ASASANTINE L.P. 200 mg/25 mg, gélule à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ASASANTINE L.P. 200 mg/25 mg, gélule à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Microgranules et comprimé en gélule.

Composition des microgranules :

Dipyridamole…………………………­………………………………………………………………­200,000 mg

Composition du comprimé :

Acideacétylsa­licylique……………………………­…………………………………………………­.25,000 mg

Pour une gélule.

Excipients à effet notoire : lactose anhydre, saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule à libération prolongée.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Prévention de l'accident vasculaire cérébral après un accidentischémique cérébral transitoire ou constitué, lié à l'athéroscléro­se,datant de moins de 3 mois.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie recommandée est d'une gélule deux fois par jour, en règlegénérale une le matin et une le soir, de préférence au cours des repas.

Traitement alternatif en cas de céphalées sévères : En cas d’apparitionde céphalées sévères à l’initiation du traitement, prendre uniquement unegélule au moment du coucher et une faible dose d’acide acétylsalicylique lematin. En l’absence de données avec cette posologie et étant donné que lescéphalées régressent à la poursuite du traitement, les patients doiventreprendre la posologie recommandée dès que possible, le plus souvent sous unesemaine (voir rubriques 4.4. et 4.8).

Population pédiatrique

Usage réservé à l’adulte. ASASANTINE LP n’est pas recommandé chezl’enfant (voir rubrique 4.4).

Voie orale.

Les gélules doivent être avalées entières, sans les croquer.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être prescrit dans les cas suivants :

· Hypersensibilité aux substances actives, aux salicylés (bronchospasme,ré­action anaphylactique), ou à l’un des excipients mentionnés à larubrique 6.1,

· Grossesse, à partir du début du 6ème mois (au-delà de 24 semainesd’a­ménorrhée) pour des doses d’aspirine supérieures à 100 mg par jour(voir rubrique 4.6),

En raison de la présence d'aspirine :

· ulcère gastro-duodénal en évolution,

· toute maladie hémorragique constitutionnelle ou acquise.

Ce médicament est généralement déconseillé dans les situationssui­vantes :

· en cas d'association (voir rubrique 4.5) aux médicaments suivants :

o les anticoagulants oraux en cas d’antécédents d’ulcèregastro­duodénal,

o l’anagrélide,

o la ticlopidine,

o le clopidogrel,

o l’acide valproïque,

o la phénytoïne,

o les uricosuriques (benzbromarone, probénécide),

· en cas de goutte,

· dans les métrorragies et/ou ménorragies, car l'aspirine risqued'augmenter l'importance et la durée des règles.

La prise de ce médicament est déconseillée avec l’alcool.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En raison de la présence de lactose et de saccharose (une gélule contient50,3 mg de lactose anhydre et 11,3 mg de saccharose, soit 100,6 mg de lactoseanhydre et 22,6 mg de saccharose par dose maximale journalière recommandée),ce médicament est déconseillé chez les patients présentant une intoléranceau galactose ou au fructose, un déficit en lactase de Lapp, un syndrome demalabsorption du glucose ou du galactose, ou un déficit en sucrase/isomal­tase(maladies héréditaires rares).

ASASANTINE LP doit être utilisé avec prudence chez les patients à risquehémorragique augmenté et les patients doivent être étroitement surveillésà la recherche de tout signe d'hémorragie, y compris une hémorragie occulte(voir rubrique 4.5).

Les céphalées ou les migraines susceptibles de se produire, notamment audébut du traitement par ASASANTINE LP, ne doivent pas être traitées par desdoses analgésiques d'acide acétylsalicylique (voir rubrique 4.2).

Le dipyridamole pouvant provoquer des douleurs angineuses chez les patientsprésentant une coronaropathie sévère (angor instable ou infarctus du myocarderécent, par exemple), ou une cardiomyopathie obstructive gauche, ou uneinstabilité hémodynamique (insuffisance cardiaque). Le traitement devra êtrearrêté devant l’apparition de douleurs pouvant évoquer une ischémiecardiaque.

L’aspirine à la dose utilisée dans ASASANTINE LP n’a pas étéétudiée dans la prévention secondaire de l’infarctus du myocarde.

Chez les patients présentant une myasthénie grave, une adaptation de laposologie d’ASASANTINE LP peut être nécessaire.

En raison de la possibilité de survenue de manifestations biliaires chez lespersonnes âgées présentant des antécédents cardiaques et soumises à untraitement au long cours, il convient de surveiller l’apparition d’unesymptoma­tologie biliaire. En cas de lithiase biliaire, le traitement par ledipyridamole doit être interrompu.

Le dipyridamole étant susceptible d’induire des bronchospasmes, il devraêtre utilisé avec précaution chez les patients asthmatiques ou porteursd’une bronchopneumopathie obstructive.

Liées à l'aspirine

Utiliser avec prudence chez les patients atteints d'asthme, de rhiniteallergique, de polypes nasaux, d'insuffisance rénale, d'antécédents d'ulcèregastrique ou duodénal, d'hémorragies digestives.

ASASANTINE LP n’est pas recommandé chez l’enfant.

Il existe un lien possible entre l’administration d’acideacétyl­salicylique chez l’enfant et l’apparition d’un syndrome de Reye.Par conséquent, ASASANTINE LP ne doit donc pas être administré chez desenfants ou des adolescents présentant des signes de maladies fébriles oud'infections virales avec ou sans fièvre, à cause du risque de syndrome deReye. Le syndrome de Reye est une pathologie très rare qui affecte le cerveauet le foie et qui peut entraîner le décès.

Compte-tenu de l’effet anti-agrégant plaquettaire de l’acideacétyl­salicylique, apparaissant dès les très faibles doses et persistantplusieurs jours, il convient de prévenir le patient des risques hémorragiques­pouvant survenir en cas de geste chirurgical même mineur (ex : extractionden­taire).

Les patients traités par ASASANTINE LP aux doses habituelles ne doivent pasêtre traités en plus par le dipyridamole solution injectable ou par un autreagent adénosinergique (ex adénosine, régadénoson). Si un testd’exploration fonctionnelle avec le dipyridamole par voie intraveineuse ou unautre agent adénosinergique est jugé nécessaire, le traitement par ASASANTINELP devra être interrompu 48 heures avant le test, sans quoi la sensibilité autest réalisé avec le dipyridamole intraveineux pourrait être diminuée et lerisque d’effets indésirables cardiovasculaires pourrait être augmenté.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Plusieurs substances sont impliquées dans des interactions, du fait de leurspropriétés antiagrégantes plaquettaires :

L’utilisation de plusieurs antiagrégants plaquettaires (abciximab, acideacétylsa­licylique, cilostazol, clopidogrel, epoprostenol, eptifibatide,i­loprost, iloprost trometamol, prasugrel, ticagrelor, ticlopidine, tirofiban)majore le risque de saignement, de même que leur association à l’héparineet aux molécules apparentées, aux anticoagulants oraux, aux thrombolytiques età l’anagrélide, et doit être prise en compte en maintenant une surveillancecli­nique régulière.

+ Anticoagulants oraux, en cas d’antécédents d’ulcèregastro­duodénal

Majoration du risque hémorragique notamment en cas d’ulcèregastro-duodénal. Nécessité d’un contrôle, en particulier du temps desaignement.

+ Anagrélide

Majoration des événements hémorragiques.

+ Ticlopidine

Majoration du risque hémorragique par addition des activitésanti­agrégantes plaquettaires. Si l'association ne peut être évitée,surveillance clinique et biologique étroite.

+ Clopidogrel

Majoration du risque hémorragique par addition des activitésanti­agrégantes plaquettaires. Surveillance clinique.

+ Uricosuriques (benzbromarone, probénécide)

Diminution de l'effet uricosurique (par compétition de l'élimination del'acide urique au niveau des tubules rénaux).

+ Alcool

Augmentation des effets secondaires gastro-intestinaux en cas de consommationchro­nique.

+ Acide valproïque

Augmentation du risque de survenue des effets indésirables de l’acidevalproïque.

+ Phénytoïne

Augmentation du risque de survenue des effets indésirables de laphénytoïne.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Méthotrexate utilisé aux doses > 20 mg/semaine

Majoration de la toxicité, notamment hématologique, du méthotrexate(di­minution de sa clairance rénale par l’acide acétylsalicylique). Contrôlehebdo­madaire de l’hémogramme durant les premières semaines del’association. Surveillance accrue en cas d’altération (même légère) dela fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

+ Topiques gastro-intestinaux, charbons

Diminution de l’absorption digestive de l’acide acétylsalicyli­que.Prendre les topiques gastro-intestinaux et antiacides à distance (2 heures) del’acide acétylsalicylique.

Associations à prendre en compte

+ Anticoagulants oraux en l’absence d’antécédents d’ulcère gastroduodénal

Augmentation du risque hémorragique.

+ Thrombolytiques

Augmentation du risque hémorragique.

+ Héparines de bas poids moléculaire et apparentés, héparines nonfractionnés (doses curatives et/ou sujet âgé)

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaireet agression de la muqueuse gastroduodénale par l’acideacétyl­salicylique).

+ Héparines de bas poids moléculaire et apparentés, héparines nonfractionnés : doses préventives

L’utilisation conjointe de médicaments agissant à divers niveaux del’hémostase majore le risque de saignement. Ainsi, chez le sujet de moins de65 ans, l’association de l'héparine à doses préventives, ou de substancesappa­rentées, à l’acide acétylsalicylique, quelle que soit la dose, doitêtre prise en compte en maintenant une surveillance clinique et éventuellemen­tbiologique.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Augmentation du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (citalopram,es­citalopram, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline)

Majoration du risque hémorragique.

+ Ibuprofène

Des données expérimentales suggèrent que l’ibuprofène peut inhiberl’effet antiagrégant plaquettaire d’une faible dose d’aspirinelor­squ’ils sont pris de façon concomitante. Toutefois, les limites de cesdonnées ex vivo et les incertitudes quant à leur extrapolation en clinique, nepermettent pas d’émettre de conclusion formelle pour ce qui est de l’usagerégulier de l’ibuprofène ; par ailleurs, en ce qui concerne l’ibuprofèneutilisé de façon occasionnelle, la survenue d’un effet cliniquementper­tinent apparaît peu probable.

+ Agent adénosinergiques (ex adénosine, régadénoson)

Le dipyridamole augmente les concentrations plasmatiques de l’adénosine etpeut altérer la réponse au régadénoson, un agoniste du récepteur A2A del’adénosine. Le risque d’effet indésirable cardiovasculaire peut êtreaugmenté si le traitement par ASASANTINE LP n’est pas interrompu 48 heuresavant le test d’exploration fonctionnelle avec des agents adénosinergiquespar voie intraveineuse.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

1. Dipyridamole

Données animales: il n’existe pas de données fiables detératogénèse.

Données cliniques: il n'existe pas actuellement de données en nombresuffisant, pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique dudipyridamole lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

2. Aspirine

Faibles doses, inférieures ou égales à 100 mg par jour :

Les études cliniques montrent que des doses allant jusqu'à 100 mg/joursemblent être sures dans le cas d’utilisations obstétricales extrêmementlimitées nécessitant une surveillance spécialisée.

Doses comprises entre 100 et 500 mg par jour :

L’expérience clinique concernant l’administration de doses comprisesentre 100 mg et 500 mg par jour est insuffisante. En conséquence, lesrecommandations ci-dessous pour les doses supérieures à 500 mg par jours’appliquent à ces doses.

Doses supérieures ou égales à 500 mg par jour :

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines peut affecter ledéroulement de la grossesse et/ou le développement de l’embryon ou dufoetus.

Aspect malformatif : 1er trimestre

Les données des études épidémiologiques suggèrent une augmentation durisque de fausse-couche, de malformations cardiaques et de gastroschisis, aprèstraitement par un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début degrossesse. Le risque absolu de malformation cardiovasculaire est passé de moinsde 1%, à approximativement 1,5 %. Le risque paraît augmenter en fonction dela dose et de la durée du traitement. Chez l’animal, il a été montré quel’administration d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines­provoquait une perte pré et post-implantatoire accrue et une augmentation de lalétalité embryo-foetale. De plus, une incidence supérieure de certainesmalfor­mations, y compris cardiovasculaires, a été rapportée chez des animauxayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de laphase d’organogénèse de la gestation.

Aspect fœtotoxique et néonatal : 2ème et 3ème trimestres

Au cours des 2ème et 3ème trimestres de grossesse, tous les inhibiteurs dela synthèse des prostaglandines peuvent exposer le fœtus à :

o in utero pouvant s'observer dès 12 semaines d'aménorrhée (mise enroute de la diurèse fœtale) : oligoamnios (le plus souvent réversible àl'arrêt du traitement), voire anamnios en particulier lors d'une expositionpro­longée.

o à la naissance, une insuffisance rénale (réversible ou non) peutpersister en particulier en cas d'exposition tardive et prolongée (avec unrisque d'hyperkaliémie sévère retardée).

En fin de grossesse, la mère et le nouveau-né peuvent présenter :

En conséquence pour les doses supérieures à 100 mg/j :

3. En conséquence

Par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser ASASANTINELP (dipyridamole 200mg / aspirine 25mg) pendant la grossesse. ASASANTINE LP peutêtre administré à la posologie recommandée pendant la grossesse si lesbénéfices attendus pour la mère dépassent les risques éventuels pourle fœtus.

Le dipyridamole et l’acide salicylique sont excrétés dans le laitmaternel. L’allaitement est déconseillé au cours du traitement parASASANTINE LP et pendant 3 jours après l’arrêt du traitement.

Dipyridamole : Dans les études précliniques conduites avec le dipyridamole,aucune altération de la fertilité n’a été constatée.

Aspirine : Comme tous les AINS, l'utilisation de l’aspirine peuttemporairement altérer la fertilité féminine ; ce médicament est doncdéconseillé chez les femmes souhaitant concevoir un enfant. Chez les femmesrencontrant des difficultés pour concevoir ou réalisant des tests defertilité, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

Cependant, les patients doivent être informés que des sensationsver­tigineuses et un état confusionnel ont été signalés lors des essaiscliniques. Par conséquent, une prudence particulière est recommandée lors dela conduite de véhicules ou l’utilisation de machines. Si les patientsressentent de tels symptômes ils doivent éviter toute activitépoten­tiellement dangereuse comme conduire des véhicules ou utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

Deux essais à grande échelle (ESPS-2, PRoFESS) ayant inclus au total26 934 pa­tients, dont 11 831 patients traités par Asasantine LP, ont étéutilisés pour définir le profil des effets indésirables d’Asasantine LP.Ces données ont été complétées par les données de surveillancepost-commercialisation avec Asasantine LP.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été lescéphalées, les sensations vertigineuses et les troubles gastro-intestinauxtels que dyspepsie, diarrhée, nausées et douleurs abdominales. Les effetsindésirables graves les plus importants associés à la prise d’Asasantine LPont été les troubles à type de saignement.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec Asasantine LPdans les essais cliniques ESPS-2 et PRoFESS et lors de la notificationspon­tanée.

Les effets indésirables sont classés par fréquence comme suit:

Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 <1/10); peu fréquent(≥1/1,000 <1/100); rare (≥1/10,000 <1/1,000); très rare (≥1/10,000)et fréquence indéterminée. Les effets indésirables classés dans lacatégorie de fréquence « indéterminée » n’ont pas été observés aucours des essais cliniques ; par conséquent, leur fréquence ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles.

1 Effets indésirables identifiés avec Asasantine LP qui n’ont pas étérapportés dans les essais cliniques. La fréquence ne peut être estimée surla base des données disponibles.

2 Effets indésirables identifiés avec le dipyridamole en monothérapie. Lafréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles.

3 Effets indésirables identifiés avec l’acide acétylsalicylique enmonothérapie. La fréquence ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles.

Effets malformatifs / fœtotoxiques : voir rubriques 4.3 et 4.6.

Les effets indésirables graves les plus importants associés à AsasantineLP ont été les événements hémorragiques. Les données provenant des essaiscliniques ESPS-2 et PRoFESS ont été évaluées pour les événementshémo­rragiques dont les saignements majeurs. Les événements hémorragiques ontété classifiés en tout type d’hémorragie, hémorragie majeure, hémorragieintra­crânienne et hémorragie gastro-intestinale.

Dans l’essai clinique contrôlé ESPS-2, 1 650 patients ont ététraités dans le groupe Asasantine LP (100%) et 1649 dans le groupe placebo(100%). La durée moyenne de traitement a été de 1,4 an. L’incidenceglobale des hémorragies a été de 8,7% dans le groupe Asasantine LP, contre4,5% dans le groupe placebo. L’incidence globale des événementshémo­rragiques majeurs a été de 1,6% et de 0,4% respectivement. L’incidencedes hémorragies intracrâniennes a été de 0,6% et de 0,4% respectivemen­t,tandis que l’incidence des hémorragies gastro-intestinales a été de 4,3% et2,6% respectivement.

Dans l’étude PRoFESS, un total de 10 055 patients ont été traitésdans le groupe Asasantine LP (100%). La durée moyenne de traitement a été de1,9 an. L’incidence globale des saignements a été de 5,3%. L’incidencedes événements hémorragiques majeurs a été de 3,3%.L’incidence deshémorragies intracrâniennes a été de 1,2% (dont les saignementsin­traoculaires (0,2%)), tandis que l’incidence des hémorragiesgastro-intestinales a été de 1,9%.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L'expérience d'un surdosage en dipyridamole est limitée.

On peut s’attendre à des symptômes tels que sensation de chaleur,rougeurs, sueurs, tachycardie, agitation, sensation de faiblesse, sensationsver­tigineuses et manifestations angineuses. On peut observer une diminution dela pression artérielle.

Les signes et symptômes d'un surdosage aigu et peu important en acideacétylsa­licylique sont les suivants : hyperventilation, acouphènes, nausées,vomis­sements, troubles de la vision et de l'audition, sensations vertigineuseset confusion.

Un surdosage sévère peut entraîner les phénomènes suivants : deliriumtremens, dyspnée, sueurs, saignements, déshydratation, déséquilibreacido-basique et altération de l'ionogramme sanguin, hypothermie et coma.

L'administration de dérivés xanthiques (comme l'aminophylline) peutnormaliser les effets hémodynamiques d'un surdosage en dipyridamole. En raisonde la distribution tissulaire importante et du métabolisme essentiellemen­thépatique du produit, l'élimination du dipyridamole ne semble pas pouvoirêtre accrue par les méthodes classiques d'épuration sanguine.

Outre les mesures générales (lavage gastrique par exemple), le traitementd'un surdosage en acide acétylsalicylique consiste essentiellement à prendredes mesures permettant l'accélération de l'élimination du produit (diurèsealcaline forcée), la restauration de l'équilibre acido-basique et del'équilibre électrolytique. On peut avoir recours à des perfusions desolutions de bicarbonate de sodium et de chlorure de potassium et, dans les cassévères, une hémodialyse peut s'avérer nécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antithrombotiques / Inhibiteurs del’agrégation plaquettaire, héparine exclue, code ATC : B01AC07.

Le dipyridamole possède des propriétés anti-agrégantes plaquettairesmises en évidence in vitro. Il ne modifie pas cependant le temps de saignementin vivo.

Ses propriétés vasodilatatrices coronariennes s'accompagnent d'uneaugmentation du débit coronarien global et d'un accroissement de l'apportd'oxygène.

L'acide acétylsalicylique est un inhibiteur irréversible de l'activationpla­quettaire : en bloquant par acétylation la cyclo-oxygénase plaquettaire,elle inhibe la synthèse du thromboxane A2, substance activatrice physiologique­libérée par les plaquettes, et qui jouerait un rôle dans les complicationsdes lésions athéromateuses.

Le dipyridamole n'exerce aucun effet sur la cyclo-oxygénase des plaquetteshumaines.

Le dipyridamole a montré chez des patients ayant un AVC, qu’il réduisaitla densité des protéines pro thrombotiques de surface (PAR-1: Thrombinreceptor) sur les plaquettes ainsi que le niveau de protéine C réactive (PCR).Les études in vitro ont montré que le dipyridamole inhibait de façonsélective les cytokines inflammatoires (MCP-1 et MMP-9) résultant del’interaction plaquette-monocyte.

Le dipyridamole augmente la libération de la t-PA des cellulesmicro­vasculaires endothéliales et a montré qu’il amplifiait les propriétésanti-thrombotiques des cellules endothéliales sur la formation du thrombus dansla matrice sub-endothéliale adjacente et de façon dose dépendante.

Etudes cliniques :

ASASANTINE® LP a été étudié dans un essai en double aveugle, versusplacebo, sur vingt-quatre mois (European Stroke Prevention Study 2, ESPS2), danslequel 6602 patients avaient présenté un accident vasculaire cérébral (AVC)constitué d’origine ischémique ou un accident ischémique transitoire (AIT)dans les trois mois précédant leur inclusion. Les patients ont étérandomisés dans l’un des quatre groupes de traitement suivants : ASASANTINE®LP (acide acétylsalicylique / dipyridamole à libération prolongée)25 mg/200 mg ; dipyridamole à libération prolongée 200 mg seul ; acideacétylsa­licylique 25 mg seul ; placebo. Ils ont reçu une gélule deux foispar jour (matin et soir). L’évaluation de l’efficacité a inclus lesanalyses des AVC (fatals ou non), et des décès (de toutes causes), confirmésen aveugle par un groupe d’évaluation de la morbidité et de la mortalité.Dans ESPS2, ASASANTINE® LP a diminué le risque d’AVC par 23,1%comparati­vement à l’aspirine 50 mg/j seul (p=0,006) et de 24,7% par rapportau dipyridamole à libération prolongée 400 mg seul (p=0,002). ASASANTINE®LP a diminué le risque d’AVC de 37,0% par rapport au placebo(p<0,001).

Les résultats de l’étude ESPS2 sont soutenus par ceux de l’étudeESPRIT (European/Austra­lasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial)dans laquelle une association de dipyridamole 400 mg/j (83% des patientstraités avec la forme à libération prolongée) et d’aspirine 30–325 mg/ja été évaluée. Un total de 2739 patients après AVC ischémique d’origineartérielle présumée a été inclus dans le groupe aspirine seul (n=1376) etle groupe association aspirine plus dipyridamole (n=1363). Le critère dejugement principal a été le critère combiné « décès de toutes causesvasculaires, AVC non fatals, infarctus du myocarde non fatals, ou complicationshé­morragiques majeures ». Les patients du groupe aspirine plus dipyridamoleont montré une réduction du risque de 20% (p<0,05) pour le critère dejugement principal comparativement au groupe aspirine seul (12,7% versus 15,7% ;hazard ratio [HR] 0,80, IC95% 0,66 – 0,98).

L'étude PRoFESS (PRevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes)est une étude factorielle 2 × 2, randomisée, internationale, en doubleaveugle, double placebo, contrôlée contre un produit actif et contre placebo,sur groupes parallèles comparant ASASANTINE LP avec le clopidogrel et letelmisartan avec le placebo correspondant dans la prévention de l'accidentvas­culaire cérébral chez des patients ayant déjà subi un accident vasculairecérébral ischémique d'origine non cardioembolique. Des patients âgés ³55 ans ayant subi un accident vasculaire cérébral ischémique au cours des90 jours précédant l'inclusion dans l'étude ont été inclus. Au total,20 332 p­atients ont été randomisés vers ASASANTINE LP (n = 10 181) ou leclopidogrel (n = 10 151), les deux administrés en plus d'un traitement de fondclassique. Le critère principal d'évaluation était le délai de survenue dela première récidive d'accident vasculaire cérébral, tous typesconfondus.

L'incidence du critère principal d'évaluation a été comparable dans lesdeux groupes de traitement (9,0 % pour ASASANTINE LP versus 8,8 % pour leclopidogrel ; HR 1,01, IC à 95 % 0,92–1,11).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration d’ASASANTINE LP en 2 prises par jour, laconcentration plasmatique maximale du dipyridamole est obtenue en 2 h à 3 haprès la prise. L’état d'équilibre est atteint dans les 3 jours, laconcentration minimale à l’équilibre (0,5 mg/l) est supérieure à celleobtenue après l’administration de comprimés de dipyridamole à la même dosequotidienne, répartie en 3 à 4 prises. La biodisponibilité est pratiquementcom­plète. La nourriture a peu de répercussion sur l’absorption dudipyridamole.

Le dipyridamole est lié à 91–97% aux protéines plasmatiques, albumine eta –1-glycoprotéine. Le volume de distribution est voisin de 2 l/kg.

Le dipyridamole est métabolisé dans le foie, essentiellement en dérivésglucuro­conjugués, représentant 20% à 25% des concentrations plasmatiques.

L'élimination du dipyridamole est essentiellement biliaire et fécale, sousforme de métabolites glucuroconjugués. L’élimination rénale est trèsfaible (5 % de la dose). La demi-vie d’élimination plasmatique est voisinede 12h.

En l’absence d’études spécifiques dans cette population, et compte-tenude la faible élimination rénale du dipyridamole, une modification desparamètres cinétiques chez l’insuffisant rénal n’est pas attendue. Uneanalyse de cinétique de population n’a pas démontré de modification chezles patients présentant une clairance de la créatinine comprise entre 15 et100 ml/min. Chez les sujets âgés, les concentrations plasmatiques sontaugmentées de 30% par rapport à celles observées chez des sujets jeunes. Lesrépercussions de l’insuffisance hépatique ne sont pas connues.

Acide acétylsalicylique

Après administration d’ASASANTINE LP, l’acide acétylsalicylique estrapidement et complètement absorbé dans l’estomac et les intestins. Environ30% de la dose d’acide acétylsalicylique est hydrolysé en acide salicyliqueavant d’atteindre la circulation systémique. Les concentrations plasmatiquesma­ximales d’acide acétylsalicylique sont atteintes en 30 minutes aprèschaque dose d’ASASANTINE LP, la valeur à l’état d’équilibre est de360 ng/ml. Les concentrations plasmatiques maximales d’acide salicylique sontatteintes en 60 à 90 min et sont d’environ 1100 ng/mL. La nourriture nemodifie pas les quantités d’acide acétylsalicylique absorbées et d’acidesalicylique formées, le retentissement sur les concentrations plasmatiquesma­ximales (diminution de 50%) n’a pas de répercussion pharmacodynami­que(inhibition du thromboxane B2).

L’acide acétylsalicylique est rapidement transformé en salicylate maisreste la forme prédominante dans le plasma 20 minutes après la prise.

Les concentrations plasmatiques d’acide acétylsalicylique diminuentrapidement avec une demi-vie d’environ 15 minutes. L’acideacétyl­salicylique et l’acide salicylique sont fortement liés aux protéinesplas­matiques, 90% de l’acide salicylique sont liés à l’albumine.

L’acide acétylsalicylique est rapidement métabolisé par des estérasesnon spécifiques en acide salicylique.

L’acide salicylique est métabolisé en acide salicylurique, salicylphénolique glucuronide, salicyl acyl glucuronide, et dans une moindre mesure enacide gentisique et acide gentisurique. La formation des métabolitesprin­cipaux, l’acide salicylurique et le salicyl phénolique glucuronide, estfacilement saturable et suit une cinétique de Michaelis-Menten ; les autresvoies métaboliques sont des processus d’ordre 1.

La demi-vie d’élimination plasmatique de l’acide acétylsalicylique estde 15 à 20 min, celle de l’acide salicylique est de 2 à 3 h. Plus de 90%de la dose d’acide acétylsalicylique sont éliminés sous forme demétabolites par voie rénale. La clairance rénale du salicylate augmente avecle pH urinaire.

Une augmentation de la fraction non liée de l’acide salicylique a étérapportée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère etd’insuffisance rénale sévère. Une augmentation des concentration­splasmatiques totales de l’acide salicylique a également été décrite chezdes patients atteints d’insuffisance rénale sévère. L’acideacétyl­salicylique doit donc être évité chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale sévère (taux de filtration glomérulaire inférieurà 10mL/min), ou d’insuffisance hépatique sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études concernant l’administration répétée d’un mélange dedipyridamole et d’acide acétylsalicylique dans une proportion allant de 1 :4à 1 :5 pendant une durée maximale de 6 mois, on a utilisé des doses allantjusqu’au 400 mg/kg chez le rat et jusqu’à 80/320 mg/kg chez le chien. Chezle chien, les doses égales et supérieures à 200 mg/kg ont été toxiques :elles ont induit des anomalies gastro-intestinales et des anomalies myocardiqueset endocardiques ainsi qu’une néphrite. Des anomalies comparables ontégalement été observées après l’administration de chacune des composantesde l’association à des doses comparables.

Des études de tératogénicité ont été menées chez le rat et le lapinpar voie orale avec des doses allant jusqu’aux doses toxiques pour la mère.La proportion de dipyridamole et d’acide acétylsalicylique était de 1 :5. Dufait de la toxicité maternelle observée sous traitement par l’association àfortes doses (75/330 mg/kg chez le rat et 25/110 mg/kg chez le lapin), le tauxde résorptions a été augmenté et le poids des portées a été réduit.Aucune malformation n’a été constatée dans les groupes traités parl’association dipyridamole/acide acétylsalicylique. L’acideacétyl­salicylique est connu pour être tératogène chez l’animal.

Les études concernant l’effet sur la fertilité et sur la périodepérinatale et post-natale menées avec le dipyridamole,n’ont révélé aucuneperturbation de la fertilité.

Des études menées in vitro et in vivo n’ont révélé aucun indice demutagénicité.

Pour rechercher un éventuel effet oncogène, on a administré à des rats etsouris des doses maximales de 450 mg/kg/j, ce qui représente 90 mg/kg/j dedipyridamole et 360 mg/kg/j d’acide acétylsalicylique. Ces études n’ontrévélé aucun indice évocateur d’un potentiel oncogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Microgranules et comprimé en gélule

Composition des microgranules :

Acide tartrique, gomme arabique, povidone, copolymère d’acideméthacry­lique type B (EUDRAGIT S), hypromellose, phtalate d’hypromellose,tri­acétine, talc, diméticone, acide stéarique.

Lactose anhydre, cellulose microcristalline, amidon de maïs, silicecolloïdale anhydre, stéarate d’aluminium, saccharose, gomme arabique,dioxyde de titane (E171), talc.

Tête : oxyde de fer rouge (E172), dioxyde de titane (E171), gélatine.

Corps : oxyde de fer jaune (E172), dioxyde de titane (E171), gélatine.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans en zone climatique I et II.

2 ans en zone climatique III et IV.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

60 gélules en flacon (Polypropylène), avec un bouchon enpolypropylène/PEH­D.

300 gélules en flacon (Polypropylène), muni de bouchon Air-sec (PE), avecun agent de dessiccation.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BOEHRINGER INGELHEIM FRANCE

100–104 AVENUE DE FRANCE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 343 234 9 2 : 60 gélules en flacon (Polypropylène).

· 34009 560 483 7 3 : 300 gélules en flacon (Polypropylène).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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