ASPIRINE PROTECT 300 mg, comprimé gastro-résistant - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ASPIRINE PROTECT 300 mg, comprimé gastro-résistant

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acideacétylsa­licylique....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........300 mg

Pour un comprimé gastro-résistant

Excipient à effet notoire : ce médicament contient moins de 1 mmol(23 mg) de sodium par comprimé gastro-résistant, c’est-à-dire qu’il estessentiellement « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé gastro-résistant.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ASPIRINE PROTECT est indiqué chez l’adulte pour les indicationssu­ivantes :

· Prévention des complications secondaires cardiovasculaires etcérébrovascu­laires chez les patients présentant une maladie athéromateuse­ischémique (par ex. infarctus du myocarde, angor stable et instable, accidentvasculaire cérébral, constitué ou transitoire, d’origine ischémique).

· Prévention des évènements thromboemboliques après chirurgie ouintervention vasculaire telles que angioplastie coronaire transluminale, pontageaorto-coronarien, endartériectomie carotidienne, shunt artério-veineux.

· Réduction de l'occlusion des greffons après pontage aortocoronaire.

Ce médicament n’est pas recommandé dans les situations d’urgence. Ilest réservé au traitement d’entretien après la prise en charge dessituations d’urgence.

4.2. Posologie et mode d'administration

Réservé à l'adulte. Voie orale.

Les comprimés doivent être avalés entiers de préférence au moins30 minutes avant les repas avec un verre d’eau plein.

En raison de l'enrobage entérique, les comprimés ne doivent être niécrasés, ni cassés, ni mâchés pour permettre la libération du principeactif dans le milieu alcalin de l’intestin.

L’enrobage prévient des effets irritants locaux sur la muqueusestomacale.

En traitement chronique

La posologie recommandée est de 300 mg (soit 1 comprimé) par jour àavaler avec un verre d’eau préférentiellement avant le repas.

Sujet âgé

En général, l'acide acétylsalicylique doit être utilisé avec précautionchez les personnes âgées qui sont plus sujettes aux effets indésirables. Laposologie usuelle adulte est recommandée en l'absence d'insuffisance rénale ouhépatique sévère (voir rubriques 4.3 et 4.4). Le traitement devra être revurégulièrement.

Population pédiatrique

L'acide acétylsalicylique ne doit pas être administré aux enfants etadolescents de moins de 16 ans, sauf sur avis médical et lorsque le bénéficel'emporte sur le risque (voir rubrique 4.4).

Insuffisants hépatiques

L’acide acétylsalicylique est contre-indiqué chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3). L’acideacétyl­salicylique doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique (voir rubrique 4.4).

Insuffisants rénaux

L’acide acétylsalicylique est contre-indiqué chez les patients ayant uneinsuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.3). L’acide acétylsalicyli­quedoit être utilisé avec prudence chez les patients ayant une insuffisancerénale car l'acide acétylsalicylique peut augmenter le risque d'altération dela fonction rénale et d’insuffisance rénale aiguë (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être prescrit dans les situationssui­vantes :

· hypersensibilité à l’acide acétylsalicylique ou à l’un desexcipients (voir rubrique 6.1), ou aux autres anti-inflammatoires nonstéroïdiens (réaction croisée),

· antécédents d'asthme induits par l'administration de salicylés ou desubstances d'activité proche, notamment les anti-inflammatoires nonstéroïdiens,

· ulcère gastro-duodénal évolutif,

· maladie hémorragique constitutionnelle ou acquise dont hémorragiesdi­gestives, antécédent d’accident vasculaire cérébral hémorragique etthrombocytopénie,

· grossesse, à partir du début du 6ème mois (au-delà de 24 semainesd’a­ménorrhée) pour des doses d’aspirine supérieures ou égales à 100 mgpar jour (voir rubrique 4.6),

· risque hémorragique,

· insuffisance rénale sévère,

· insuffisance hépatique sévère,

· insuffisance cardiaque sévère non contrôlée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En cas d’association avec d’autres médicaments, pour éviter un risquede surdosage, vérifier l’absence d’acide acétylsalicylique (AAS) dans lacomposition des autres médicaments.

La prise concomitante d’acide acétylsalicylique à des dosesantiagrégantes plaquettaires est déconseillée avec (voir rubrique 4.5) :

· l’anagrélide,

· les anticoagulants oraux, chez les patients ayant des antécédentsd’ulcère gastro-duodénal,

· le clopidogrel (en dehors des indications validées pour cette associationdans les syndromes coronariens aigus),

· le défibrotide,

· le nicorandil,

· la ticlopidine,

· le ticagrélor (en dehors des indications validées pour cette associationdans les syndromes coronariens aigus),

· le probénécide.

Des anti-inflammatoires non stéroïdiens, comme l’ibuprofène et lenaproxène peuvent atténuer ou limiter l’effet antiagrégant plaquettaire del’acide acétylsalicylique. Il est conseillé aux patients traités parASPIRINE PROTECT de prendre contact avec leur médecin s’ils prévoient deprendre des anti-inflammatoires non stéroïdiens (voir rubrique 4.5).

L’utilisation de ce médicament est déconseillée en cas d’allaitement(voir rubrique 4.6).

Sujet âgé

Le risque hémorragique sous AAS semble constant d’une indication àl’autre et indépendant du niveau de risque cardiovasculaire de base, mais cerisque varie étroitement avec l’âge et est nettement augmenté chez lessujets âgés (voir rubrique 4.8).

Patients hypertendus

Chez les patients hypertendus traités par AAS, la pression artérielle doitêtre bien contrôlée, compte-tenu de l’augmentation du risque vasculairecérébral hémorragique chez les patients hypertendus non contrôlés (voirrubrique 4.8).

Intervention chirurgicale (y compris une extraction dentaire)

Compte-tenu de l’effet antiagrégant plaquettaire de l’acideacétyl­salicylique, apparaissant dès les très faibles doses et persistantplusieurs jours, il convient de prévenir le patient des risques hémorragiques­pouvant survenir en cas de geste chirurgical même mineur (ex : extractionden­taire). La durée de l’interruption du traitement avant l’interventiondoit être déterminée au cas par cas.

Un syndrome de Reye, pathologie très rare, pouvant mettre en jeu lepronostic vital, a été observé chez des enfants avec des signesd’infections virales (en particulier varicelle et épisodes de syndromegrippal) et recevant de l’acide acétylsalicylique.

L’acide acétylsalicylique ne doit pas être administré aux enfants etadolescents sauf sur avis médical et lorsque le bénéfice l'emporte sur lerisque (voir rubrique 4.2).

Dans certains cas de forme grave de déficit en G6PD, des doses élevéesd’acide acétylsalicylique sont susceptibles d’entrainer une hémolyse ouune anémie hémolytique. En cas de déficit en G6PD, l’administrati­ond’acide acétylsalicylique doit se faire sous contrôle médical.

La surveillance du traitement doit être renforcée dans les cassuivants :

· antécédents d’ulcère gastroduodénal, d’hémorragie digestive ou degastrite. Les patients ayant des antécédents d'ulcère gastroduodénal oud’hémorragie digestive doivent éviter de prendre de l’acideacétyl­salicylique en raison du risque d’irritation et de saignement au niveaudu tractus digestif, et notamment en association avec les boissons alcoolisées.Le traitement par AAS doit être interrompu en cas d’apparition de syndromeshémo­rragiques, en particulier digestifs,

· insuffisance rénale,

· insuffisance hépatique,

· asthme/hypersen­sibilité : une étroite surveillance médicale estnécessaire chez les patients présentant un asthme ou une rhinite allergique.La survenue de crise d’asthme, chez certains sujets, peut être liée à uneallergie aux anti-inflammatoires non stéroïdiens ou à l’acideacétyl­salicylique. L’acide acétylsalicylique peut provoquer un bronchospasmeet induire des crises d’asthme ou d’autres réactions d’hypersensibi­lité.Les facteurs de risque sont des antécédents d’asthme, de rhinite allergique,de polypes nasaux ou de maladie respiratoire chronique (voir rubrique 4.8),

· des hémorragies gastro-intestinales ou des ulcères/perfo­rationspeuvent se produire à n’importe quel moment au cours du traitement sansqu’il y ait nécessairement des symptômes préalables ou d’antécédents.Le risque relatif augmente chez le sujet âgé, le sujet de faible poidscorporel, le patient sous traitement anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire(voir rubrique 4.5). Le traitement par AAS doit être interrompu en casd’apparition de syndromes hémorragiques, en particulier digestifs,

· métro-ménorragies : l’acide acétylsalicylique doit être utiliséavec précaution en cas de saignements très importants (risque d’augmentationde l’importance et de la durée des règles).

Information sur les excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimégastro-résistant, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sanssodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Plusieurs substances sont impliquées dans des interactions, du fait de leurspropriétés antiagrégantes plaquettaires :

L’utilisation de plusieurs antiagrégants plaquettaires (abciximab, acideacétylsa­licylique, cilostazol, clopidogrel, epoprostenol, eptifibatide,i­loprost, iloprost trometamol, prasugrel, ticagrelor, ticlopidine, tirofiban)majore le risque de saignement, de même que leur association à l’héparineet aux molécules apparentées, aux anticoagulants oraux et aux thrombolytiques,et doit être prise en compte en maintenant une surveillance cliniquerégulière.

+ Anticoagulants oraux (en cas d’antécédents d’ulcèregastro-duodénal)

Majoration du risque hémorragique. Nécessité d'un contrôle, enparticulier du temps de saignement.

+ Anagrélide

Majoration des évènements hémorragiques et diminution des évènementsantit­hrombotiques.

+ Ticlopidine

Majoration du risque hémorragique par addition des activitésanti­agrégantes plaquettaires. Si l’association ne peut être évitée,surveillance clinique et biologique étroite.

+ Clopidogrel, en dehors des indications validées pour cette associationdans les syndromes coronariens aigus

Majoration du risque hémorragique par addition des activitésanti­agrégantes plaquettaires.

+ Probénécide

Diminution de l'effet uricosurique (par compétition de l’élimination del’acide urique au niveau des tubules rénaux).

+ Ticagrélor, en dehors des indications validées pour cette associationdans les syndromes coronariens aigus :

Majoration du risque hémorragique par addition des activitésanti­agrégantes plaquettaires.

+ Nicorandil :

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Défibrotide:

Augmentation du risque hémorragique. A administrer avec prudence, soussurveillance étroite des paramètres de la coagulation, lors del’administration de défibrotide.

+ Méthotrexate (aux doses >20 mg/semaine)

Majoration de la toxicité, notamment hématologique, du méthotrexate(di­minution de sa clairance rénale par l’acide acétylsalicylique). Contrôlehebdo­madaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association­.Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonctionrénale, ainsi que chez le sujet âgé.

+ Topiques gastro-intestinaux, antiacides et charbon

Diminution de l’absorption digestive de l’acide acétylsalicyli­que.Prendre les topiques gastro-intestinaux et antiacides à distance (2 heures) del’acide acétylsalicylique.

+ Clopidogrel, dans les indications validées pour cette association dans lessyndromes coronariens aigus

Majoration du risque hémorragique par addition des activitésanti­agrégantes plaquettaires. Surveillance clinique.

+ Cobimetinib :

Augmentation du risque hémorragique. Surveillance clinique.

+ Ticagrélor : dans les indications validées pour cette association dansles syndromes coronariens aigus :

Majoration du risque hémorragique par addition des activitésanti­agrégantes plaquettaires. Surveillance clinique.

+ Ibrutinib :

Augmentation du risque hémorragique. Surveillance clinique.

+ Anticoagulants oraux (en l’absence d’antécédents d’ulcèregastro-duodénal)

Majoration du risque hémorragique.

+ Thrombolytiques

Augmentation du risque hémorragique.

+ Héparines (doses curatives et/ou sujet âgé) : Aspirine à des dosesantiagrégantes

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaireet agression de la muqueuse gastroduodénale par l’acideacétyl­salicylique).

+ Héparines (doses préventives)

L’utilisation conjointe de médicaments agissant à divers niveaux del’hémostase majore le risque de saignement. Ainsi, chez le sujet de moins de65 ans, l’association de l’héparine à doses préventives, ou desubstances apparentées à l’acide acétylsalicylique, quelle que soit ladose, doit être prise en compte en maintenant une surveillance clinique etéventuellement biologique.

+ Médicaments mixtes adrénergiques-sérotoninergiques

Majoration du risque hémorragique.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens à des doses antiagrégantes (de50 mg à 375 mg par jour en 1 ou plusieurs prises)

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Glucocorticoïdes systémiques, à l’exception de l’hydrocortiso­neutilisée en traitement de substitution dans la maladie d'Addison

L’utilisation concomitante peut majorer le risque d’hémorragiesgastro-intestinales et d’ulcères.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Faibles doses, inférieures à 100 mg par jour :

Les études cliniques montrent que des doses inférieures à 100 mg/joursemblent être sûres dans le cas d’utilisations obstétricales extrêmementlimitées nécessitant une surveillance spécialisée.

Doses comprises entre 100 et 500 mg par jour :

L’expérience clinique concernant l’administration de doses comprisesentre 100 mg et 500 mg par jour est insuffisante. En conséquence, lesrecommandations ci-dessous pour les doses supérieures à 500 mg par jours’appliquent à ces doses.

Doses supérieures à 500 mg par jour :

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines par les AINS peut affecterle déroulement de la grossesse et/ou le développement de l’embryon oudu fœtus.

Risques associés à l’utilisation au cours du 1er trimestre

Les données des études épidémiologiques suggèrent une augmentation durisque de fausse-couche, de malformations cardiaques et de gastroschisis, aprèstraitement par un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début degrossesse. Le risque absolu de malformation cardiovasculaire est passé de moinsde 1% dans la population générale, à approximativement 1,5 % chez lespersonnes exposées aux AINS. Le risque paraît augmenter en fonction de la doseet de la durée du traitement. Chez l’animal, il a été montré quel’administration d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines­provoquait une perte pré et post-implantatoire accrue et une augmentation de lalétalité embryo-foetale. De plus, une incidence supérieure de certainesmalfor­mations, y compris cardiovasculaires, a été rapportée chez des animauxayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de laphase d’organogénèse de la gestation.

Risques associés à l’utilisation à partir de la 12ème semained’aménorrhée et jusqu’à la naissance :

A partir de la 12ème semaine d’aménorrhée et jusqu’à la naissance,tous les AINS, par l’inhibition de la synthèse des prostaglandines, peuventexposer le fœtus à une atteinte fonctionnelle rénale :

· in utero pouvant s'observer dès 12 semaines d'aménorrhée (mise enroute de la diurèse fœtale) : oligoamnios (le plus souvent réversible àl'arrêt du traitement), voire anamnios en particulier lors d'une expositionpro­longée.

· à la naissance, une insuffisance rénale (réversible ou non) peutpersister en particulier en cas d'exposition tardive et prolongée (avec unrisque d'hyperkaliémie sévère retardée).

Risques associés à l’utilisation au-delà de la 24ème semained’aménorrhée et jusqu’à la naissance :

Au-delà de la 24ème semaine d’aménorrhée, les AINS peuvent exposer lefœtus à une toxicité cardio-pulmonaire (fermeture prématurée du canalartériel et hypertension artérielle pulmonaire). La constriction du canalartériel peut survenir à partir de 5 mois révolus et peut conduire à uneinsuffisance cardiaque droite fœtale ou néonatale voire une mort fœtale inutero. Ce risque est d'autant plus important que la prise est proche du terme(moindre réversibilité). Cet effet existe même pour une prise ponctuelle.

En fin de grossesse, la mère et le nouveau-né peuvent présenter :

· un allongement du temps de saignement du fait d’une actionanti-agrégante pouvant survenir même après administration de très faiblesdoses de médicament.

· une inhibition des contractions utérines entraînant un retard de termeou un accouchement prolongé.

En conséquence pour les doses supérieures ou égales à 100 mg/j :

· Sauf nécessité absolue, ce médicament ne doit pas être utilisé chezune femme qui envisage une grossesse ou au cours des 5 premiers mois degrossesse (24 premières semaines d’aménorrhée). Si ce médicament estadministré chez une femme souhaitant être enceinte ou enceinte de moins de6 mois, la dose devra être la plus faible possible et la durée du traitementla plus courte possible. Une prise prolongée est fortement déconseillée.

· A partir du début du 6ème mois (au-delà de 24 semaines) : toute prisede ce médicament, même ponctuelle, est contre-indiquée. Une prise parmégarde à partir de cette date justifie une surveillance cardiaque et rénale,fœtale et/ou néonatale selon le terme d'exposition. La durée de cettesurveillance sera adaptée à la demi-vie d'élimination de la molécule.

L'acide acétylsalicylique passant dans le lait maternel, ce médicament estdéconseillé pendant l’allaitement.

Comme tous les AINS, l'utilisation de ce médicament peut temporairemen­taltérer la fertilité féminine, en agissant sur l’ovulation ; il est doncdéconseillé chez les femmes souhaitant concevoir un enfant. Chez les femmesrencontrant des difficultés pour concevoir ou réalisant des tests defertilité, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

ASPIRINE PROTECT n’a aucun effet sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables ne peut être estimée. De ce fait,les fréquences sont référencées comme indéterminées.

Réactions d’hypersensibilité, réactions anaphylactiques, asthme,bronchos­pasme, œdème de Quincke, rhinite, éruption cutanée, urticaire, etparfois détresse cardio-respiratoire voire choc anaphylactique.

Effets hématologiques : Syndromes hémorragiques (hématome, hémorragieuro­génitale, épistaxis, gingivorragies, purpura…) avec augmentation du tempsde saignement. Cette action persiste 4 à 8 jours après l'arrêt del'aspirine. Elle peut créer un risque hémorragique en cas d'intervention­chirurgicale. Des hémorragies gastro-intestinales et intracrâniennes peuventégalement survenir (particulièrement chez des patients avec une hypertensionnon contrôlée).

Dans certains cas, le pronostic vital peut être engagé.

Des accidents hémolytiques graves ont été observés après administrationde fortes doses d’AAS chez des sujets atteints d’un déficit en G6PD.

L’AAS à faible dose peut réduire l’excrétion de l’acide urique, cequi peut aboutir à une crise de goutte chez des patients prédisposés.

Effets sur le système nerveux central : céphalées, sensation vertigineuse,sen­sation de baisse de l’acuité auditive, bourdonnements d’oreille, quisont habituellement les premiers signes d’un surdosage (voirrubrique 4.9).

Hémorragie intracrânienne.

Des symptômes digestifs de type douleurs abdominales, dyspepsie,hype­racidité ont été rapportés. Des lésions telles qu’une gastrite, unulcère gastrique ou duodénal voire une perforation digestive sont décrits,pouvant être à l’origine d’un saignement. Ce saignement digestif peutprovoquer une anémie aiguë ou chronique.

La toxicité digestive de l’AAS est dose-dépendante et existe dès la dose75 mg. La prise prolongée d’aspirine peut induire une gastrite, desérosions gastroduodénales ou l’extension de lésions ulcéreusespré­existantes. L’hémorragie qui peut apparaître est aggravée parl’action anti-thrombotique de l’aspirine ; le saignement peut êtreasymptomatique (hématémèse et méléna sont rares) ; plus fréquemment onobserve une anémie chronique.

Des cas de sténose intestinale en diaphragme ont été rapportés.

Elévations des enzymes hépatiques, atteinte du foie principalemen­thépatocellula­ire (insuffisance hépatique).

Urticaire, réactions cutanées, pouvant être sévères (érythèmepolymorphe exsudatif).

Insuffisance rénale aiguë, particulièrement chez des patients présentantune insuffisance rénale préexistante, une décompensation cardiaque, ou en casde traitement diurétique concomitant.

Syndrome de Reye (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le surdosage est peu probable en raison de la faible quantité d’acideacétyl­salicylique présente dans ASPIRINE PROTECT. Toutefois des casd’intoxication (surdosage accidentel) chez les très jeunes enfants ou lesurdosage thérapeutique chez les sujets âgés, potentiellement d’évolutionfatale, peuvent se présenter comme décrits ci-dessous.

· intoxication modérée : bourdonnements d'oreille, sensation de baisse del'acuité auditive, céphalées, vertiges, sont les signes d'un surdosage etpeuvent être contrôlés par réduction de la posologie.

· intoxication sévère : chez l'enfant, le surdosage peut être mortel àpartir de 100 mg/kg en une seule prise. Les symptômes sont : fièvre,hyperven­tilation, cétose, alcalose respiratoire, acidose métabolique, coma,collapsus cardiovasculaire, insuffisance respiratoire.

Les manifestations suivantes peuvent également apparaître : hyperthermie ethypersudation aboutissant à une déshydratation, agitation, convulsions,ha­llucinations et hypoglycémie.

Une dépression du système nerveux central peut aboutir à un coma, uncollapsus cardiovasculaire et un arrêt respiratoire.

· transfert immédiat en milieu hospitalier spécialisé,

· décontamination digestive et administration de charbon activé,

· contrôle de l'équilibre acide base,

· diurèse alcaline permettant d'obtenir un pH urinaire entre7,5 et 8,

· possibilité d'hémodialyse dans les intoxications graves,

· traitement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Anti-thrombotiques/ inhibiteurs del’agrégation plaquettaire, héparine exclue, code ATC B01AC06 : sang, organeshémato­poïétiques

L'aspirine est un inhibiteur de l'activation plaquettaire : en bloquant paracétylation la cyclo-oxygénase plaquettaire, elle inhibe la synthèse duthromboxane A2, substance activatrice physiologique libérée par lesplaquettes, et qui jouerait un rôle dans les complications des lésionsathéro­mateuses.

Des doses répétées de 20 à 325–330 mg entraînent une inhibition del'activité enzymatique de 30 à 95 %.

Au-delà de 325–330 mg, l'activité inhibitrice n'augmente que très peu,et l'effet sur l'agrégation plaquettaire est à peu près identique.

L'effet inhibiteur ne s'épuise pas au cours de traitements prolongés etl'activité enzymatique reprend progressivement au fur et à mesure durenouvellement des plaquettes 24 à 48 heures après arrêt du traitement.

A la posologie recommandée, l'aspirine réduit la synthèse deprostacycline endothéliale, mais la signification clinique de cette action estobscure et moins importante en pratique qu'en théorie, semble-t-il.

L'aspirine allonge le temps de saignement d'environ 50 à 100 % en moyenne,mais des variations individuelles peuvent être observées.

Des données expérimentales suggèrent que l’ibuprofène peut inhiberl’effet antiagrégant plaquettaire d’une faible dose d’aspirinelor­squ’ils sont pris de façon concomitante. Une étude réalisée avec unedose unique de 400 mg d'ibuprofène pris 8 heures avant ou dans les30 minutes après la prise de 81 mg d'aspirine à libération immédiate amontré une diminution de l'effet de l’aspirine sur la formation de lathromboxane ou l'agrégation plaquettaire. Toutefois, les limites de cesdonnées ex vivo et les incertitudes quant à leur extrapolation en clinique, nepermettent pas d’émettre de conclusion formelle pour ce qui est de l’usagerégulier de l’ibuprofène ; par ailleurs, en ce qui concerne l’ibuprofèneutilisé de façon occasionnelle, la survenue d’un effet cliniquementper­tinent apparaît peu probable (voir rubrique 4.5.).

Six études de prévention primaire (aspirine versus placebo) ont étéeffectuées chez des personnes à risque cardiovasculaire généralement faibleà modéré. La méta-analyse de ces 6 études a montré une diminutionsig­nificative des événements cardio-vasculaires (de l'ordre de 3 pour 1000)au prix d'une tendance à l’augmentation des accidents hémorragiques graves(estimés à 2 pour 1000). Cependant, les populations des études incluses dansla méta-analyse sont trop hétérogènes pour permettre de déterminer chezquels patients l'aspirine a un rapport bénéfice risque favorable enprévention primaire.

Le bénéfice éventuel du traitement par l'aspirine en prévention primairechez les sujets à haut risque devrait donc être mis en balance avecl'augmentation du risque hémorragique, en particulier chez le sujet âgé oùce risque hémorragique est augmenté.

Une étude randomisée (Étude CLIPS), en double aveugle, d'une durée de2 ans, a comparé l'efficacité de l'aspirine (à la dose de 100 mg) associéeà de fortes doses d'antioxydant (300 mg de vitamine E associée à 250 mg deVitamine C et 10 mg de béta carotène) à un placebo chez des patientsprésentant une Artériopathie des Membres Inférieurs (AOMI) de stade III ou IV(ou pathologie artérielle périphérique). Le critère de jugement principalétait l'incidence des événements vasculaires fatals et non fatals, ainsi queles ischémies des membres inférieurs. 366 patients (185 patients dans legroupe aspirine et 181 sous placebo) ont été inclus. Les résultats montrentque l'aspirine réduit significativement le risque d'accidents vasculaires de64% (p = 0,016 ou HR = 0.35 (IC 95%: 0.15–0.82).

La méta-analyse de l’Antithrombotic Trialists’ Collaboration de 2002 aévalué l’effet d’un traitement antiagrégant plaquettaire comparé àcelui de l’absence d’un tel traitement dans 195 essais randomisésras­semblant 135 640 patients à haut risque vasculaire. Les résultatsmontrent sous traitement une diminution significative (p<0.0001) d’environ22% du risque d’événements vasculaires graves (infarctus du myocarde [IDM]non mortel, AVC non mortel ou décès d’origine vasculaire ou de causeinconnue) et de toutes les composantes de ce critère de jugement (p<0.0001),dans toutes les catégories de patients concernés (antécédents d’IDM, IDMaigu, antécédents d’AVC ou d’AIT, AVC aigu, autres patients à hautrisque, p<0.0001). La réduction du risque était d’environ 25% dans les188 essais (94 819 patients) réalisés en dehors de la phase aiguëde l’AVC.

Une mise à jour de la méta-analyse de l’ATC 2002, restreinte aux essaiscomparant l’aspirine seule et comprenant l'étude CLIPS, réalisée chez despatients atteints d’une AOMI, a regroupé 46 études ayant inclus86 662 p­atients à haut risque vasculaire ayant une pathologie ischémiquearté­rielle confirmée. Les résultats de cette méta-analyse confirment quel’aspirine apporte un bénéfice comparable à celui de l’ensemble desantiagrégants en termes d’événements vasculaires (environ 21%,p<0,0001), d’infarctus non mortel (environ 40%, p<0,0001), d’AVC nonmortel (environ 22%, p<0,0001) et de mortalité toutes causes (environ 14%,p<0,0001). Le risque de saignement majeur est augmenté significativement parl’aspirine d’environ 87 % (p<0,0001). Dans la catégorie des patientsprésentant une AOMI, l’aspirine a réduit significativement le risqued’événement vasculaire d’environ 50% (p<0,001) et d’AVC non morteld’environ 74% (p=0,03). Les différences sur les autres critères de jugementn’étaient pas significatives, mais étaient compatibles avec cellesobservées dans l’ensemble des patients à haut risque cardiovasculaire.

16 études randomisées de prévention des accidents vasculaires cérébrauxpar une thérapie anti-thrombotique ont été réalisées chez des patientsayant une fibrillation auriculaire. Les résultats de cette méta-analyse ontmontré que l’aspirine était moins efficace que la warfarine mais néanmoinsplus efficace que le placebo (réduction des accidents cérébrovasculaires de22% pour l’aspirine [95 % CI, 2%-38%] contre 62 % pour la warfarine [95% CI,48%-72%]). Le traitement par aspirine est à privilégier chez les patients àfaible risque thromboembolique*, pour lesquels un traitement par antivitamineK serait non indiqué, et chez les patients ayant une contre-indication auxantivitamines K ou lorsque le risque de saignement par antivitamine K paraîtexcessif.

* Selon les recommandations internationales, sont à haut risquethrombo­embolique les patients ayant un ou plusieurs facteurs de risque suivants: antécédent d’accident cérébrovasculaire, antécédent d’accidentisché­mique transitoire ou antécédent d’embolie, sténose mitrale, prothèsevalvulaire ; et à faible risque thromboembolique ceux qui ne présentent aucunfacteur de risque ou qui n’ont qu’un seul facteur de risque modéré telsque l’âge ≥ 75 ans, l’hypertension, l’insuffisance cardiaque, unefraction d’éjection ≤ 35% et le diabète.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après une administration orale, l’acide acétylsalicylique est rapidementet complètement absorbé dans le tractus gastro-intestinal.

Durant et après absorption, l’acide acétylsalicylique est transformé enacide salicylique, son principal métabolite.

En raison de l’enrobage du comprimé gastro-résistant d’ASPIRINEPROTECT, l’acide acétylsalicylique n’est pas libéré dans l’estomac maisdans le milieu alcalin de l’intestin. La concentration maximale plasmatique del’acide acétylsalicylique, atteinte 2–7 heures après l’administration ducomprimé gastro-résistant, est retardée comparativement à un comprimé àlibération immédiate.

L'ingestion simultanée d'aliments conduit à une absorption retardée maiscomplète de l'acide acétylsalicylique. Compte tenu des propriétésphar­macocinétiques et pharmacodynamiques de l’AAS, le retard d'absorption descomprimés gastro-résistants ASPIRINE PROTECT n'est pas considéré commelimitant pour obtenir une inhibition adéquate de l’agrégation plaquettairedans le traitement chronique à faible dose avec ASPIRINE PROTECT. Néanmoins,afin d’assurer le bénéfice de la galénique, les comprimésgastro-résistants ASPIRINE PROTECT doivent être pris de préférence(30 mi­nutes ou plus) avant les repas, avec un verre d’eau plein (voirrubrique 4.2).

L’acide acétylsalicylique et l’acide salicylique sont fortement liésaux protéines plasmatiques et sont rapidement distribués dans l’organisme.L’acide salicylique passe dans le lait maternel et traverse le placenta.

L’acide acétylsalicylique est converti en son principal métabolitel’acide salicylique. Le groupe acétyle de l’acide acétylsalicyli­quecommence à se fragmenter par hydrolyse lors de son passage au niveau du tractusintestinal mais la majeure partie de son métabolisme est hépatique. Sesmétabolites sont l’acide salicylurique, le glucuronide phénoliquesali­cylique, le glucuronide salicylacyl, l’acide gentisique et l’acidegentisu­rique.

L’élimination de l’acide salicylique est dose-dépendante, sonmétabolisme étant limité par la capacité enzymatique hépatique. La demi-vied’élimination varie de 2 à 3 heures pour de faibles doses jusqu’à15 heures pour des doses élevées. L’acide salicylique et ses métabolitessont excrétés principalement par voie rénale. Les donnéespharma­cocinétiques disponibles de l’acide acétylsalicylique n’indiquentpas de différence cliniquement significative pour une posologie comprise entre100 mg à 500 mg.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil de sécurité préclinique de l’acide acétylsalicylique est biendocumenté.

Dans des études chez l’animal, les salicylates ont causé des atteintesrénales à doses élevées mais pas d’autres lésions organiques.

La mutagénicité de l’acide acétylsalicylique a été largement étudiéein vitro et in vivo. Un potentiel mutagène n’a pas été trouvé. Il en estde même pour les études de carcinogénicité.

Les salicylates ont montré des effets tératogènes dans des études chezl’animal et sur différentes espèces. Des troubles de l’implantation, deseffets embryo et foetotoxiques et des troubles de l’apprentissage chez laprogéniture après une exposition prénatale ont été décrits.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de maïs, poudre de cellulose.

Pelliculage : copolymère d’acide méthacrylique et d’acrylated’éthyle 1:1, polysorbate 80, laurylsulfate de sodium, talc, citrate detriéthyle.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30 ou 90 comprimés sous plaquettes (Polypropylène/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BAYER HEALTHCARE SAS

220, AVENUE DE LA RECHERCHE

59120 LOOS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 343 000 8 0 : 28 comprimés sous plaquettes(Po­lypropylène/A­luminium)

· 34009 343 001 4 1 : 30 comprimés sous plaquettes(Po­lypropylène/A­luminium)

· 34009 343 002 0 2 : 90 comprimés sous plaquettes(Po­lypropylène/A­luminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament non soumis à prescription médicale.

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