite été randomisés afin de continuer lemême thymorégulateur avec l'aripiprazole ou le placebo en double-aveugle.Quatre sous-groupes de thymorégulateurs ont été évalués pendant la phaserandomisée : aripiprazole + lithium; aripiprazole + valproate; placebo +lithium; placebo + valproate.

Les taux Kaplan-Meier pour la récidive de tout épisode d'humeur dans lebras des traitements en association étaient de 16 % pour aripiprazole +lithium et de 18 % pour aripiprazole + valproate comparés à 45 % pourplacebo + lithium et de 19 % pour placebo + valproate.

Schizophrénie chez l'adolescent

Dans un essai de 6 semaines contre placebo mené chez 302 patientsa­dolescents schizophrènes (âgés de 13 à 17 ans), présentant dessymptômes positifs ou négatifs, l'aripiprazole a été associé à uneamélioration statistiquement significative des symptômes psychotiquessu­périeure au placebo.

Dans une sous-analyse de patients adolescents âgés de 15 à 17 ans,représentant 74 % de la population totale incluse, le maintien de l'effet aété observé sur l'essai d'extension de 26 semaines en ouvert.

Episodes maniaques dans troubles bipolaires de type I chez l'enfant etl'adolescent

L'aripiprazole a été étudié lors d'un essai de 30 semaines contrôléversus placebo conduit chez 296 enfants et adolescents (âgés de 10 à17 ans), atteints de troubles bipolaires de type I avec des épisodesmaniaques ou mixtes accompagnés ou non de caractéristiques psychotiques selonles critères du DSM-IV, et présentant un score YMRS initial ≥ 20. Parmi lespatients inclus dans l'analyse principale d'efficacité, 139 patientspré­sentaient un diagnostic de TDAH associé.

L'aripiprazole a montré une supériorité dans l'évolution du score totalYMRS aux 4èmeet 12èmesemaines par rapport au placebo. Dans une analysepost-hoc, l'amélioration par rapport au placebo a été plus marquée chez lespatients présentant une comorbidité de TDAH comparé au groupe sans TDAH,alors qu’il n’y avait pas de différence avec le placebo n’étantconstaté dans ce dernier groupe. La prévention des récidives n'a pas étéétablie.

Tableau 1 : Amélioration moyenne du score YMRS initial par pathologiepsychi­atrique associée

an=51 à la 4èmesemaine ;

bn=46 à la 4èmesemaine

Les événements indésirables les plus fréquents survenus au cours dutraitement chez les patients recevant 30 mg d'aripiprazole étaient lestroubles extrapyramidaux (28,3 %), la somnolence (27,3 %), les céphalées(23,2 %) et les nausées (14,1 %). La prise moyenne de poids dans unintervalle de traitement de 30 semaines était de 2,9 kg comparé à 0,98 kgchez les patients traités par le placebo.

Irritabilité associée à un trouble autistique chez les patientspédia­triques (voir rubrique 4.2) L'aripiprazole a été étudié chez despatients âgés de 6 à 17 ans à travers 2 études de 8 semaines,con­trôlées versus placebo [l'une à dose flexible (2–15 mg/jour) et l'autreà dose fixe (5, 10 ou 15 mg/jour)] et une étude en ouvert de 52 semaines.La dose initiale était de 2 mg/jour, augmentée à 5 mg/jour au bout d'unesemaine, puis augmentée par paliers hebdomadaires de 5 mg/jour jusqu'àatteindre la dose requise. Plus de 75 % des patients avaient un âge inférieurà 13 ans.

L'aripiprazole a démontré une supériorité statistiquement significative­comparativement au placebo sur la sous-échelle „irritabilité“ del'échelle Aberrant Behaviour Checklist. Néanmoins, la pertinence clinique deces résultats n'a pas été établie. Le profil de tolérance incluaitl'éva­luation de la prise de poids et des modifications des taux de prolactine.La durée de l'étude de tolérance à long terme était limitée à52 semaines. Dans les études poolées, l'incidence des taux plasmatiques basde prolactine chez les filles (< 3 ng/ml) et les garçons (< 2 ng/ml),dans le groupe des patients traités par aripiprazole, était respectivement de27/46 (58,7 %) et 258/298 (86,6 %). Dans les études contrôlées versusplacebo, la prise moyenne de poids était de 0,4 kg pour le bras placebo et de1,6 kg pour le bras aripiprazole.

L'aripiprazole a également été étudié lors d'une étude de maintenanceau long cours, contrôlée versus placebo. Après une phase de stabilisation parl'aripiprazole (2–15 mg/jour) de 13 à 26 semaines, les patients présentantune réponse stable étaient soit maintenus sous aripiprazole soit recevaient duplacebo pendant 16 semaines supplémentaires. Les taux de rechutes selonl’analyse Kaplan-Meier étaient de 35 % pour l'aripiprazole et de 52 % pourle placebo ; le hazard ratio des rechutes au cours des 16 semaines suivantes(ari­piprazole/pla­cebo) était de 0,57 (différence statistiquement nonsignificative). La prise de poids moyenne au cours de la phase de stabilisation(jus­qu'à 26 semaines) était de 3,2 kg sous aripiprazole, une augmentationmoyenne supplémentaire de 2,2 kg pour l'aripiprazole comparativement à0,6 kg sous placebo était observée au cours de la seconde phase de l'étude(16 se­maines). Les symptômes extrapyramidaux étaient majoritairemen­trapportés durant la phase de stabilisation chez 17 % des patients, dont destremblements pour 6,5 % des cas.

Tics associés au syndrome de Gilles de la Tourette chez les patientspédia­triques (voir rubrique 4.2) L’efficacité de l’aripiprazole a étéétudiée chez des patients pédiatriques atteints du syndrome de Gilles de laTourette (aripiprazole : n = 99, placebo : n = 44) dans une étude randomisée,en double aveugle et contre placebo, d’une durée de 8 semaines, à des dosesfixes calculées selon le poids, la fourchette de doses allant de 5 mg/jour à20 mg/jour et la dose initiale étant de 2 mg. Les patients étaient âgés de7 à 17 ans et avaient un score total de tics (Total Tic Score) moyen de30 sur l’échelle de sévérité globale des tics de Yale (Yale Global TicSeverity Scale [TTS-YGTSS]) à la date d’inclusion. Entre l’inclusion et lasemaine 8, l’aripiprazole a montré une amélioration sur l’échelleTTS-YGTSS de 13,35 pour le groupe de dose faible (5 ou 10 mg), de 16,94 pourle groupe de dose élevée (10 ou 20 mg), et de 7,09 dans le groupeplacebo.

L’efficacité de l’aripiprazole chez les patients pédiatriques atteintsdu syndrome de Gilles de la Tourette (aripiprazole : n = 32, placebo : n = 29) aégalement été évaluée à doses flexibles de 2 mg/jour à 20 mg/jour, ladose initiale étant de 2 mg, dans une étude randomisée, en double aveugle etcontre placebo, d’une durée de 10 semaines, réalisée en Corée du Sud. Lespatients étaient âgés de 6 à 18 ans et leur score moyen initial surl’échelle TTS-YGTSS était de 29. Une amélioration de 14,97 surl’échelle TTS-YGTSS a été observée entre l’inclusion et la semaine10 dans le groupe aripiprazole, et de 9,62 dans le groupe placebo.

Dans ces deux essais à court terme, la pertinence clinique des résultatsd’ef­ficacité n’a pas été établie, compte tenu de la taille de l’effetdu traitement par rapport à l’important effet placebo et des effetsincertains sur le fonctionnement psycho-social. Aucune donnée à long termen’est disponible en ce qui concerne l’efficacité et la sécurité del’aripiprazole dans cette affection fluctuante.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation desoumettre les résultats d’études réalisées avec l’aripiprazole dans unou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le cadre dutraitement de la schizophrénie et des troubles bipolaires affectifs (voirrubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'aripiprazole est bien absorbé avec un pic plasmatique atteint dans les3–5 heures après administration. L'aripiprazole subit un métabolismepré-systémique minime. La biodisponibilité orale absolue du comprimé est de87 %. Un repas riche en graisses n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique del'aripiprazole.

L’aripiprazole est largement distribué dans l'organisme avec un volumeapparent de distribution de 4,9 l/kg indiquant une distribution extravasculai­reimportante. Aux concentrations thérapeutiques, l'aripiprazole et ledéhydro-aripiprazole sont liés à plus de 99 % aux protéines plasmatiques,et principalement à l'albumine.

L’aripiprazole est largement métabolisé par le foie, principalement partrois voies de biotransformation: la déhydrogénation, l'hydroxylation et laN-déalkylation. D'après les études in vitro, les enzymes CYP3A4 et CYP2D6sont responsables de la déhydrogénation et de l'hydroxylation del'aripiprazole, la N-déalkylation étant catalysée par le CYP3A4.L'aripi­prazole est la principale entité présente dans la circulationsys­témique. A l'état d’équilibre, le métabolite actif, ledéhydro-aripiprazole, représente environ 40 % de l'ASC de l'aripiprazole dansle plasma.

La demi-vie moyenne d'élimination de l'aripiprazole est d'environ 75 heureschez les métaboliseurs rapides du CYP2D6 et d'environ 146 heures chez lesmétaboliseurs lents du CYP2D6.

La clairance corporelle totale de l'aripiprazole est de 0,7 ml/min/kg, etest principalement hépatique.

Après administration orale unique de 14C-aripiprazole, environ 27 % de laradioactivité administrée a été retrouvée dans les urines et environ 60 %dans les selles. Moins de 1 % d’aripiprazole inchangé a été éliminé dansles urines et approximativement 18 % a été retrouvé inchangé dans lesselles.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de l'aripiprazole et du déhydro-aripiprazole chez lespatients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans était similaire à celle desadultes après correction des différences de poids corporels.

Patients âgés

La pharmacocinétique de l'aripiprazole n'est pas différente chez les sujetsâgés sains et les sujets adultes plus jeunes. De même, aucun effetdétectable lié à l'âge n’a été trouvé lors d’une analysepharma­cocinétique de population chez des patients schizophrènes.

Sexe

La pharmacocinétique de l'aripiprazole n'est pas différente chez les sujetssains de sexe masculin et ceux de sexe féminin. De même, aucun effetdétectable lié au sexe n’a été trouvé lors d’une analysepharma­cocinétique de population chez des patients schizophrènes.

Fumeurs

L'analyse de population n’a pas révélé de différence cliniquementsig­nificative ou d'effet lié au tabac sur la pharmacocinétique del'aripiprazole.

Origine ethnique

L'évaluation pharmacocinétique de population n’a pas montré dedifférences liées à l’origine ethnique sur la pharmacocinétique del'aripiprazole.

Insuffisants rénaux

Les caractéristiques pharmacocinétiques de l'aripiprazole et dudéhydro-aripiprazole sont similaires chez les patients présentant uneinsuffisance rénale sévère et chez les sujets sains jeunes.

Insuffisants hépatiques

Une étude en dose unique chez des sujets présentant une cirrhose hépatiquede différents degrés (Child-Pugh Classes A, B, et C) n’a pas montré d'effetsignificatif de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique del'aripiprazole et du déhydro-aripiprazole. Toutefois, cette étude a inclusseulement 3 patients avec une cirrhose du foie de Classe C, ce qui estinsuffisant pour conclure sur leur capacité métabolique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et dedéveloppement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Des effets toxicologiquement significatifs ont été observés seulement àdes doses ou à des expositions largement supérieures à la dose ou àl'exposition maximale chez l'homme, montrant que ces effets étaient limités ounon significatifs en pratique clinique. Ces effets comprenaient une toxicitécorti­cosurrénalien­ne dose-dépendante (accumulation de pigments delipofuscine et/ou perte de cellules parenchymateuses) chez le rat après104 semaines pour des doses allant de 20 à 60 mg/kg/jour (3 à 10 foisl'ASC moyenne à l'état d'équilibre à la dose maximale recommandée chezl'homme) et une augmentation des carcinomes corticosurrénaliens et descomplexes adénomes/carcinomes corticosurrénaliens chez la rate pour une doseà 60 mg/kg/jour (10 fois l'ASC moyenne à l'état d'équilibre à la dosemaximale recommandée chez l'homme). La plus haute exposition non oncogène chezla rate a été 7 fois l'exposition chez l'homme à la dose recommandée.

De plus, il a été observé une lithiase du cholédoque suite à laprécipitation des dérivés sulfoconjugués des métabolites hydroxy del'aripiprazole dans la bile du singe après administration orale répétée dedoses allant de 25 à 125 mg/kg/jour (1 à 3 fois l'ASC moyenne à l'étatd'équilibre à la dose maximale recommandée chez l'homme ou 16 à 81 fois ladose maximale recommandée chez l'homme exprimée en mg/m²). Toutefois, lesconcentrations des dérivés sulfoconjugués des métabolites hydroxy del'aripiprazole dans la bile humaine à la dose la plus forte proposée, 30 mgpar jour, étaient inférieurs ou égales à 6 % des concentrations biliairesretrouvées chez les singes inclus dans l'étude de 39 semaines et étaientbien en deçà (6 %) de leurs limites de solubilité in vitro.

Dans des études à dose répétée menées chez le rat et le chienjuvéniles, le profil toxicologique de l'aripiprazole était comparable à celuiobservé chez l'animal adulte et aucune neurotoxicité ou aucun effetindésirable sur le développement n'a été observé.

L’aripiprazole a été considéré non génotoxique sur la base desrésultats d’une batterie d'études standards de génotoxicité.L'a­ripiprazole n’a pas altéré la fertilité dans les études de toxicité dela reproduction. Une toxicité sur le développement, comprenant un retarddose-dépendant de l'ossification fœtale et d'éventuels effets tératogènes,a été observée chez le rat pour des doses correspondant à une expositioninfra-thérapeutique (basée sur l'ASC) et chez le lapin pour des dosescorrespondant à une exposition égale à 3 et 11 fois l'ASC moyenne àl'état d'équilibre à la dose maximale recommandée chez l'homme. Unetoxicité maternelle a été observée à des doses similaires à cellesresponsables de la toxicité sur le développement.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Maltose, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre,crospo­vidone, aspartam, arôme vanille (éthylvanilline), oxyde de fer jaune(E172), stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament est à conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri del'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes de 14 ou 28 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC – Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 261 6 8 : 14 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC aluminium).

· 34009 300 261 7 5 : 28 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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