ASMANEX TWISTHALER 400 microgrammes/dose, poudre pour inhalation - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ASMANEX TWISTHALER 400 microgram­mes/dose, poudre pour inhalation

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque dose délivrée contient 400 microgrammes de furoate demométasone.

Excipient(s) à effet notoire :

La dose quotidienne maximale recommandée contient 4,64 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour inhalation.

Agglomérats de poudre blanche à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ASMANEX TWISTHALER 400 microgram­mes/dose, poudre pour inhalation estindiqué chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus dans letraitement continu de l'asthme persistant.

4.2. Posologie et mode d'administration

ASMANEX TWISTHALER 400 microgram­mes/dose, poudre pour inhalation doitêtre administré par inhalation orale uniquement. Après chaque dose, il estconseillé aux patients de se rincer la bouche à l'eau et de recracher lecontenu sans avaler.

La posologie sera adaptée en fonction de la sévérité de l'asthme (voirci-dessous).

Patients atteints d’asthme persistant léger à modéré : La posologieinitiale recommandée pour la plupart des patients est de 400 microgrammes unefois par jour. Des données suggèrent un meilleur contrôle de l’asthmelorsque la dose journalière est administrée le soir. Certains patients serontmieux contrôlés par l’administration de 400 microgrammes en deux prises parjour (200 microgrammes matin et soir).

La posologie d’ASMANEX TWISTHALER 400 microgram­mes/dose, poudre pourinhalation est individuelle et la dose minimale efficace devra toujours êtrerecherchée. La posologie de 200 microgrammes une fois par jour administrée lesoir peut être une dose d’entretien suffisante pour certains patients.

Patients atteints d’asthme persistant sévère : La posologie initialerecommandée est de 400 microgrammes deux fois par jour et correspond à ladose maximale recommandée. Lorsque les symptômes sont contrôlés, ilconviendra de rechercher la dose minimale efficace.

Chez les patients atteints d’asthme sévère et recevant unecorticothérapie orale, ASMANEX TWISTHALER 400 microgram­mes/dose, poudre pourinhalation sera initié en association avec le traitement corticoïde en cours.Après une semaine environ, la diminution progressive de la corticothérapi­eorale pourra être envisagée en réduisant la dose quotidienne ou en nel’administrant qu’un jour sur deux. En fonction de la réponse du patient,cette dose sera maintenue une à deux semaines avant d’envisager le paliersuivant. Dans la majorité des cas, chaque réduction de dose ne doit pasdépasser 2,5 mg de prednisone par jour, ou son équivalent.

Toute tentative de sevrage de la corticothérapie orale ne devra êtreenvisagée que très progressivement. Durant la période de réduction de lacorticothérapie orale, il convient de rester vigilant sur le risque dedéstabilisation de l’asthme (avec éventuellement des mesures objectives desfonctions ventilatoires), ou d’insuffisance surrénale (voirrubrique 4.4).

Il conviendra d’informer le patient qu’ASMANEX TWISTHALER400 microgrammes/dose, poudre pour inhalation n’est pas destiné à êtreutilisé « à la demande » pour le traitement des symptômes aigus maisqu’il doit être administré en continu pour assurer le maintien du bénéficethéra­peutique même lorsque les symptômes ont régressé.

Populations particulières

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’ASMANEX TWISTHALER400 microgrammes/dose, poudre pour inhalation chez les enfants âgés demoins de 12 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’estdisponible.

Patients de plus de 65 ans

Aucune adaptation de posologie n’est à prévoir.

Voie inhalée exclusivement.

Pour une utilisation correcte, il conviendra d’informer le patient du modede fonctionnement de l’inhalateur (voir ci-dessous).

Les patients doivent être en position verticale lors de l’inhalation duproduit.

Avant de retirer le capuchon de l’embout buccal, s’assurer que lecompteur et le pointeur du capuchon sont alignés. L’inhalateur s’ouvre endévissant le capuchon blanc dans le sens inverse des aiguilles d’une montretandis que l’appareil est maintenu en position verticale (la base de couleurbordeaux située en bas). Le compteur décomptera une unité. Il conviendrad’ex­pliquer au patient qu’il doit d’abord placer l’inhalateur dans labouche, en fermant les lèvres sur l’embout buccal, puis inspirer rapidementet profondément. Après avoir retiré l’inhalateur de la bouche, le patientdevra retenir sa respiration pendant environ 10 secondes si possible. Lepatient ne doit pas expirer dans l’inhalateur. Pour fermer le dispositif,replacer immédiatement le capuchon sur sa base après chaque inhalation, touten maintenant le dispositif en position verticale ; la dose suivante serachargée par vissage du capuchon dans le sens des aiguilles d’une montre et enmaintenant une légère pression vers le bas jusqu’à ce qu’un déclic soitperçu et que le capuchon soit complètement fermé. La flèche sur le capuchonsera complètement alignée sur la fenêtre du compteur. Il est conseillé auxpatients de se rincer la bouche à l’eau après l’inhalation et de recracherle contenu sans avaler afin de réduire les risques de candidose buccale.

L’affichage digital indique quand la dernière dose a été délivrée ;après la dose 01, le compteur indique 00 et le capuchon se bloque,l’inhalateur peut alors être jeté. L’inhalateur doit rester propre et secen permanence. L’extérieur de l’embout buccal sera nettoyé avec un tissusec ; ne pas laver l’inhalateur ; éviter tout contact avec l’eau.

Pour des instructions détaillées, voir la notice.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Candidoses oropharyngées

Au cours des essais cliniques avec ASMANEX TWISTHALER400 microgrammes/dose, poudre pour inhalation des cas de candidoses buccales,déjà décrites avec la corticothérapie par voie inhalée, ont étérapportés chez certains patients.

Un traitement antifongique approprié et chez certains patients l’arrêt dutraitement par ASMANEX TWISTHALER 400 microgram­mes/dose, poudre pourinhalation peuvent être nécessaires (voir rubrique 4.8). Après administration­d’ASMANEX TWISTHALER 400 microgram­mes/dose, poudre pour inhalation, il estconseillé aux patients de se rincer la bouche à l'eau et de recracher lecontenu sans avaler.

Effets systémiques des corticoïdes

Des effets systémiques peuvent apparaître avec les corticoïdes inhalés,en particulier lorsqu’ils sont prescrits à forte dose pendant des périodesprolongées. Le risque de retentissement systémique reste moins importantqu’avec les corticoïdes oraux et peut varier d'un patient à l'autre et enfonction du corticoïde. Les effets systémiques potentiels peuvent incluresyndrome de Cushing, symptômes cushingoïdes, insuffisance surrénale, retardde croissance chez les enfants et les adolescents, diminution de la densitéminérale osseuse, cataractes, glaucomes et, plus rarement, troublespsycho­logiques et comportementaux incluant hyperactivité psychomotrice,trou­bles du sommeil, anxiété, syndrome dépressif ou agressivité (enparticulier chez les enfants). Par conséquent, il conviendra de toujoursrechercher la dose minimale efficace pour le contrôle de l’asthme.

Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d'une corticothérapie par voiesystémique ou locale (notamment par voie nasale, inhalée et intra-oculaire).En cas de vision floue ou d'apparition de tout autre symptôme visuelapparaissant au cours d'une corticothérapie, un examen ophtalmologique estrequis à la recherche de troubles visuels notamment d'une cataracte, d'unglaucome, ou d'une lésion plus rare telle qu'une choriorétinopathie séreusecentrale, décrits avec l'administration de corticostéroïdes par voiesystémique ou locale.

En relais d’une corticothérapie par voie systémique

Une attention particulière est recommandée chez les patients asthmatiquesre­cevant initialement une corticothérapie par voie systémique lors du relaispar ASMANEX TWISTHALER 400 microgram­mes/dose, poudre pour inhalation. Eneffet, des cas de décès par insuffisance surrénale ont été rapportés chezdes patients asthmatiques initialement traités par corticoïdes par voiesystémique lorsqu’ils étaient transférés à la corticothérapie par voieinhalée dont le passage systémique est plus faible. Après l’arrêt descorticoïdes systémiques, plusieurs mois sont nécessaires pour lerétablissement de la fonction de l’axehypothalamo-hypophyso-surrénalien.

Pendant la période de diminution de la corticothérapie orale, certainspatients peuvent ressentir des symptômes liés au sevrage des corticoïdes telsque douleurs musculaires et articulaires, asthénie et état dépressif, alorsque la fonction ventilatoire reste stable ou même s’améliore. Ces patientsdevront être encouragés à continuer le traitement par ASMANEX TWISTHALER400 microgrammes/dose, poudre pour inhalation ainsi qu’à poursuivre ladiminution progressive de la corticothérapie par voie systémique sauf si dessignes objectifs d’insuffisance surrénale apparaissent. En casd’insuffisance surrénale avérée, il conviendra de ré‑augmenter la dosede corticoïde systémique avant de reprendre la diminution des doses par palierprogressif.

En situation de stress telle que la survenue d’un traumatisme, d’uneintervention chirurgicale, d’une infection, ou d’une crise d’asthme grave,les patients récemment sevrés de la corticothérapie systémique pourrontnécessiter une supplémentation par une cure courte de corticoïdesad­ministrés par voie systémique. Celle-ci sera ensuite progressivemen­tdiminuée en fonction de la réduction des symptômes.

De tels patients devront disposer de corticoïdes oraux si nécessaire et illeur sera recommandé de se munir d’une carte personnelle spécifiant leurbesoin éventuel d’une supplémentation en corticoïde et le dosagerecommandé en situation de stress. Le contrôle régulier de la fonctioncortico-surrénale avec dosage spécifique du cortisol plasmatique matinal, estrecommandé.

Chez des patients traités au préalable par voie systémique, le transfertà la corticothérapie inhalée par ASMANEX TWISTHALER 400 microgram­mes/dose,poudre pour inhalation peut parfois démasquer des allergies jusque-làcontrôlées par la corticothérapie systémique. Un traitement symptomatiqueest alors recommandé.

Effets sur l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien

L’utilisation d’ASMANEX TWISTHALER 400 microgram­mes/dose, poudre pourinhalation permettra souvent de contrôler les symptômes de l’asthme avec unefreination de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien moindre comparée àcelle entraînée par l’administration de prednisone orale à doseéquivalente. Bien que sa biodisponibilité systémique par voie inhalée soitfaible à la dose recommandée, le furoate de mométasone est néanmoinsabsorbé et peut exercer un effet systémique lorsque des doses plus élevéessont administrées. Ainsi, pour que le retentissement sur l’axehypothalamo-hypophyso-surrénalien reste faible, il conviendra de ne pasdépasser les doses recommandées d’ASMANEX TWISTHALER400 microgrammes/dose, poudre pour inhalation et de toujours rechercher ladose minimale efficace pour chaque patient.

Épisodes d'asthme aigu

Comme avec d'autres médicaments administrés par voie inhalée pourl’asthme, un bronchospasme peut survenir immédiatement aprèsl'adminis­tration. Si un bronchospasme survient après l’administrati­ond'ASMANEX TWISTHALER 400 microgram­mes/dose, poudre pour inhalation, ilconviendra d'avoir immédiatement recours à un bronchodilatateur inhaléd'action rapide ; il doit être conseillé au patient de toujours garder àportée de main son médicament bronchodilatateur contenant un bêta-2-agonistepar voie inhalée, destiné à traiter les symptômes aigus. Dans ce cas, letraitement par ASMANEX TWISTHALER 400 microgram­mes/dose, poudre pourinhalation doit être immédiatement interrompu et un traitement alternatif doitêtre envisagé.

ASMANEX TWISTHALER 400 microgram­mes/dose, poudre pour inhalation n’a pasles propriétés d’un bronchodilatateur, il n’est pas indiqué en traitementd’urgence pour soulager les symptômes aigus ; les patients doivent êtreinformés de toujours garder à disposition un médicament bronchodilata­teurcontenant un bêta-2-agoniste de courte durée d’action par voie inhalée encas de besoin. Les patients doivent également être informés de la nécessitéde prendre un traitement immédiatement si leur asthme s'aggravesouda­inement.

Exacerbations de l'asthme

Il convient également d’informer les patients qu’une consultationmé­dicale immédiate est nécessaire si le soulagement des symptômes d’asthmen’est pas obtenu avec la dose habituellement efficace de bronchodilata­teurinhalé de courte durée d’action et/ou si le débit de pointe chute. Cecipeut être le signe d’une exacerbation de l’asthme. De tels épisodespeuvent nécessiter l’utilisation d’une corticothérapie par voiesystémique. Chez ces patients, il convient d’envisager une augmentation de laposologie du furoate de mométasone inhalé jusqu’à la dose maximalerecom­mandée.

Immunosuppression

Des précautions particulières doivent être envisagées lors del’utilisation d’ASMANEX TWISTHALER 400 microgram­mes/dose, poudre pourinhalation chez les patients atteints de tuberculose pulmonaire évolutive oulatente ainsi que ceux présentant une infection virale, bactérienne et/oufongique non traitée ou un herpès ophtalmique.

Il conviendra d’informer les patients ayant reçu des corticoïdes oud’autres médicaments immunosuppresseurs des risques encourus en casd’exposition à certaines infections (ex : varicelle, rougeole) et de lanécessité de prendre un avis médical s’ils sont confrontés à de tellessituations. Cette recommandation est d’autant plus importante chez lesenfants.

Effets sur la croissance

Un contrôle insuffisant de l’asthme aussi bien que la corticothérapieelle-même, peuvent être à l’origine d’un ralentissement de la croissancechez les enfants ou les adolescents. Il est recommandé de surveillerrégu­lièrement la croissance des adolescents traités par corticoïdes quelleque soit la voie d’administration. Il conviendra également avant tout deconsidérer le bénéfice d’une corticothérapie et du contrôle dessymptômes de l’asthme face à l’incertitude d’un arrêt de la croissancelor­squ’apparaît un ralentissement chez un adolescent.

Si un ralentissement de la croissance est observé, le traitement devra êtreré-évalué afin de déterminer la posologie minimale efficace pour lecontrôle des symptômes. L’avis d’un pédiatre spécialisé en pneumologieest recommandé.

Freination de l’axe corticosurrénalien

Une freination de l’axe corticosurrénalien cliniquement significative estpossible avec les corticoïdes administrés par voie inhalée en particulierlors de traitement prolongé à forte dose, et ceci d’autant plus que lesdoses sont supérieures à celles recommandées. Cela doit être pris en comptelors des périodes de stress ou de chirurgie facultative où des corticoïdessys­témiques supplémentaires peuvent s’avérer nécessaires. Lors des essaiscliniques, il n’a pas été signalé d’observations de freination de l’axehypothalamo-hypophyso-surrénalien après un traitement prolongé par ASMANEXTWISTHALER 400 microgram­mes/dose, poudre pour inhalation pour des doses £800 microgrammes par jour.

Recommandations posologiques

En cas de non-réponse au traitement ou en cas d’exacerbations sévèresd’asthme, la dose d’entretien de furoate de mométasone par voie inhaléedevra être augmentée. Si nécessaire, une corticothérapie par voiesystémique et/ou une antibiothérapie en cas de suspicion d’infection devrontêtre envisagées en association au traitement par bêta‑2‑mimétiques.

Il conviendra d’informer le patient de ne pas interrompre brutalement letraitement par ASMANEX TWISTHALER 400 microgram­mes/dose, poudre pourinhalation.

Il n’existe pas de preuve que l'administration de ce produit à des dosessupérieures aux doses recommandées améliore l'efficacité.

Patients intolérants au lactose

La dose quotidienne maximale recommandée contient 4,64 mg de lactose. Cettequantité ne provoque normalement pas de problème chez les personnesinto­lérantes au lactose.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Compte tenu des très faibles concentrations plasmatiques atteintes aprèsinhalation d'une dose, la survenue d'interactions médicamenteuses cliniquementsig­nificatives est peu probable. Cependant, l'exposition systémique au furoatede mométasone peut être augmentée en cas d'administration concomitante desinhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, itraconazole,nel­finavir, ritonavir, cobicistat). L’association de furoate de mométasoneinhalé et de kétoconazole, un puissant inhibiteur de l’enzyme CYP3A4,entraîne des diminutions faibles mais légèrement significatives (p = 0,09) del’ASC(0‑24) du cortisol plasmatique et une augmentation d’un facteur2 environ de la concentration plasmatique de furoate de mométasone.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

Il est prévu que l’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A, ycompris de produits contenant du cobicistat, augmente le risque d’effetssecondaires systémiques des corticostéroïdes. L’association doit êtreévitée, sauf si les bénéfices sont supérieurs au risque accru d’effetssecondaires systémiques des corticostéroïdes; dans ce cas, les patientsdoivent être surveillés en vue de détecter les éventuels effets secondairessys­témiques des corticostéroïdes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées surl’utilisation du furoate de mométasone chez la femme enceinte. Les étudeseffectuées chez l’animal avec le furoate de mométasone, comme avec lesautres glucocorticoïdes, ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction(voir rubrique 5.3).

Comme les autres corticoïdes inhalés, le furoate de mométasone ne doit pasêtre utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice potentiel pour lamère justifie le risque éventuel pour le fœtus ou le nourrisson. Lesnourrissons nés de mères ayant reçu des corticoïdes pendant la grossessedoivent être étroitement surveillés afin de prévoir l’éventualitéd’une insuffisance surrénale.

On ne sait pas si le furoate de mométasone et ses métabolites sontexcrétés dans le lait maternel.

Les données pharmacodynami­ques/toxicolo­giques disponibles chezl’animal ont mis en évidence l’excrétion du furoate de mométasone dans lelait (voir rubrique 5.3). Une décision doit être prise soit d’interromprel’a­llaitement, soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement par lefuroate de mométasone en prenant en compte le bénéfice de l’allaitementpour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Dans les études de reproduction chez le rat, aucun effet n’a étéobservé sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

ASMANEX TWISTHALER 400 microgram­mes/dose, poudre pour inhalation n’aaucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Au cours des essais cliniques contre placebo, une candidose buccale a ététrès fréquemment observée (> 10 %) chez les patients du groupe traitépar 400 microgrammes deux fois par jour ; les autres effets indésirablesfré­quents (1 à 10 %) liés au traitement étaient pharyngite, céphalée etdysphonie. Les effets indésirables liés au traitement observés au cours desessais cliniques et ceux rapportés depuis la commercialisation d'ASMANEXTWISTHALER poudre pour inhalation sont listés ci-après.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables suivants rapportés au cours des essais cliniques etdepuis la commercialisation sont listés dans le tableau suivant par posologie,sévérité, classe de systèmes d’organes et terme normalisé. Lesfréquences sont définies comme : très fréquent (³ 1/10), fréquent (³1/100 à <1/10), peu fréquent (³ 1/1 000 à < 1/100), rare (³1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Chez des patients cortico-dépendants (corticothérapie orale) qui ont ététraités par ASMANEX TWISTHALER 400 microgrammes deux fois par jour pendant12 semaines, une candidose buccale est survenue chez 20 % des patients et unedysphonie chez 7 %. Ces effets étaient considérés comme liés autraitement.

Les effets indésirables rapportés comme étant peu fréquents étaientbouche et gorge sèches, dyspepsie, augmentation pondérale et palpitations.

Comme avec d’autres médicaments administrés par voie inhalée, unbronchospasme peut survenir (voir rubrique 4.4. Mises en garde spéciales etprécautions d'emploi). Il conviendra d’avoir immédiatement recours à unbronchodilatateur inhalé d’action rapide pour le traiter. Le traitement parASMANEX sera immédiatement interrompu et la conduite thérapeutique seraréévaluée après examen clinique pour instituer si nécessaire un traitementalter­natif.

Des effets systémiques peuvent apparaître avec les corticoïdes inhalés,en particulier lorsqu’ils sont prescrits à forte dose pendant des périodesprolongées. Les effets systémiques potentiels sont insuffisance surrénale,retard de croissance chez les enfants et les adolescents, diminution de ladensité minérale osseuse.

Comme avec d'autres corticoïdes administrés par voie inhalée, de rares casde glaucome, d'augmentation de la pression intra-oculaire et/ou de cataracte ontété rapportés.

Comme avec d’autres glucocorticoïdes, le risque de réactionsd’hy­persensibilité incluant rashs cutanés, urticaire, prurit, érythème etœdème oculaire, de la face, des lèvres et de la gorge n’est pas exclu.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En raison de la faible biodisponibilité systémique de ce produit, unsurdosage ne conduit pas à la mise en place d’un traitement particulier, maisà une simple surveillance clinique. La corticothérapie sera ensuite reprise àdose adaptée. Des doses excessives de corticoïdes administrées par inhalationou par voie orale peuvent entraîner une freination de l’axehypothalamo-hypophyso-surrénalien.

Prise en charge

La prise en charge d’un surdosage du furoate de mométasone par voieinhalée inclut la surveillance de la fonction surrénale. Le traitement par lefuroate de mométasone à une dose suffisante pour contrôler l’asthme pourraensuite être repris.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peuthique : autres antiasthmatiques inhalants, –Glucocorticoïdes, code ATC : R03BA07.

Le furoate de mométasone est un glucocorticoïde qui exerce un effetanti-inflammatoire lo­cal.

Le mécanisme d’action du furoate de mométasone est probablement lié àsa capacité à inhiber la libération des médiateurs de l’inflammation. Invitro, le furoate de mométasone inhibe la libération des leucotriènes (LT)issus des leucocytes de patients allergiques. Sur les cultures cellulaires, lefuroate de mométasone exerce une puissante inhibition de la synthèse et de lalibération d’IL‑1, IL‑5, IL‑6, et TNF-alpha ; il exerce également unepuissante inhibition sur la production des LT et des cytokines Th2, IL‑4 etIL‑5, issues des cellules humaines T CD4+.

In vitro, il a été mis en évidence une affinité de liaison du furoate demométasone pour le récepteur humain des glucocorticoïdes environ 12 foissupérieure à celle observée avec la déxaméthasone, 7 fois supérieure àcelle de l’acétonide de triamcinolone, 5 fois celle du budésonide et1,5 fois celle de la fluticasone.

Lors d’un essai clinique, il a été montré que le furoate de mométasoneinhalé réduisait la réactivité bronchique à l’adénosine monophosphatechez les patients présentant une hyperréactivité. Dans un autre essai, letraitement par ASMANEX TWISTHALER pendant cinq jours a atténué de façonsignificative les réponses précoces et tardives après un test de provocationaux allergènes inhalés et a également entraîné une diminution del’hyperréactivité à la méthacholine induite par un allergène.

Il a également été montré que le traitement par le furoate de mométasoneinhalé atténue l’augmentation du nombre des cellules inflammatoires(é­osinophiles totaux et activés) dans les crachats induits lors de tests deprovocation allergénique et lors des tests à la méthacholine. Lasignification clinique de ces observations n’est pas établie.

Chez les patients asthmatiques, il n’a pas été mis en évidence defreination de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien après administration­répétée de furoate de mométasone inhalé pendant 4 semaines à des dosesallant de 200 microgrammes deux fois par jour à 1 200 microgrammes une foispar jour quelle que soit la dose utilisée. Un effet systémique n’étaitdécelé qu’à la dose de 1 600 microgrammes par jour.

Au cours des essais cliniques menés à long terme avec des doses allantjusqu’à 800 microgrammes par jour, aucune freination de l’axehypothalamo-hypophyso-surrénalien n’a été mise en évidence par les testsà la corticotropine (ACTH) visant à rechercher une réduction du taux decortisol plasmatique matinal ou une réponse anormale.

Dans un essai clinique sur 28 jours chez 60 patients asthmatiques,l’ad­ministration de doses d’ASMANEX TWISTHALER à 400 microgram­mes,800 micro­grammes ou 1 200 microgrammes une fois par jour, ou200 microgrammes deux fois par jour, n’a pas conduit à une diminutionsta­tistiquement significative de l’ASC du cortisol plasmatique sur24 heures.

Les éventuels effets systémiques dus à l’administration deux fois parjour de furoate de mométasone ont été évalués lors d’une étudecontrôlée contre placebo qui a comparé l’ASC du cortisol plasmatique sur24 heures chez 64 patients asthmatiques adultes traités pendant 28 jours pardu furoate de mométasone 400 microgrammes deux fois par jour,800 micro­grammes deux fois par jour, ou de la prednisone 10 mg une fois parjour. Le traitement par 400 microgrammes de furoate de mométasone deux foispar jour a réduit les ASC(0–24) de cortisol sérique de 10‑25 % par rapportau placebo. Le traitement par 800 microgrammes de furoate de mométasone deuxfois par jour a réduit les valeurs d’ASC(0–24) de cortisol sérique de21‑40 % par rapport au placebo. La diminution du cortisol étaitsignifica­tivement plus prononcée après l’administration de 10 mg deprednisone une fois par jour qu’avec le placebo ou avec le furoate demométasone quel que soit le groupe de traitement.

Des essais contrôlés contre placebo en double-aveugle d’une durée de12 semaines ont montré que le traitement par ASMANEX TWISTHALER aux posologiescomprises entre 200 (une fois par jour, le soir) et 800 microgrammes par jours’est traduit par une amélioration de la fonction pulmonaire déterminée parle VEMS et le DEP, une amélioration du contrôle des symptômes de l’asthmeet une diminution du besoin en bêta‑2‑mimétique inhalé. Chez certainspatients, l’amélioration de la fonction pulmonaire a été observée dans les24 heures suivant le début du traitement, bien que le bénéfice maximumn’ait pas été atteint avant 1 à 2 semaines ou plus. L’amélioration dela fonction pulmonaire s’est maintenue pendant la durée du traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La biodisponibilité systémique du furoate de mométasone après inhalationest faible chez le volontaire sain, du fait d’une faible absorption au niveaudu poumon et du tractus digestif et d’un effet de premier passage important.Les concentrations plasmatiques de la mométasone après inhalation des dosesrecommandées de 200 microgrammes à 400 microgrammes par jour étaient trèsvariables et en général proches ou inférieures aux limites de quantification(50 pg/ml) de la méthode analytique de dosage utilisée.

Après administration d’un bolus intraveineux, le volume de distributionest de 332 litres. In vitro, la fixation du furoate de mométasone auxprotéines est forte, 98 % à 99 % pour des concentrations allant de 5 à500 ng/ml.

La fraction déglutie de furoate de mométasone administré par voie inhaléeest absorbée dans le tractus gastro-intestinal et subit un importantméta­bolisme aboutissant à la formation de nombreux métabolites. Il n’y apas de métabolites majeurs détectables dans le plasma. Sur microsomeshépa­tiques humains, la mométasone est métabolisée par le cytochrome P-4503A4 (CYP3A4).

Après administration d’un bolus intraveineux, la demi-vie terminaled’éli­mination du furoate de mométasone est d’environ 4,5 heures.L’ad­ministration d’une dose radioactive par inhalation par la bouche estexcrétée en majorité dans les fèces (74 %) et en moindre quantité dans lesurines (8 %).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les effets indésirables suivants n’ont pas été observés dans lesétudes cliniques, mais ont été constatés chez des animaux soumis à desniveaux d’exposition semblables à ceux utilisés pour l’homme et pourraientavoir une signification clinique.

Toxicologie générale

Tous les effets observés dans les essais de toxicologie étaient ceuxattendus avec cette classe de produits et liés à l’exacerbation des effetspharmaco­logiques des glucocorticoïdes.

Tératogénicité

Comme les autres glucocorticoïdes, le furoate de mométasone esttératogène chez les rongeurs et les lapins. Les effets observés ont étél’apparition de hernies ombilicales chez le rat, de fentes palatines chez lasouris, d’agénésies de la vésicule biliaire, de hernies ombilicales et defléchissements des pattes avant chez les lapins. Le gain de poids maternelétait diminué. Il a été observé un effet sur la croissance fœtale (faiblepoids fœtal et/ou ossification retardée) chez les rats, les lapins et lessouris, ainsi qu’une baisse de la survie de la progéniture chez lessouris.

Fonction de reproduction

Dans les études sur la fonction de reproduction, l’injection sous-cutanéede furoate de mométasone, à la dose de 15 microgrammes/kg, a entrainé unallongement de la gestation ainsi qu’un travail plus long et difficile avecune réduction de la survie et du poids ou de l’évolution du poids de laprogéniture. Il n'y a pas eu d'effet sur la fertilité.

Allaitement

Le furoate de mométasone est excrété à de faibles doses dans le lait desrates allaitantes.

Cancérogénèse

Dans des études de cancérogénèse menées chez les souris et les rats, lefuroate de mométasone inhalé n’a pas entraîné d’augmentation­statistiquement significative de l’incidence des tumeurs.

Génotoxicité

Des batteries d’études standardisées in vitro et in vivo ont montré quele furoate de mométasone n’a pas d’effet mutagène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose anhydre (contenant des traces de protéines de lait).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Conditionné pour la vente : 2 ans.

Après la première ouverture : 3 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri del’humidité.

Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler.

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 30 ou 60 doses en inhalateur.

Un compteur sur le dispositif indique le nombre de doses restantes.

L’inhalateur de 400 microgrammes coloré en blanc avec une base bordeaux,est un dispositif multi‑composants constitué de copolymère depolypropylène, téréphtalate de polybutylène, polyester,acry­lonitrile-butadiène-styrène, caoutchouc bromobutyle et acier inoxydable.Il contient une cartouche dessiccante à base de gel de silice à l’intérieurdu capuchon protecteur en polypropylène blanc. L’inhalateur est enfermé dansun sachet constitué d’une feuille d’aluminium.

Présentations

1 boîte contenant un inhalateur emballé dans un sachet (inhalateur de 14,30 ou 60 doses).

1 boîte contenant 3 boîtes d’1 inhalateur emballé dans un sachet(inhalateur de 60 doses).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ORGANON FRANCE

106 BOULEVARD HAUSSMANN

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 166 6 1 : 1 inhalateur de 14 doses

· 34009 359 245 5 1 : 1 inhalateur de 30 doses

· 34009 359 246 1 2 : 1 inhalateur de 60 doses

· 34009 301 166 7 8 : 3 inhalateurs de 60 doses

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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