ASASANTINE L.P. 200 mg/25 mg, gélule à libération prolongée – RCP

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ASASANTINE L.P. 200 mg/25 mg, gélule à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Microgranules et comprimé en gélule.

Composition des microgranules :

Dipyridamole…………………………………………………………………………………………200,000 mg

Composition du comprimé :

Acide acétylsalicylique……………………………………………………………………………….25,000 mg

Pour une gélule.

Excipients à effet notoire : lactose anhydre, saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule à libération prolongée.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Prévention de l'accident vasculaire cérébral après un accident ischémique cérébral transitoire ou constitué, lié à l'athérosclérose, datant de moins de 3 mois.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La posologie recommandée est d'une gélule deux fois par jour, en règle générale une le matin et une le soir, de préférence au cours des repas.

Traitement alternatif en cas de céphalées sévères : En cas d’apparition de céphalées sévères à l’initiation du traitement, prendre uniquement une gélule au moment du coucher et une faible dose d’acide acétylsalicylique le matin. En l’absence de données avec cette posologie et étant donné que les céphalées régressent à la poursuite du traitement, les patients doivent reprendre la posologie recommandée dès que possible, le plus souvent sous une semaine (voir rubriques 4.4. et 4.8).

Population pédiatrique

Usage réservé à l’adulte. ASASANTINE LP n’est pas recommandé chez l’enfant (voir rubrique 4.4).

Mode d’administration

Voie orale.

Les gélules doivent être avalées entières, sans les croquer.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être prescrit dans les cas suivants :

• Hypersensibilité aux substances actives, aux salicylés (bronchospasme, réaction anaphylactique), ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,
• Grossesse, à partir du début du 6ème mois (au-delà de 24 semaines d’aménorrhée) pour des doses d’aspirine supérieures à 100 mg par jour (voir rubrique 4.6),

En raison de la présence d'aspirine :

• ulcère gastro-duodénal en évolution,
• toute maladie hémorragique constitutionnelle ou acquise.

Ce médicament est généralement déconseillé dans les situations suivantes :

• en cas d'association (voir rubrique 4.5) aux médicaments suivants :

  • les anticoagulants oraux en cas d’antécédents d’ulcère gastroduodénal,
  • l’anagrélide,
  • la ticlopidine,
  • le clopidogrel,
  • l’acide valproïque,
  • la phénytoïne,
  • les uricosuriques (benzbromarone, probénécide),
• en cas de goutte,
• dans les métrorragies et/ou ménorragies, car l'aspirine risque d'augmenter l'importance et la durée des règles.

La prise de ce médicament est déconseillée avec l’alcool.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Précautions d'emploi

En raison de la présence de lactose et de saccharose (une gélule contient 50,3 mg de lactose anhydre et 11,3 mg de saccharose, soit 100,6 mg de lactose anhydre et 22,6 mg de saccharose par dose maximale journalière recommandée), ce médicament est déconseillé chez les patients présentant une intolérance au galactose ou au fructose, un déficit en lactase de Lapp, un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose, ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares).

Troubles hémorragiques

ASASANTINE LP doit être utilisé avec prudence chez les patients à risque hémorragique augmenté et les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de tout signe d'hémorragie, y compris une hémorragie occulte (voir rubrique 4.5).

Céphalées ou migraines

Les céphalées ou les migraines susceptibles de se produire, notamment au début du traitement par ASASANTINE LP, ne doivent pas être traitées par des doses analgésiques d'acide acétylsalicylique (voir rubrique 4.2).

Troubles cardiovasculaires

Le dipyridamole pouvant provoquer des douleurs angineuses chez les patients présentant une coronaropathie sévère (angor instable ou infarctus du myocarde récent, par exemple), ou une cardiomyopathie obstructive gauche, ou une instabilité hémodynamique (insuffisance cardiaque). Le traitement devra être arrêté devant l’apparition de douleurs pouvant évoquer une ischémie cardiaque.

L’aspirine à la dose utilisée dans ASASANTINE LP n’a pas été étudiée dans la prévention secondaire de l’infarctus du myocarde.

Myasthénie grave

Chez les patients présentant une myasthénie grave, une adaptation de la posologie d’ASASANTINE LP peut être nécessaire.

Troubles biliaires

En raison de la possibilité de survenue de manifestations biliaires chez les personnes âgées présentant des antécédents cardiaques et soumises à un traitement au long cours, il convient de surveiller l’apparition d’une symptomatologie biliaire. En cas de lithiase biliaire, le traitement par le dipyridamole doit être interrompu.

Le dipyridamole étant susceptible d’induire des bronchospasmes, il devra être utilisé avec précaution chez les patients asthmatiques ou porteurs d’une bronchopneumopathie obstructive.

Liées à l'aspirine

Utiliser avec prudence chez les patients atteints d'asthme, de rhinite allergique, de polypes nasaux, d'insuffisance rénale, d'antécédents d'ulcère gastrique ou duodénal, d'hémorragies digestives.

Population pédiatrique

ASASANTINE LP n’est pas recommandé chez l’enfant.

Il existe un lien possible entre l’administration d’acide acétylsalicylique chez l’enfant et l’apparition d’un syndrome de Reye. Par conséquent, ASASANTINE LP ne doit donc pas être administré chez des enfants ou des adolescents présentant des signes de maladies fébriles ou d'infections virales avec ou sans fièvre, à cause du risque de syndrome de Reye. Le syndrome de Reye est une pathologie très rare qui affecte le cerveau et le foie et qui peut entraîner le décès.

Compte-tenu de l’effet anti-agrégant plaquettaire de l’acide acétylsalicylique, apparaissant dès les très faibles doses et persistant plusieurs jours, il convient de prévenir le patient des risques hémorragiques pouvant survenir en cas de geste chirurgical même mineur (ex : extraction dentaire).

Test d’exploration fonctionnelle avec le dipyridamole injectable et autres agents adénosinergiques.

Les patients traités par ASASANTINE LP aux doses habituelles ne doivent pas être traités en plus par le dipyridamole solution injectable ou par un autre agent adénosinergique (ex adénosine, régadénoson). Si un test d’exploration fonctionnelle avec le dipyridamole par voie intraveineuse ou un autre agent adénosinergique est jugé nécessaire, le traitement par ASASANTINE LP devra être interrompu 48 heures avant le test, sans quoi la sensibilité au test réalisé avec le dipyridamole intraveineux pourrait être diminuée et le risque d’effets indésirables cardiovasculaires pourrait être augmenté.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Plusieurs substances sont impliquées dans des interactions, du fait de leurs propriétés antiagrégantes plaquettaires :

L’utilisation de plusieurs antiagrégants plaquettaires (abciximab, acide acétylsalicylique, cilostazol, clopidogrel, epoprostenol, eptifibatide, iloprost, iloprost trometamol, prasugrel, ticagrelor, ticlopidine, tirofiban) majore le risque de saignement, de même que leur association à l’héparine et aux molécules apparentées, aux anticoagulants oraux, aux thrombolytiques et à l’anagrélide, et doit être prise en compte en maintenant une surveillance clinique régulière.

Associations déconseillées

+ Anticoagulants oraux, en cas d’antécédents d’ulcère gastroduodénal

Majoration du risque hémorragique notamment en cas d’ulcère gastro-duodénal. Nécessité d’un contrôle, en particulier du temps de saignement.

+ Anagrélide

Majoration des événements hémorragiques.

+ Ticlopidine

Majoration du risque hémorragique par addition des activités antiagrégantes plaquettaires. Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologique étroite.

+ Clopidogrel

Majoration du risque hémorragique par addition des activités antiagrégantes plaquettaires. Surveillance clinique.

+ Uricosuriques (benzbromarone, probénécide)

Diminution de l'effet uricosurique (par compétition de l'élimination de l'acide urique au niveau des tubules rénaux).

+ Alcool

Augmentation des effets secondaires gastro-intestinaux en cas de consommation chronique.

+ Acide valproïque

Augmentation du risque de survenue des effets indésirables de l’acide valproïque.

+ Phénytoïne

Augmentation du risque de survenue des effets indésirables de la phénytoïne.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Méthotrexate utilisé aux doses > 20 mg/semaine

Majoration de la toxicité, notamment hématologique, du méthotrexate (diminution de sa clairance rénale par l’acide acétylsalicylique). Contrôle hebdomadaire de l’hémogramme durant les premières semaines de l’association. Surveillance accrue en cas d’altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

+ Topiques gastro-intestinaux, charbons

Diminution de l’absorption digestive de l’acide acétylsalicylique. Prendre les topiques gastro-intestinaux et antiacides à distance (2 heures) de l’acide acétylsalicylique.

Associations à prendre en compte

+ Anticoagulants oraux en l’absence d’antécédents d’ulcère gastro duodénal

Augmentation du risque hémorragique.

+ Thrombolytiques

Augmentation du risque hémorragique.

+ Héparines de bas poids moléculaire et apparentés, héparines non fractionnés (doses curatives et/ou sujet âgé)

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastroduodénale par l’acide acétylsalicylique).

+ Héparines de bas poids moléculaire et apparentés, héparines non fractionnés : doses préventives

L’utilisation conjointe de médicaments agissant à divers niveaux de l’hémostase majore le risque de saignement. Ainsi, chez le sujet de moins de 65 ans, l’association de l'héparine à doses préventives, ou de substances apparentées, à l’acide acétylsalicylique, quelle que soit la dose, doit être prise en compte en maintenant une surveillance clinique et éventuellement biologique.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Augmentation du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (citalopram, escitalopram, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline)

Majoration du risque hémorragique.

+ Ibuprofène

Des données expérimentales suggèrent que l’ibuprofène peut inhiber l’effet antiagrégant plaquettaire d’une faible dose d’aspirine lorsqu’ils sont pris de façon concomitante. Toutefois, les limites de ces données ex vivo et les incertitudes quant à leur extrapolation en clinique, ne permettent pas d’émettre de conclusion formelle pour ce qui est de l’usage régulier de l’ibuprofène ; par ailleurs, en ce qui concerne l’ibuprofène utilisé de façon occasionnelle, la survenue d’un effet cliniquement pertinent apparaît peu probable.

+ Agent adénosinergiques (ex adénosine, régadénoson)

Le dipyridamole augmente les concentrations plasmatiques de l’adénosine et peut altérer la réponse au régadénoson, un agoniste du récepteur A_2A de l’adénosine. Le risque d’effet indésirable cardiovasculaire peut être augmenté si le traitement par ASASANTINE LP n’est pas interrompu 48 heures avant le test d’exploration fonctionnelle avec des agents adénosinergiques par voie intraveineuse.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

1. 1. Dipyridamole

Données animales: il n’existe pas de données fiables de tératogénèse.

Données cliniques: il n'existe pas actuellement de données en nombre suffisant, pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique du dipyridamole lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

1. 2. Aspirine

Faibles doses, inférieures ou égales à 100 mg par jour :

Les études cliniques montrent que des doses allant jusqu'à 100 mg/jour semblent être sures dans le cas d’utilisations obstétricales extrêmement limitées nécessitant une surveillance spécialisée.

Doses comprises entre 100 et 500 mg par jour :

L’expérience clinique concernant l’administration de doses comprises entre 100 mg et 500 mg par jour est insuffisante. En conséquence, les recommandations ci-dessous pour les doses supérieures à 500 mg par jour s’appliquent à ces doses.

Doses supérieures ou égales à 500 mg par jour :

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines peut affecter le déroulement de la grossesse et/ou le développement de l’embryon ou du foetus.

Aspect malformatif : 1er trimestre

Les données des études épidémiologiques suggèrent une augmentation du risque de fausse-couche, de malformations cardiaques et de gastroschisis, après traitement par un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse. Le risque absolu de malformation cardiovasculaire est passé de moins de 1%, à approximativement 1,5 %. Le risque paraît augmenter en fonction de la dose et de la durée du traitement. Chez l’animal, il a été montré que l’administration d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines provoquait une perte pré et post-implantatoire accrue et une augmentation de la létalité embryo-foetale. De plus, une incidence supérieure de certaines malformations, y compris cardiovasculaires, a été rapportée chez des animaux ayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de la phase d’organogénèse de la gestation.

Aspect fœtotoxique et néonatal : 2ème et 3ème trimestres

Au cours des 2ème et 3ème trimestres de grossesse, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent exposer le fœtus à :

• une toxicité cardio-pulmonaire (fermeture prématurée du canal artériel et hypertension artérielle pulmonaire). La constriction du canal artériel peut survenir à partir de 5 mois révolus et peut conduire à une insuffisance cardiaque droite fœtale ou néonatale voire une mort fœtale in utero. Ce risque est d'autant plus important que la prise est proche du terme (moindre réversibilité). Cet effet existe même pour une prise ponctuelle.
• une atteinte fonctionnelle rénale :

• in utero pouvant s'observer dès 12 semaines d'aménorrhée (mise en route de la diurèse fœtale) : oligoamnios (le plus souvent réversible à l'arrêt du traitement), voire anamnios en particulier lors d'une exposition prolongée.
• à la naissance, une insuffisance rénale (réversible ou non) peut persister en particulier en cas d'exposition tardive et prolongée (avec un risque d'hyperkaliémie sévère retardée).

En fin de grossesse, la mère et le nouveau-né peuvent présenter :

• un allongement du temps de saignement du fait d’une action anti-agrégante pouvant survenir même après administration de très faibles doses de médicament ;
• une inhibition des contractions utérines entraînant un retard de terme ou un accouchement prolongé.

En conséquence pour les doses supérieures à 100 mg/j :

• Sauf nécessité absolue, l’aspirine ne doit pas être prescrite au cours des 24 premières semaines d’aménorrhée (5 mois de grossesse révolus). Si de l’aspirine est administrée chez une femme souhaitant être enceinte ou enceinte de moins de six mois, la dose devra être la plus faible possible et la durée du traitement la plus courte possible. Une prise prolongée est fortement déconseillée.
• Au-delà de 24 semaines d'aménorrhée (5 mois de grossesse révolus) : toute prise d’aspirine, même ponctuelle, est contre-indiquée. Une prise par mégarde au-delà de 24 semaines d'aménorrhée justifie une surveillance cardiaque et rénale, fœtale et/ou néonatale selon le terme d'exposition. La durée de cette surveillance sera adaptée à la demi-vie d'élimination de la molécule

1. 3. En conséquence

Par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser ASASANTINE LP (dipyridamole 200mg / aspirine 25mg) pendant la grossesse. ASASANTINE LP peut être administré à la posologie recommandée pendant la grossesse si les bénéfices attendus pour la mère dépassent les risques éventuels pour le fœtus.

Allaitement

Le dipyridamole et l’acide salicylique sont excrétés dans le lait maternel. L’allaitement est déconseillé au cours du traitement par ASASANTINE LP et pendant 3 jours après l’arrêt du traitement.

Fertilité

Dipyridamole : Dans les études précliniques conduites avec le dipyridamole, aucune altération de la fertilité n’a été constatée.

Aspirine : Comme tous les AINS, l'utilisation de l’aspirine peut temporairement altérer la fertilité féminine ; ce médicament est donc déconseillé chez les femmes souhaitant concevoir un enfant. Chez les femmes rencontrant des difficultés pour concevoir ou réalisant des tests de fertilité, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

Cependant, les patients doivent être informés que des sensations vertigineuses et un état confusionnel ont été signalés lors des essais cliniques. Par conséquent, une prudence particulière est recommandée lors de la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines. Si les patients ressentent de tels symptômes ils doivent éviter toute activité potentiellement dangereuse comme conduire des véhicules ou utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d’emploi

Deux essais à grande échelle (ESPS-2, PRoFESS) ayant inclus au total 26 934 patients, dont 11 831 patients traités par Asasantine LP, ont été utilisés pour définir le profil des effets indésirables d’Asasantine LP. Ces données ont été complétées par les données de surveillance post-commercialisation avec Asasantine LP.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été les céphalées, les sensations vertigineuses et les troubles gastro-intestinaux tels que dyspepsie, diarrhée, nausées et douleurs abdominales. Les effets indésirables graves les plus importants associés à la prise d’Asasantine LP ont été les troubles à type de saignement.

Tableau résumé des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec Asasantine LP dans les essais cliniques ESPS-2 et PRoFESS et lors de la notification spontanée.

Les effets indésirables sont classés par fréquence comme suit:

Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 <1/10); peu fréquent (≥1/1,000 <1/100); rare (≥1/10,000 <1/1,000); très rare (≥1/10,000) et fréquence indéterminée. Les effets indésirables classés dans la catégorie de fréquence « indéterminée » n’ont pas été observés au cours des essais cliniques ; par conséquent, leur fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles.

¹ Effets indésirables identifiés avec Asasantine LP qui n’ont pas été rapportés dans les essais cliniques. La fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles.

² Effets indésirables identifiés avec le dipyridamole en monothérapie. La fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles.

³ Effets indésirables identifiés avec l’acide acétylsalicylique en monothérapie. La fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles.

Effets malformatifs / fœtotoxiques : voir rubriques 4.3 et 4.6.

Description de certains effets indésirables

Les effets indésirables graves les plus importants associés à Asasantine LP ont été les événements hémorragiques. Les données provenant des essais cliniques ESPS-2 et PRoFESS ont été évaluées pour les événements hémorragiques dont les saignements majeurs. Les événements hémorragiques ont été classifiés en tout type d’hémorragie, hémorragie majeure, hémorragie intracrânienne et hémorragie gastro-intestinale.

Dans l’essai clinique contrôlé ESPS-2, 1 650 patients ont été traités dans le groupe Asasantine LP (100%) et 1649 dans le groupe placebo (100%). La durée moyenne de traitement a été de 1,4 an. L’incidence globale des hémorragies a été de 8,7% dans le groupe Asasantine LP, contre 4,5% dans le groupe placebo. L’incidence globale des événements hémorragiques majeurs a été de 1,6% et de 0,4% respectivement. L’incidence des hémorragies intracrâniennes a été de 0,6% et de 0,4% respectivement, tandis que l’incidence des hémorragies gastro-intestinales a été de 4,3% et 2,6% respectivement.

Dans l’étude PRoFESS, un total de 10 055 patients ont été traités dans le groupe Asasantine LP (100%). La durée moyenne de traitement a été de 1,9 an. L’incidence globale des saignements a été de 5,3%. L’incidence des événements hémorragiques majeurs a été de 3,3%.L’incidence des hémorragies intracrâniennes a été de 1,2% (dont les saignements intraoculaires (0,2%)), tandis que l’incidence des hémorragies gastro-intestinales a été de 1,9%.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L'expérience d'un surdosage en dipyridamole est limitée.

On peut s’attendre à des symptômes tels que sensation de chaleur, rougeurs, sueurs, tachycardie, agitation, sensation de faiblesse, sensations vertigineuses et manifestations angineuses. On peut observer une diminution de la pression artérielle.

Les signes et symptômes d'un surdosage aigu et peu important en acide acétylsalicylique sont les suivants : hyperventilation, acouphènes, nausées, vomissements, troubles de la vision et de l'audition, sensations vertigineuses et confusion.

Un surdosage sévère peut entraîner les phénomènes suivants : delirium tremens, dyspnée, sueurs, saignements, déshydratation, déséquilibre acido-basique et altération de l'ionogramme sanguin, hypothermie et coma.

L'administration de dérivés xanthiques (comme l'aminophylline) peut normaliser les effets hémodynamiques d'un surdosage en dipyridamole. En raison de la distribution tissulaire importante et du métabolisme essentiellement hépatique du produit, l'élimination du dipyridamole ne semble pas pouvoir être accrue par les méthodes classiques d'épuration sanguine.

Outre les mesures générales (lavage gastrique par exemple), le traitement d'un surdosage en acide acétylsalicylique consiste essentiellement à prendre des mesures permettant l'accélération de l'élimination du produit (diurèse alcaline forcée), la restauration de l'équilibre acido-basique et de l'équilibre électrolytique. On peut avoir recours à des perfusions de solutions de bicarbonate de sodium et de chlorure de potassium et, dans les cas sévères, une hémodialyse peut s'avérer nécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antithrombotiques / Inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire, héparine exclue, code ATC : B01AC07.

Le dipyridamole possède des propriétés anti-agrégantes plaquettaires mises en évidence in vitro. Il ne modifie pas cependant le temps de saignement in vivo.

Ses propriétés vasodilatatrices coronariennes s'accompagnent d'une augmentation du débit coronarien global et d'un accroissement de l'apport d'oxygène.

L'acide acétylsalicylique est un inhibiteur irréversible de l'activation plaquettaire : en bloquant par acétylation la cyclo-oxygénase plaquettaire, elle inhibe la synthèse du thromboxane A2, substance activatrice physiologique libérée par les plaquettes, et qui jouerait un rôle dans les complications des lésions athéromateuses.

Le dipyridamole n'exerce aucun effet sur la cyclo-oxygénase des plaquettes humaines.

Le dipyridamole a montré chez des patients ayant un AVC, qu’il réduisait la densité des protéines pro thrombotiques de surface (PAR-1: Thrombin receptor) sur les plaquettes ainsi que le niveau de protéine C réactive (PCR). Les études in vitro ont montré que le dipyridamole inhibait de façon sélective les cytokines inflammatoires (MCP-1 et MMP-9) résultant de l’interaction plaquette-monocyte.

Le dipyridamole augmente la libération de la t-PA des cellules microvasculaires endothéliales et a montré qu’il amplifiait les propriétés anti-thrombotiques des cellules endothéliales sur la formation du thrombus dans la matrice sub-endothéliale adjacente et de façon dose dépendante.

Etudes cliniques :

ASASANTINE® LP a été étudié dans un essai en double aveugle, versus placebo, sur vingt-quatre mois (European Stroke Prevention Study 2, ESPS2), dans lequel 6602 patients avaient présenté un accident vasculaire cérébral (AVC) constitué d’origine ischémique ou un accident ischémique transitoire (AIT) dans les trois mois précédant leur inclusion. Les patients ont été randomisés dans l’un des quatre groupes de traitement suivants : ASASANTINE® LP (acide acétylsalicylique / dipyridamole à libération prolongée) 25 mg/200 mg ; dipyridamole à libération prolongée 200 mg seul ; acide acétylsalicylique 25 mg seul ; placebo. Ils ont reçu une gélule deux fois par jour (matin et soir). L’évaluation de l’efficacité a inclus les analyses des AVC (fatals ou non), et des décès (de toutes causes), confirmés en aveugle par un groupe d’évaluation de la morbidité et de la mortalité. Dans ESPS2, ASASANTINE® LP a diminué le risque d’AVC par 23,1% comparativement à l’aspirine 50 mg/j seul (p=0,006) et de 24,7% par rapport au dipyridamole à libération prolongée 400 mg seul (p=0,002). ASASANTINE® LP a diminué le risque d’AVC de 37,0% par rapport au placebo (p<0,001).

Les résultats de l’étude ESPS2 sont soutenus par ceux de l’étude ESPRIT (European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial) dans laquelle une association de dipyridamole 400 mg/j (83% des patients traités avec la forme à libération prolongée) et d’aspirine 30-325 mg/j a été évaluée. Un total de 2739 patients après AVC ischémique d’origine artérielle présumée a été inclus dans le groupe aspirine seul (n=1376) et le groupe association aspirine plus dipyridamole (n=1363). Le critère de jugement principal a été le critère combiné « décès de toutes causes vasculaires, AVC non fatals, infarctus du myocarde non fatals, ou complications hémorragiques majeures ». Les patients du groupe aspirine plus dipyridamole ont montré une réduction du risque de 20% (p<0,05) pour le critère de jugement principal comparativement au groupe aspirine seul (12,7% versus 15,7% ; hazard ratio [HR] 0,80, IC95% 0,66 – 0,98).

L'étude PRoFESS (PRevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) est une étude factorielle 2 x 2, randomisée, internationale, en double aveugle, double placebo, contrôlée contre un produit actif et contre placebo, sur groupes parallèles comparant ASASANTINE LP avec le clopidogrel et le telmisartan avec le placebo correspondant dans la prévention de l'accident vasculaire cérébral chez des patients ayant déjà subi un accident vasculaire cérébral ischémique d'origine non cardioembolique. Des patients âgés ³ 55 ans ayant subi un accident vasculaire cérébral ischémique au cours des 90 jours précédant l'inclusion dans l'étude ont été inclus. Au total, 20 332 patients ont été randomisés vers ASASANTINE LP (n = 10 181) ou le clopidogrel (n = 10 151), les deux administrés en plus d'un traitement de fond classique. Le critère principal d'évaluation était le délai de survenue de la première récidive d'accident vasculaire cérébral, tous types confondus.

L'incidence du critère principal d'évaluation a été comparable dans les deux groupes de traitement (9,0 % pour ASASANTINE LP versus 8,8 % pour le clopidogrel ; HR 1,01, IC à 95 % 0,92-1,11).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration d’ASASANTINE LP en 2 prises par jour, la concentration plasmatique maximale du dipyridamole est obtenue en 2 h à 3 h après la prise. L’état d'équilibre est atteint dans les 3 jours, la concentration minimale à l’équilibre (0,5 mg/l) est supérieure à celle obtenue après l’administration de comprimés de dipyridamole à la même dose quotidienne, répartie en 3 à 4 prises. La biodisponibilité est pratiquement complète. La nourriture a peu de répercussion sur l’absorption du dipyridamole.

Distribution

Le dipyridamole est lié à 91-97% aux protéines plasmatiques, albumine et a -1-glycoprotéine. Le volume de distribution est voisin de 2 l/kg.

Biotransformation

Le dipyridamole est métabolisé dans le foie, essentiellement en dérivés glucuroconjugués, représentant 20% à 25% des concentrations plasmatiques.

Élimination

L'élimination du dipyridamole est essentiellement biliaire et fécale, sous forme de métabolites glucuroconjugués. L’élimination rénale est très faible (5 % de la dose). La demi-vie d’élimination plasmatique est voisine de 12h.

Populations à risques :

En l’absence d’études spécifiques dans cette population, et compte-tenu de la faible élimination rénale du dipyridamole, une modification des paramètres cinétiques chez l’insuffisant rénal n’est pas attendue. Une analyse de cinétique de population n’a pas démontré de modification chez les patients présentant une clairance de la créatinine comprise entre 15 et 100 ml/min. Chez les sujets âgés, les concentrations plasmatiques sont augmentées de 30% par rapport à celles observées chez des sujets jeunes. Les répercussions de l’insuffisance hépatique ne sont pas connues.

Acide acétylsalicylique

Absorption :

Après administration d’ASASANTINE LP, l’acide acétylsalicylique est rapidement et complètement absorbé dans l’estomac et les intestins. Environ 30% de la dose d’acide acétylsalicylique est hydrolysé en acide salicylique avant d’atteindre la circulation systémique. Les concentrations plasmatiques maximales d’acide acétylsalicylique sont atteintes en 30 minutes après chaque dose d’ASASANTINE LP, la valeur à l’état d’équilibre est de 360 ng/ml. Les concentrations plasmatiques maximales d’acide salicylique sont atteintes en 60 à 90 min et sont d’environ 1100 ng/mL. La nourriture ne modifie pas les quantités d’acide acétylsalicylique absorbées et d’acide salicylique formées, le retentissement sur les concentrations plasmatiques maximales (diminution de 50%) n’a pas de répercussion pharmacodynamique (inhibition du thromboxane B₂).

Distribution :

L’acide acétylsalicylique est rapidement transformé en salicylate mais reste la forme prédominante dans le plasma 20 minutes après la prise.

Les concentrations plasmatiques d’acide acétylsalicylique diminuent rapidement avec une demi-vie d’environ 15 minutes. L’acide acétylsalicylique et l’acide salicylique sont fortement liés aux protéines plasmatiques, 90% de l’acide salicylique sont liés à l’albumine.

Biotransformation:

L’acide acétylsalicylique est rapidement métabolisé par des estérases non spécifiques en acide salicylique.

L’acide salicylique est métabolisé en acide salicylurique, salicyl phénolique glucuronide, salicyl acyl glucuronide, et dans une moindre mesure en acide gentisique et acide gentisurique. La formation des métabolites principaux, l’acide salicylurique et le salicyl phénolique glucuronide, est facilement saturable et suit une cinétique de Michaelis-Menten ; les autres voies métaboliques sont des processus d’ordre 1.

Elimination :

La demi-vie d’élimination plasmatique de l’acide acétylsalicylique est de 15 à 20 min, celle de l’acide salicylique est de 2 à 3 h. Plus de 90% de la dose d’acide acétylsalicylique sont éliminés sous forme de métabolites par voie rénale. La clairance rénale du salicylate augmente avec le pH urinaire.

Populations à risques :

Une augmentation de la fraction non liée de l’acide salicylique a été rapportée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère et d’insuffisance rénale sévère. Une augmentation des concentrations plasmatiques totales de l’acide salicylique a également été décrite chez des patients atteints d’insuffisance rénale sévère. L’acide acétylsalicylique doit donc être évité chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (taux de filtration glomérulaire inférieur à 10mL/min), ou d’insuffisance hépatique sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études concernant l’administration répétée d’un mélange de dipyridamole et d’acide acétylsalicylique dans une proportion allant de 1 :4 à 1 :5 pendant une durée maximale de 6 mois, on a utilisé des doses allant jusqu’au 400 mg/kg chez le rat et jusqu’à 80/320 mg/kg chez le chien. Chez le chien, les doses égales et supérieures à 200 mg/kg ont été toxiques : elles ont induit des anomalies gastro-intestinales et des anomalies myocardiques et endocardiques ainsi qu’une néphrite. Des anomalies comparables ont également été observées après l’administration de chacune des composantes de l’association à des doses comparables.

Des études de tératogénicité ont été menées chez le rat et le lapin par voie orale avec des doses allant jusqu’aux doses toxiques pour la mère. La proportion de dipyridamole et d’acide acétylsalicylique était de 1 :5. Du fait de la toxicité maternelle observée sous traitement par l’association à fortes doses (75/330 mg/kg chez le rat et 25/110 mg/kg chez le lapin), le taux de résorptions a été augmenté et le poids des portées a été réduit. Aucune malformation n’a été constatée dans les groupes traités par l’association dipyridamole/acide acétylsalicylique. L’acide acétylsalicylique est connu pour être tératogène chez l’animal.

Les études concernant l’effet sur la fertilité et sur la période périnatale et post-natale menées avec le dipyridamole,n’ont révélé aucune perturbation de la fertilité.

Des études menées in vitro et in vivo n’ont révélé aucun indice de mutagénicité.

Pour rechercher un éventuel effet oncogène, on a administré à des rats et souris des doses maximales de 450 mg/kg/j, ce qui représente 90 mg/kg/j de dipyridamole et 360 mg/kg/j d’acide acétylsalicylique. Ces études n’ont révélé aucun indice évocateur d’un potentiel oncogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Microgranules et comprimé en gélule

Composition des microgranules :

Acide tartrique, gomme arabique, povidone, copolymère d’acide méthacrylique type B (EUDRAGIT S), hypromellose, phtalate d’hypromellose, triacétine, talc, diméticone, acide stéarique.

Composition du comprimé :

Lactose anhydre, cellulose microcristalline, amidon de maïs, silice colloïdale anhydre, stéarate d’aluminium, saccharose, gomme arabique, dioxyde de titane (E171), talc.

Composition de l’enveloppe de la gélule :

Tête : oxyde de fer rouge (E172), dioxyde de titane (E171), gélatine.

Corps : oxyde de fer jaune (E172), dioxyde de titane (E171), gélatine.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans en zone climatique I et II.

2 ans en zone climatique III et IV.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

60 gélules en flacon (Polypropylène), avec un bouchon en polypropylène/PEHD.

300 gélules en flacon (Polypropylène), muni de bouchon Air-sec (PE), avec un agent de dessiccation.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BOEHRINGER INGELHEIM FRANCE

100-104 AVENUE DE FRANCE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

• 34009 343 234 9 2 : 60 gélules en flacon (Polypropylène).
• 34009 560 483 7 3 : 300 gélules en flacon (Polypropylène).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II