ATORVASTATINE EG 10 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ATORVASTATINE EG 10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Atorvastatine (sous forme d’atorvastati­necalcique)..­.............­.............­.............­.............­...........10 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 92,17 mgde lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimés pelliculés.

Comprimés pelliculés blancs à blanc cassé, ronds, biconvexes, portant unebarre de cassure sur une face.

La barre de cassure n’est là que pour faciliter la prise du comprimé,elle ne le divise pas en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ATORVASTATINE EG est indiqué comme traitement adjuvant au régime en vue deréduire des taux élevés de cholestérol total (C-total), de LDL-cholestérol(LDL-C), d’apolipoprotéine B et de triglycérides chez les adultes, lesadolescents et les enfants de 10 ans ou plus ayant une hypercholesté­rolémieprimai­re, y compris une hypercholesté­rolémie familiale (variantehété­rozygote) ou une hyperlipidémie combinée (mixte) (correspondant auxtypes IIa et IIb de la classification de Fredrickson), lorsque la réponse aurégime alimentaire et à d’autres mesures non pharmacologiques s’estavérée insuffisante.

ATORVASTATINE EG est également indiqué pour réduire les taux de C-total etde LDL-C chez les adultes ayant une hypercholesté­rolémie familialehomo­zygote, comme traitement adjuvant à d’autres traitementshy­polipidémiants (par exemple LDL-aphérèse) ou si ces traitements ne sont pasdisponibles.

Prévention des événements cardiovasculaires chez les patients adultesestimés à risque élevé de développer un premier événementcardi­ovasculaire (voir rubrique 5.1), comme traitement adjuvant d’unecorrection des autres facteurs de risque.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le patient doit être placé sous régime hypocholestéro­lémiant standardavant de recevoir ATORVASTATINE EG et doit poursuivre ce régime pendant letraitement par ATORVASTATINE EG.

Adapter la dose de manière individuelle, en fonction des taux de LDL-C àl’état initial, des objectifs de la thérapie et de la réponse dupatient.

La dose initiale habituelle est de 10 mg une fois par jour. Effectuer lesajustements de la dose en respectant des intervalles de minimum 4 semaines. Ladose maximale est de 80 mg une fois par jour.

Hypercholesté­rolémie primaire et hyperlipidémie combinée (mixte)

La majorité des patients sont sous contrôle avec ATORVASTATINE EG 10 mgune fois par jour. Une réponse thérapeutique apparaît dans les 2 semaines etla réponse thérapeutique maximale s’obtient habituellement dans les4 semaines. La réponse se maintient pendant une thérapie chronique.

Hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote

Les patients doivent débuter avec 10 mg d’ATORVASTATINE EG par jour.Adapter les doses de manière individuelle et les ajuster toutes les 4 semainesjusqu’à 40 mg par jour. Ensuite, la dose peut être augmentée jusqu’à unmaximum de 80 mg par jour, ou un chélateur des acides biliaires peut êtreassociée à 40 mg d’atorvastatine une fois par jour.

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote

On ne dispose que de données limitées (voir rubrique 5.1).

Chez les patients ayant une hypercholesté­rolémie familiale homozygote, ladose d’atorvastatine est de 10 à 80 mg par jour (voir rubrique 5.1). Chezces patients, utiliser l’atorvastatine en complément d’autres traitementshy­polipémiants (par exemple LDL-aphérèse) ou si ces traitements ne sont pasdisponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Au cours des études de prévention primaire, la dose était de 10 mg/jour.Des doses plus élevées peuvent s’avérer nécessaires pour atteindre destaux de (LDL-) cholestérol conformes aux directives actuelles.

Co-administration avec d'autres médicaments

Chez les patients prenant, de façon concomitante, les agents antivirauxelbas­vir/grazoprévir contre l'hépatite C et de l'atorvastatine, la dosed'atorvastatine ne doit pas dépasser 20 mg/jour (voir rubriques4.4 et 4­.5).

Insuffisance rénale

Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

ATORVASTATINE EG doit s’utiliser avec prudence chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2). ATORVASTATINE EG estcontre-indiqué chez les patients ayant une maladie hépatique active (voirrubrique 4.3).

Utilisation chez les sujets âgés

Chez les patients de plus de 70 ans utilisant les doses recommandées,l’ef­ficacité et la sécurité sont similaires à celles observées au sein dela population générale.

Population pédiatrique

Hypercholesté­rolémie

L’utilisation chez les enfants est réservée aux médecins expérimentésdans le traitement de l’hyperlipidémie pédiatrique et les patients doiventfaire l’objet d’une réévaluation régulière afin d’estimer leurévolution.

Chez les patients de 10 ans et plus, la dose initiale recommandéed’a­torvastatine est de 10 mg par jour et peut être augmentée jusqu’à20 mg par jour. La titration de la dose doit s’effectuer en fonction de laréponse individuelle et de la tolérance des patients pédiatriques. Lesdonnées de sécurité sont limitées concernant le traitement de patientspédia­triques avec des doses supérieures à 20 mg, ce qui équivaut à environ0,5 mg/kg.

L’expérience est limitée chez les enfants de 6 à 10 ans (voir rubrique5.1). L’utilisation d’atorvastatine n’est pas indiquée pour le traitementdes patients de moins de 10 ans.

D’autres formes pharmaceutiqu­es/dosages peuvent mieux convenir pour cettepopulation.

ATORVASTATINE EG est destiné à une administration par voie orale. Chaquedose quotidienne d’atorvastatine s’administre en une prise et la prise peuts’effectuer à tout moment de la journée, avec ou sans nourriture.

4.3. Contre-indications

ATORVASTATINE EG est contre-indiqué dans les cas suivants :

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· maladie hépatique active ou une élévation persistante et inexpliquéedes taux sériques de transaminases supérieure à 3 fois la limite supérieurede la normale ;

· pendant la grossesse, l’allaitement et chez les femmes en âge deprocréer n’utilisant aucune méthode contraceptive appropriée (voirrubrique 4.6)

· traités avec des antiviraux contre l'hépatite Cglécaprévir/pi­brentasvir.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des tests de la fonction hépatique doivent avoir lieu avant l’instaurationdu traitement puis de manière périodique. Les patients développant des signesou symptômes suggestifs d’une atteinte hépatique doivent subir des tests dela fonction hépatique. Les patients développant une augmentation des taux detransaminases doivent être surveillés jusqu’à ce que la ou les anomaliesdispa­raissent. En cas d’élévation persistante des transaminases dépassant3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), il est recommandé deréduire la posologie d’ATORVASTATINE EG ou d’arrêter le traitement (voirrubrique 4.8).

ATORVASTATINE EG doit être utilisé avec prudence chez les patientsconsommant des quantités importantes d’alcool et/ou présentant desantécédents de maladie hépatique.

Au cours d’une analyse post hoc de sous-types d’accident vasculairecérébral chez des patients sans cardiopathie ischémique (CPI) ayant eurécemment un accident vasculaire cérébral (AVC) ou un accident ischémiquetran­sitoire (AIT), on a observé une incidence plus élevée d’accidentvas­culaire cérébral hémorragique chez les patients ayant débuté untraitement par une dose de 80 mg d’atorvastatine, par rapport aux patientsrecevant le placebo. Ce risque accru était particulièrement marqué chez lespatients ayant des antécédents d’accident vasculaire cérébralhémorra­gique ou d’infarctus lacunaire au moment de leur inclusion dansl’étude. Chez les patients ayant des antécédents d’accident vasculairecérébral hémorragique ou d’infarctus lacunaire, le rapportrisques/bé­néfices du traitement par une dose de 80 mg d’atorvastatine estincertain et le risque potentiel d’accident vasculaire cérébralhémorra­gique doit être soigneusement envisagé avant d’instaurer letraitement (voir rubrique 5.1).

Comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, l’atorvastati­nepeut, dans de rares cas, affecter le muscle squelettique et causer des myalgies,une myosite et une myopathie pouvant évoluer vers une rhabdomyolyse, uneaffection potentiellement fatale se caractérisant par une élévation marquéedes taux de créatine phosphokinase (CPK) (> 10 fois la LSN), unemyoglobinémie et une myoglobinurie pouvant donner lieu à une insuffisancerénale.

L’atorvastatine doit être prescrite avec précaution chez les patientsayant des facteurs de prédisposition pour une rhabdomyolyse. Mesurer les tauxde CPK avant de débuter un traitement par statine dans les situationssui­vantes :

· Insuffisance rénale,

· Hypothyroïdie,

· Antécédents personnels ou familiaux d’affections musculaireshé­réditaires,

· Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate,

· Antécédents de maladie hépatique et/ou consommation d’importantes­quantités d’alcool,

· Chez les patients âgés (> 70 ans), évaluer la nécessité de cesmesures en fonction de la présence d’autres facteurs de prédisposition pourune rhabdomyolyse,

· Situations où une élévation des taux plasmatiques peut survenir,notamment en cas d'interactions (voir rubrique 4.5) et d’utilisation dans despopulations particulières, y compris dans des sous-populations génétiques(voir rubrique 5.2).

Dans de telles situations, évaluer les risques liés au traitement parrapport aux bénéfices éventuels, et une surveillance clinique estrecommandée.

Si les taux de CPK sont significativement élevés (> 5 fois la LSN) àl’état initial, ne pas débuter le traitement.

Ne pas mesurer les taux de créatine phosphokinase (CPK) après un exerciceintense ni en présence de toute autre cause plausible d’augmentation des tauxde CPK, car cela rend difficile l’interprétation des valeurs. Si les taux deCPK sont significativement élevés à l’état initial (> 5 fois la LSN),les mesurer à nouveau dans les 5 à 7 jours suivants afin de confirmer lesrésultats.

· Demander aux patients de rapporter rapidement toute douleur, crampe oufaiblesse musculaire, surtout si ces symptômes s’accompagnent d’un malaiseou d’une fièvre.

· Si ces symptômes surviennent pendant qu’un patient reçoit untraitement par atorvastatine, mesurer ses taux de CPK. Si ces taux sontsignifica­tivement élevés (> 5 fois la LSN), arrêter le traitement.

· Si les symptômes musculaires sont sévères et induisent un inconfortquotidien, même si les taux de CPK sont élevés mais ≤ 5 x LSN, envisagerl’arrêt du traitement.

· Si les symptômes disparaissent et si les taux de CPK se normalisent, laréintroduction de l’atorvastatine ou l’introduction d’une autre statinepeut être envisagée, à la dose la plus faible et en surveillant étroitementle patient.

· Interrompre le traitement par atorvastatine en cas d’élévationcli­niquement significative des taux de CPK (> 10 x LSN) ou en cas dediagnostic ou de suspicion d’une rhabdomyolyse.

Le risque de rhabdomyolyse augmente si l’on administre l’atorvastatineavec certains médicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiquesd’a­torvastatine tels que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou des protéinesde transport (par exemple ciclosporine, télithromycine, clarithromyci­ne,délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole,po­saconazole et inhibiteurs de la protéase du VIH incluant le ritonavir, lelopinavir, l’atazanavir, l’indinavir, le darunavir, tipranavir/ri­tonavir,etc.). Le risque de myopathie peut également augmenter en cas d'utilisation­concomitante de gemfibrozil et d’autres dérivés de l’acide fibrique, desantiviraux pour le traitement de l’hépatite C (VHC) (le bocéprévir, letélaprévir, elbasvir/grazo­prévir), d’érythromycine, de niacine et oud’ézétimibe. Si possible, envisager des traitements alternatifs(n’in­duisant aucune interaction) à la place de ces médicaments.

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune(IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certainesstatines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) estcaractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et uneélévation de la créatine phosphokinase sérique, qui persistent malgrél’arrêt du traitement par la statine.

Dans les cas où l’administration concomitante de ces médicaments etd’atorvastatine s’avère nécessaire, évaluer soigneusement le rapportbénéfi­ces/risques du traitement concomitant. Si les patients reçoivent desmédicaments augmentant les concentrations plasmatiques d’atorvastatine, ilest recommandé d’administrer une dose maximale plus faible d’atorvastatine.De plus, en cas d’association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4,l’utili­sation d’une dose initiale plus faible d’atorvastatine doit êtreenvisagée et une surveillance clinique adéquate de ces patients estrecommandée (voir rubrique 4.5).

L’atorvastatine ne doit pas être administrée de manière concomitanteavec des formulations systémiques de l'acide fusidique ou dans les 7 jourssuivant l'arrêt du traitement par acide fusidique. Chez les patients chezlesquels l’utilisation de l’acide fusidique par voie systémique estconsidérée comme essentielle, le traitement par statine devra être interromputout au long du traitement par acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse ontété rapportés (y compris des cas avec issue fatale) chez des patientstraités par une association d'acide fusidique et de statines (voir rubrique4.5). Il conviendra de conseiller aux patients de consulter immédiatement unmédecin, s’ils développaient des symptômes comme une faiblesse, unesensibilité ou des douleurs musculaires.

Le traitement par statine pourra être repris sept jours après la dernièredose d’acide fusidique.

Dans des circonstances exceptionnelles, lorsque la prise prolongée d’acidefusidique par voie systémique est nécessaire, par exemple pour le traitementd’in­fections graves, la nécessité de coadministrer de l’atorvastatine etde l’acide fusidique devra uniquement être envisagée au cas par cas et soussurveillance médicale étroite.

Quelques données suggèrent que les statines, en tant que classe demédicaments, augmentent le taux de glucose dans le sang et qu’elles peuvent,chez certains patients présentant un risque accru de devenir diabétique,conduire à un niveau d’hyperglycémie requérant un traitementanti­diabétique formel. Cependant, ce risque est compensé par la réduction durisque vasculaire avec les statines et ne sera, dès lors, pas une raison pourl’arrêt du traitement avec les statines. Les patients à risque (taux deglucose à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, augmentation du tauxde triglycérides, hypertension) feront l’objet d’une surveillance cliniqueet biochimique conformément aux directives nationales.

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportésavec certaines statines¸ surtout en cas de traitement au long cours (voirrubrique 4.8). Les symptômes présents peuvent inclure une dyspnée, une touxnon productive et une détérioration de l’état général (fatigue, perte depoids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle,in­terrompre le traitement par la statine.

La sécurité au niveau du développement de la population pédiatrique n’apas été établie (voir rubrique 4.8).

ATORVASTATINE EG contient du lactose. Ce médicament est contre-indiqué chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) etest un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptides de transportd'anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites del’atorvastatine sont des substrats de l’OATP1B1. L’atorvastatine estégalement identifiée comme un substrat de la protéine de multirésistan­cemédicamente­use 1 (MDR1) et de la protéine de résistance au cancer du sein(BCRP), susceptibles de limiter l’absorption intestinale et la clairancebiliaire de l’atorvastatine (voir rubrique 5.2). L’administrati­onconcomitante de médicaments inhibant le CYP3A4 ou les protéines de transportpeut donner lieu à une augmentation des concentrations plasmatiquesd’a­torvastatine et à un risque accru de myopathie. Le risque peut égalementaugmenter en cas d'administration concomitante d’atorvastatine avec d’autresmédicaments susceptibles d’induire une myopathie, tels que les dérivés del’acide fibrique (fibrates) et l’ézétimibe (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Inhibiteurs du CYP3A4

On a constaté que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 induisent uneélévation marquée des concentrations d’atorvastatine (voir Tableau 1 etles informations spécifiques ci-dessous). Si possible, éviterl’adminis­tration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exempleciclos­porine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol,ké­toconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, certains antivirauxutilisés dans le traitement du VHC (tels que elbasvir/grazo­prévir) etinhibiteurs de la protéase du VIH incluant le ritonavir, le lopinavir,l’a­tazanavir, l’indinavir, le darunavir, etc.). Dans les cas où il estimpossible d’éviter l’administration concomitante de ces médicaments avecl’atorvas­tatine, une diminution des posologies initiales et des dosesmaximales d’atorvastatine doit être envisagée et une surveillance cliniqueadéquate des patients est recommandée (voir Tableau 1).

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple érythromycine, diltiazem,vérapamil et fluconazole) peuvent augmenter les concentrations plasmatiquesd’a­torvastatine (voir Tableau 1). Un risque accru de myopathie a étéobservé en cas d'utilisation d’érythromycine en association avec desstatines. Aucune étude d’interactions n’a été réalisée concernant leseffets de l’amiodarone ou du vérapamil sur l’atorvastatine. On sait quel’amiodarone et le vérapamil inhibent tous deux l’activité du CYP3A4 etl’administration concomitante d’atorvastatine peut induire une expositionaccrue à l’atorvastatine. Par conséquent, une diminution de la dose maximaled’ator­vastatine doit être envisagée et une surveillance clinique adéquatedu patient est recommandée en cas d'utilisation concomitante d’inhibiteursmo­dérés du CYP3A4. Il est également recommandé d’appliquer unesurveillance clinique adéquate après l’instauration du traitement par uninhibiteur ou après une adaptation de la dose de l’inhibiteur.

Inducteurs du CYP3A4

L’administration concomitante d’atorvastatine avec des inducteurs ducytochrome P450 3A (par exemple éfavirenz, rifampicine, millepertuis) peutinduire une diminution variable des concentrations plasmatiquesd’a­torvastatine. En raison du double mécanisme d’interaction de larifampicine (induction du cytochrome P450 3A et inhibition du transporteur decaptation hépatique OATP1B1), l’administration simultanée d’atorvastatineet de rifampicine est conseillée car l’administration retardéed’ator­vastatine après l’administration de rifampicine a été associée àune diminution significative des concentrations plasmatiques d’atorvastati­ne.L’effet de la rifampicine sur les concentrations d’atorvastatine dans leshépatocytes reste néanmoins inconnu et, s’il est impossible d’éviterl’admi­nistration concomitante, les patients doivent faire l’objet d’unesurveillance attentive afin de vérifier l’efficacité du traitement.

Inhibiteurs de transport

Les inhibiteurs des protéines de transport (par exemple ciclosporine)pe­uvent augmenter l’exposition systémique à l’atorvastatine (voir Tableau1). On ignore l’effet de l’inhibition des transporteurs de captationhépatique sur les concentrations d’atorvastatine dans les hépatocytes.S’il est impossible d’éviter l’administration concomitante, il estrecommandé de diminuer la dose et d’assurer une surveillance clinique afin devérifier l’efficacité du traitement (voir Tableau 1).

Gemfibrozil/dérivés de l’acide fibrique

L’utilisation de fibrates seuls est occasionnellement associée à desproblèmes musculaires tels qu’une rhabdomyolyse. Le risque de ces problèmespeut augmenter en cas d'utilisation concomitante de dérivés de l’acidefibrique et d’atorvastatine. S’il est impossible d’éviter cetteadministration concomitante, utiliser une dose plus faible d’atorvastatinepour atteindre l’objectif thérapeutique et contrôler les patients d’unemanière adéquate (voir rubrique 4.4).

Ézétimibe

L’utilisation d’ézétimibe seul est associée à des problèmesmuscu­laires tels qu’une rhabdomyolyse. Le risque de ces problèmes peut doncaugmenter en cas d'utilisation concomitante d’ézétimibe etd’atorvastatine. Il est recommandé d’assurer une surveillance cliniqueadéquate de ces patients.

Colestipol

En cas d'administration concomitante de colestipol et d’ATORVASTATINE EG,les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolites actifsétaient plus faibles (environ 25 %). Les effets sur les lipides étaientnéanmoins plus importants en cas d'administration concomitanted’A­torvastatine EG et de colestipol qu’en cas d'administration séparée desmédicaments.

Acide fusidique

Le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, peut augmenter en casd’administration concomitante d’acide fusidique par voie systémique et destatines. Le mécanisme de cette interaction (qu'elle soit pharmacodynami­que,pharmacoci­nétique, ou les deux) n'est pas connu à ce jour. Des cas derhabdomyolyse (y compris d’issue fatale) ont été rapportés chez despatients recevant cette association.

Si un traitement systémique par acide fusidique s'avère nécessaire, letraitement par atorvastatine devra être interrompu tout au long du traitementpar acide fusidique. Voir aussi rubrique 4.4.

Digoxine

L'administration concomitante de doses répétées de digoxine et de 10 mgd’atorvas­tatine a entraîné une légère augmentation des concentrations dedigoxine à l’état d’équilibre. Surveiller de manière adéquate lespatients prenant de la digoxine.

Contraceptifs oraux

L’administration concomitante d’Atorvastatine EG et d’un contraceptiforal a induit une augmentation des concentrations plasmatiques de noréthindroneet d’éthinylestradiol.

Warfarine

Au cours d’une étude clinique réalisée chez des patients recevant untraitement chronique par warfarine, l’administration concomitante de 80 mgd’atorvas­tatine par jour et de warfarine a induit une légère diminution dutemps de prothrombine, d’environ 1,7 secondes, pendant les 4 premiers joursdu traitement. La valeur se normalisait durant les 15 premiers jours dutraitement par atorvastatine. Même si l’on n’a rapporté que de très rarescas d’interactions cliniquement significatives avec des anticoagulants, chezles patients prenant des anticoagulants coumariniques, il convient de mesurer letemps de prothrombine avant le début du traitement par atorvastatine, puis àune fréquence suffisante au début du traitement afin de s’assurer que letemps de prothrombine ne soit pas modifié de manière significative. Dèsqu’un temps de prothrombine stable est obtenu, le temps de prothrombine peutalors être contrôlé à la fréquence habituellement recommandée chez lespatients sous anticoagulants coumariniques. En cas de modification de la dosed’atorvastatine ou d’arrêt du traitement, répéter cette même procédure.Chez les patients ne prenant aucun anticoagulant, le traitement paratorvastatine n’a pas été associé à des hémorragies ni à desmodifications du temps de prothrombine.

& Les données mentionnées sous la forme « x fois » représentent unrapport simple entre l'administration concomitante des deux médicaments etl’administration d’atorvastatine seule (c.-à-d. 1 fois = pas demodification). Les données mentionnées en « % » représentent unedifférence en % par rapport à l’administration d’atorvastatine seule(c.-à-d. 0 % = pas de modification).

# Voir rubriques 4.4 et 4.5 pour la signification clinique.

* Contient une ou plusieurs substances inhibant le CYP3A4 et pouvantaugmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par leCYP3A4. La prise d’un verre de 240 ml de jus de pamplemousse a égalementinduit une diminution de 20,4 % de l’ASC du métabolite actif ortho-hydroxy.La prise de quantités importantes de jus de pamplemousse (plus d’1,2 L parjour pendant 5 jours) a induit une augmentation de 2,5 fois de l’ASC del’atorvastatine et de l’ASC des substances actives (atorvastatine etmétabolites).

^ Activité totale en équivalent atorvastatine

Une augmentation est indiquée par le symbole « ↑ », une diminution parle symbole « ↓ »

& Les données mentionnées en « % » représentent la différence en %par rapport à l’administration d’atorvastatine seule (c.-à-d. 0 % = pasde modification)

* L’administration concomitante de doses répétées d’atorvastatine etde phénazone n’a induit que peu ou pas d’effets détectables sur laclairance de la phénazone.

Une augmentation est indiquée par le symbole « ↑ », une diminution parle symbole « ↓ ».

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte. Onignore l’importance des interactions au sein de la population pédiatrique.Pour la population pédiatrique, tenir compte des interactions mentionnéesci-dessus chez les adultes et des mises en garde de la rubrique 4.4.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures contraceptive­sadéquates pendant le traitement (voir rubrique 4.3).

ATORVASTATINE EG est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique4.3). La sécurité n’a pas été établie chez la femme enceinte (voirrubrique 4.3). Aucune étude clinique contrôlée n’a été réalisée avecl’atorvastatine chez la femme enceinte. De rares cas d’anomaliescon­génitales ont été rapportés après l’exposition intra-utérine à desinhibiteurs de l’HMG-CoA réductase. Les études effectuées chez l’animalont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Le traitement de la mère par l’atorvastatine peut diminuer les tauxfœtaux du mévalonate, un précurseur de la biosynthèse du cholestérol.L’at­hérosclérose est un processus chronique et l'arrêt du traitement pardes médicaments hypolipémiants pendant la grossesse ne devrait avoir qu’unfaible impact sur le risque à long terme associé à unehypercholes­térolémie primaire.

Pour ces raisons, ATORVASTATINE EG ne doit pas être utilisé chez les femmesenceintes, pensant être enceintes ou planifiant une grossesse. Le traitementpar ATORVASTATINE EG doit être interrompu pendant toute la durée de lagrossesse ou jusqu’à l’exclusion d’une grossesse (voirrubrique 4.3).

On ne sait pas si l’atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dansle lait maternel. Chez le rat, les concentrations plasmatiques d’atorvastatineet de ses métabolites actifs sont similaires à celles retrouvées dans le laitmaternel (voir rubrique 5.3). En raison du risque d’effets indésirablessévères, les femmes prenant ATORVASTATINE EG ne doivent pas allaiter (voirrubrique 4.3). L’atorvastatine est contre-indiquée pendant l’allaitement(voir rubrique 4.3).

Les études effectuées chez l’animal n’ont révélé aucun effet del’atorvastatine sur la fertilité masculine ou féminine (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

ATORVASTATINE EG n’a qu’un effet négligeable sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Dans la base de données issues d’études cliniques contrôlées parplacebo réalisées avec l’atorvastatine chez 16 066 patients traitéspendant une durée moyenne de 53 semaines (8755 patients traités paratorvastatine contre 7311 patients sous placebo), 5,2 % des patients traitéspar atorvastatine ont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables,par rapport à 4,0 % des patients sous placebo.

Sur la base des données issues des études cliniques et de l’expérienceim­portante depuis la mise sur le marché, le tableau suivant décrit le profild’effets indésirables pour l’Atorvastatine EG.

Les fréquences estimées des effets indésirables sont classées au moyen dela convention suivante : fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (≤1/10 000).

Infections et infestations

Fréquent : rhinopharyngite.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare : thrombopénie.

Affections du système immunitaire

Fréquent : réactions allergiques.

Très rare : anaphylaxie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : hyperglycémie.

Peu fréquent : hypoglycémie, prise de poids, anorexie.

Affections psychiatriques

Peu fréquent : cauchemars, insomnie.

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées.

Peu fréquent : étourdissements, paresthésies, hypoesthésie, dysgueusie,amnésie.

Rare : neuropathie périphérique.

Affections oculaires

Peu fréquent : vision floue.

Rare : troubles visuels.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Peu fréquent : acouphènes.

Très rare : perte d’audition.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : douleur pharyngo-laryngée, épistaxis.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : constipation, flatulence, dyspepsie, nausées, diarrhée.

Peu fréquent : vomissements, douleur dans la région supérieure etinférieure de l’abdomen, éructations, pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : hépatite.

Rare : cholestase.

Très rare : insuffisance hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : urticaire, éruption cutanée, prurit, alopécie.

Rare : œdème angioneurotique, dermatite bulleuse incluant un érythèmepolymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : myalgies, arthralgies, douleur dans les extrémités, spasmesmusculaires, gonflement des articulations, dorsalgies.

Peu fréquent : douleurs cervicales, fatigue musculaire.

Rare : myopathie, myosite, rhabdomyolyse, tendinopathie parfois compliquéed’une rupture tendineuse

Fréquence indéterminée : myopathie nécrosante à médiation auto-immune(voir la rubrique 4.4)

Affections des organes de reproduction et du sein

Très rare : gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquent : malaise, asthénie, douleur thoracique, œdèmepériphérique, fatigue, pyrexie.

Investigations

Fréquent : anomalies des tests de la fonction hépatique, élévation destaux sanguins de créatine phosphokinase.

Peu fréquent : présence de globules blancs dans les urines.

Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, une élévationdes transaminases sériques a été rapportée chez des patients recevant del’Atorvastatine EG. Ces modifications étaient habituellement bénignes ettransitoires et n’ont pas nécessité l’interruption du traitement. Uneélévation cliniquement importante (> 3 fois la limite supérieure de lanormale) des taux sériques de transaminases est survenue chez 0,8 % despatients sous ATORVASTATINE EG. Cette élévation était dose-dépendante etréversible chez tous les patients.

Une élévation des taux sériques de créatine phosphokinase (CPK)supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale est survenue chez2,5 % des patients sous ATORVASTATINE EG, ce qui est comparable à ce qui aété observé avec d’autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase au coursdes études cliniques. Des taux supérieurs à 10 fois la limite supérieure dela normale sont survenus chez 0,4 % des patients traités par ATORVASTATINE EG(voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec certainesstatines :

· Dysfonction sexuelle

· Dépression

· Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, surtout en cas detraitement au long cours (voir rubrique 4.4).

· Diabète : La fréquence dépend de la présence ou de l’absence desfacteurs de risque (taux de glucose dans le sang à jeun ≥ 5,6 mmol/L, IMC> 30 kg/m2, augmentation du taux de triglycérides, antécédentsd’hy­pertension).

La base de données clinique inclut des données de sécurité pour249 patients pédiatriques ayant reçu de l’atorvastatine, dont 7 patients< 6 ans, 14 patients âgés de 6 à 9 ans et 228 patients âgés de10 à 17 ans.

Affections du système nerveux

Fréquent : Céphalées.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : Douleur abdominale.

Investigations

Fréquent : augmentation des taux d’alanine aminotransférase, augmentationdes taux sanguins de créatine phosphokinase.

Sur base des données disponibles, on s’attend à ce que la fréquence, letype et la sévérité des effets indésirables soient les mêmes chez lesenfants que chez les adultes. Il n’existe actuellement que peu d’expériencecon­cernant la sécurité à long terme dans la population pédiatrique.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

On ne dispose d’aucun traitement spécifique en cas de surdosaged’ATOR­VASTATINE EG. En cas de surdosage, traiter le patient de manièresympto­matique et prendre des mesures de soutien si cela s’avèrenécessaire.

Réaliser des tests de la fonction hépatique et surveiller les tauxsériques de CPK. En raison du taux élevé de liaison de l’atorvastatine auxprotéines plasmatiques, on s’attend à ce que l’hémodialyse n’augmentepas significativement la clairance de l’atorvastatine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Agents modifiants les lipides, inhibiteursde l’HMG-CoA réductase, code ATC : C10AA05.

L’atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l’HMG-CoAréductase, l’enzyme responsable du contrôle du taux de conversion de la3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur desstérols, y compris du cholestérol. Les triglycérides et le cholestérol dansle foie sont incorporés dans les lipoprotéines de très basse densité (VLDL)et libérés dans le plasma pour atteindre les tissus périphériques. Leslipoprotéines de basse densité (LDL) se forment à partir des VLDL et sontprincipalement catabolisées par l’intermédiaire du récepteur à hauteaffinité pour les LDL (récepteur des LDL).

L’atorvastatine diminue les taux plasmatiques de cholestérol et lesconcentrations sériques de lipoprotéines en inhibant l’HMG-CoA réductase etdiminue ainsi la biosynthèse de cholestérol dans le foie et augmente le nombrede récepteurs LDL à la surface des hépatocytes, ce qui augmente la captationet le catabolisme des LDL.

L’atorvastatine diminue la production de LDL et le nombre de particules deLDL. L’atorvastatine induit une augmentation marquée et soutenue del’activité des récepteurs LDL couplée à une modification bénéfique de laqualité des particules LDL circulantes. L’atorvastatine réduit efficacementle LDL-C chez les patients ayant une hypercholesté­rolémie familialehomo­zygote, une population ne répondant habituellement pas aux médicamentshy­polipémiants.

Au cours d’une étude dose/réponse, on a constaté que l’atorvastati­nediminue les concentrations de C-total (30 % à 46 %), de LDL-C (41 % à61 %), d’apolipoprotéine B (34 % à 50 %) et de triglycérides (14 % à33 %), tout en induisant une augmentation variable des taux d’HDL-C etd’apolipoprotéine A1. Ces résultats sont constants chez les patients ayantune hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote, des formes non familialesd’hy­percholestéro­lémie et une hyperlipidémie mixte, y compris lespatients ayant un diabète non insulinodépendant.

On a démontré qu’une diminution des taux de C-total, de LDL-C etd’apolipoprotéine B réduit le risque d’événements cardiovasculaires etla mortalité cardiovasculaire.

Une étude d’utilisation compassionnelle, multicentrique, en ouvert,réalisée durant 8 semaines avec une phase d’extension optionnelle de duréevariable a inclus 335 patients, dont 89 ont été identifiés comme étantatteints d’une hypercholesté­rolémie familiale homozygote. Chez ces89 patients, la diminution moyenne en pourcentage du LDL-C était d’environ20 %. L’atorvastatine était administrée à des doses allant jusqu’à80 mg/jour.

L’étude REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study), menée chez des patients atteints de cardiopathie ischémique,a comparé l’effet d’un traitement hypolipémiant intensif avec 80 mgd’atorvas­tatine à celui d’un traitement hypolipémiant standard avec 40 mgde pravastatine sur l’athérosclérose coronaire, à l’aide d’uneéchographie intravasculaire (IVUS) réalisée au cours d’une angiographie. Aucours de cette étude contrôlée, randomisée, multicentrique, réalisée endouble aveugle chez 502 patients, une IVUS a été réalisée à l’inclusionet après 18 mois de traitement. Aucune progression de l’athérosclérosen’a été observée dans le groupe atorvastatine (n = 253).

La variation médiane en pourcentage par rapport à la valeur initiale duvolume athéromateux total (le critère d’évaluation primaire de l’étude)était de –0,4 % (p = 0,98) dans le groupe atorvastatine et de +2,7 % (p =0,001) dans le groupe pravastatine (n = 249). Les effets obtenus avecl’atorvastatine étaient statistiquement significatifs par rapport à ceuxobtenus avec la pravastatine (p = 0,02). Les effets d’un traitementhypo­lipémiant intensif sur les critères d’évaluation cardiovasculaires (parexemple la nécessité de recourir à la revascularisation, la survenue d’uninfarctus du myocarde non fatal, décès d’origine coronarienne) n’ont pasété évalués au cours de cette étude.

Dans le groupe atorvastatine, les taux de LDL-C ont diminué jusqu’à unevaleur moyenne de 2,04 ± 0,8 mmol/L (78,9 ± 30 mg/dl) par rapport à lavaleur initiale de 3,89 ± 0,7 mmol/L (150 ± 28 mg/dl). Dans le groupepravastatine, les taux de LDL-C ont diminué jusqu’à une valeur moyenne de2,85 ± 0,7 mmol/L (110 ± 26 mg/dl) par rapport à la valeur initiale de3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) (p < 0,0001). L’atorvastatine aégalement significativement diminué de 34,1 % les taux moyens de C-total(pravastatine : –18,4 %, p < 0,0001), de 20 % les taux moyens de TG(pravastatine : –6,8 %, p < 0,0009) et de 39,1 % les taux moyensd’apoli­poprotéine B (pravastatine : –22,0 %, p < 0,0001).L’ator­vastatine a augmenté de 2,9 % les taux moyens d’HDL-C (pravastatine: +5,6 %, p = NS). Une réduction moyenne de 36,4 % des taux de CRP a étéobservée dans le groupe atorvastatine, par rapport à une réduction de 5,2 %dans le groupe pravastatine (p < 0,0001).

Les résultats de l’étude ont été obtenus avec le dosage à 80 mg. Ilsne peuvent donc pas être extrapolés aux dosages plus faibles.

Les profils de sécurité et de tolérance étaient similaires dans les deuxgroupes de traitement.

Les effets d’un traitement hypolipémiant intensif sur les principauxcritères d’évaluation cardiovasculaires n’ont pas été évalués au coursde cette étude. Par conséquent, on ignore la signification clinique de cesrésultats d’imagerie concernant la prévention primaire et secondaire desévénements cardiovasculaires.

Au cours de l’étude MIRACL, une dose de 80 mg d’atorvastatine a étéévaluée chez 3086 patients (atorvastatine n = 1538 ; placebo n = 1548)présentant un syndrome coronarien aigu (IDM sans onde Q ou angor instable). Letraitement a été instauré pendant la phase aiguë suivant l’hospitalisationet a duré 16 semaines. Le traitement par atorvastatine à une posologie de80 mg/jour a induit un allongement du délai de survenue du critèred’évaluation principal composite, défini comme un décès de toute cause, unIDM non fatal, une réanimation après un arrêt cardiaque ou un angor avecsignes d’ischémie myocardique nécessitant une hospitalisation. Cela indiqueune réduction du risque de 16 % (p = 0,048), qui était principalemen­tattribuée à une réduction de 26 % des ré-hospitalisations pour angor avecsignes d’ischémie myocardique (p = 0,018). Les autres critèresd’éva­luation secondaires n’étaient pas statistiquement significatifs(glo­balement : placebo : 22,2 %, atorvastatine : 22,4 %).

Le profil de sécurité de l’atorvastatine au cours de l’étude MIRACLcorrespondait à celui décrit dans la rubrique 4.8.

L’effet de l’atorvastatine sur la cardiopathie ischémique fatale et nonfatale a été évalué au cours d’une étude randomisée, contrôlée versusplacebo et réalisée en double aveugle, l’étude ASCOTT-LLA(Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). Les patientsprésen­taient une hypertension, étaient âgés de 40 à 79 ans, n’avaientaucun antécédent d’infarctus du myocarde, ne suivaient aucun traitement pourun angor et présentaient des taux de C-total ≤ 6,5 mmol/L (251 mg/dl). Tousles patients présentaient au moins 3 des facteurs de risque cardiovascula­ireprédéfinis suivants : sexe masculin, âge ≥ 55 ans, tabagisme, diabète,antécédents de CPI chez un parent du premier degré, ratio C-total/HDL-C >6, maladie vasculaire périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche,antécédents d’accident vasculaire cérébral, anomalie spécifique del’ECG, protéinurie/al­buminurie. Les patients inclus n’étaient pas tousconsidérés comme ayant un risque élevé de premier événementcardi­ovasculaire.

Les patients recevaient un traitement antihypertenseur (amlodipine outraitement à base d’aténolol) associé à 10 mg d’atorvastatine par jour(n =5168) ou à un placebo (n = 5137).

La réduction du risque absolu et relatif liée au traitement parl’atorvastatine était la suivante :

1 Sur base de la différence des taux d’événements survenus au coursd’une durée médiane de suivi de 3,3 ans.

CPI = cardiopathie ischémique ; IDM = infarctus du myocarde.

La mortalité totale et la mortalité cardiovasculaire n’étaient passignificati­vement réduites (185 événements contre 212, p = 0,17 et74 événements contre 82, p = 0,51). Dans les analyses de sous-groupes enfonction du sexe (81 % d’hommes, 19 % de femmes), un effet bénéfique del’atorvastatine a été observé chez les hommes mais n’a pas pu êtreétabli chez les femmes, probablement en raison du faible taux d’événementsob­servés dans le sous-groupe des femmes. La mortalité totale et la mortalitécardi­ovasculaire étaient numériquement plus élevées chez les femmes(38 contre 30 et 17 contre 12), mais cette différence n’était passtatistiquement significative. Une interaction significative a été observéeen fonction du traitement antihypertenseur initial. L’atorvastatine réduisaitsigni­ficativement le critère d’évaluation primaire (CPI fatale plus IDM nonfatal) chez les patients traités par amlodipine (HR : 0,47 (0,32–0,69), p =0,00008), mais pas chez ceux traités par aténolol (HR : 0,83 (0,59–1,17), p= 0,287).

L’effet de l’atorvastatine sur les maladies cardiovasculaires fatales etnon fatales a également été évalué au cours d’une étude multicentriqu­e,randomisée, contrôlée par placebo et réalisée en double aveugle chez despatients ayant un diabète de type 2, âgés de 40 à 75 ans, n’ayant aucunantécédent de maladie cardiovasculaire et ayant des taux de LDL-C ≤4,14 mmol/L (160 mg/dl) et de TG ≤ 6,78 mmol/L (600 mg/dl), l’étudeCARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study). Tous les patientsprésen­taient au moins 1 des facteurs de risque suivants : hypertension,ta­bagisme actuel, rétinopathie, micro-albuminurie ou macro-albuminurie.

Les patients ont reçu 10 mg d’atorvastatine par jour (n = 1428) ou unplacebo (n = 1410) pendant une période médiane de suivi de 3,9 ans.

La réduction du risque absolu et relatif liée au traitement parl’atorvastatine était la suivante :

1 Sur base de la différence des taux d’événements survenus sur unepériode médiane de suivi de 3,9 ans.

IDM = infarctus du myocarde ; CPI = cardiopathie ischémique ; ACTP =angioplastie coronaire transluminale percutanée.

Aucune différence n’a été observée concernant l’effet du traitementen fonction du sexe, de l’âge ou des taux de LDL-C à l’état initial. Unetendance favorable a été observée concernant le taux de mortalité(82 décès dans le groupe placebo contre 61 décès dans le groupeatorvas­tatine, p = 0,0592).

Au cours de l’étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction inCholesterol Levels), les effets d’une dose de 80 mg d’atorvastatine parjour ou d’un placebo dans la prévention de l’accident vasculaire cérébralont été évalués chez 4 731 patients ayant eu un accident vasculairecérébral ou un accident ischémique transitoire (AIT) au cours des 6 moisprécédents, mais n’ayant aucun antécédent de cardiopathie ischémique(CPI). Ces patients étaient constitués de 60 % d’hommes, étaient âgés de21 à 92 ans (âge moyen : 63 ans) et avaient des taux moyens de LDL de133 mg/dl (3,4 mmol/L) à l’état initial. Les taux moyens de LDL-C étaientde 73 mg/dl (1,9 mmol/L) sous traitement par atorvastatine et de 129 mg/dl(3,3 m­mol/L) sous traitement par placebo. La durée médiane du suivi était de4,9 ans.

L’administration d’une dose de 80 mg d’atorvastatine a réduit de15 % le risque du critère d’évaluation primaire de survenue d’un accidentvasculaire cérébral fatal ou non fatal (HR 0,85 ; IC à 95 % : 0,72–1,00 ;p = 0,05 ou 0,84 ; IC à 95 % : 0,71–0,99 ; p = 0,03 après ajustement pourles facteurs à l’état initial), par rapport au placebo. La mortalité pourtoutes causes était de 9,1 % (216/2365) pour l’atorvastatine contre 8,9 %(211/2366) pour le placebo.

Au cours d’une analyse post-hoc, l’administration d’une dose de 80 mgd’atorvas­tatine a réduit l’incidence d’accident vasculaire cérébralischémique (218/2365, 9,2 % contre 274/2366, 11,6 %, p = 0,01) et augmentaitl’in­cidence de l’accident vasculaire cérébral hémorragique (55/2365,2,3 % contre 33/2366, 1,4 %, p = 0,02), par rapport au placebo.

· Le risque d’accident vasculaire cérébral hémorragique étaitaugmenté chez les patients ayant des antécédents d’accident vasculairecérébral hémorragique au moment de leur inclusion dans l’étude (7/45 pourl’atorvastatine contre 2/48 pour le placebo ; HR 4,06; IC à 95 %:0,84–19,57), et le risque d’accident vasculaire cérébral ischémiqueétait similaire entre les deux groupes (3/45 pour l’atorvastatine contre 2/48pour le placebo ; HR 1,64 ; IC à 95 % : 0,27–9,82).

· Le risque d’accident vasculaire cérébral hémorragique étaitaugmenté chez les patients ayant subi un infarctus lacunaire au moment de leurinclusion dans l’étude (20/708 pour l’atorvastatine contre 4/701 pour leplacebo ; HR 4,99 ; IC à 95 %: 1,71–14,61), mais le risque d’accidentvas­culaire cérébral ischémique était également diminué chez ces patients(79/708 pour l’atorvastatine contre 102/701 pour le placebo ; HR 0,76 ; IC à95 %: 0,57–1,02). Il est possible que le risque net d’accident vasculairecérébral augmente chez les patients ayant des antécédents d’infarctusla­cunaire et recevant une dose de 80 mg d’atorvastatine par jour.

La mortalité pour toutes causes était de 15,6 % (7/45) pour le groupeatorvastatine contre 10,4 % (5/48) dans le sous-groupe de patients ayant desantécédents d’accident vasculaire cérébral hémorragique. La mortalitépour toutes causes était de 10,9 % (77/708) pour l’atorvastatine contre9,1 % (64/701) pour le placebo dans le sous-groupe de patients ayant desantécédents d’infarctus lacunaire.

Hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote chez des patientspédia­triques âgés de 6 à 17 ans

Une étude ouverte a été réalisée pendant 8 semaines pour évaluer lapharmacociné­tique, la pharmacodynamie, la sécurité et la tolérance del’atorvastatine chez des enfants et des adolescents ayant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote génétiquement établie etdes valeurs initiales de LDL-C ≥ 4 mmol/L. Au total, 39 enfants etadolescents âgés de 6 à 17 ans ont été inclus. La cohorte A incluait15 enfants de 6 à 12 ans ayant un score de Tanner égal à 1. La cohorte Bincluait 24 enfants de 10 à 17 ans ayant un score de Tanner ≥ 2.

La dose initiale d’atorvastatine était de 5 mg par jour sous la formed’un comprimé à croquer dans la cohorte A et de 10 mg par jour sous laforme d’un comprimé dans la cohorte B. La dose d’atorvastatine pouvaitêtre doublée si la personne n’avait pas atteint la valeur-cible de LDL-C< 3,35 mmol/L à la semaine 4 et si l’atorvastatine était bientolérée.

Les valeurs moyennes de LDL-C, C-total, VLDL-C et Apo B étaient diminuéesà la semaine 2 chez tous les sujets. Chez les personnes dont la dose avaitété doublée, des diminutions supplémentaires s’observaient déjà après2 semaines, au cours de la première évaluation suivant l’augmentation de ladose. Les pourcentages de réduction moyenne des paramètres lipidiques étaientsimilaires pour les deux cohortes, que les patients aient gardé la mêmeposologie ou que leur posologie initiale ait été doublée. À la semaine 8,les pourcentages de variation moyenne par rapport aux valeurs initiales de LDL-Cet de C-total étaient respectivement d’environ 40 % et 30 % pourl’intervalle des doses utilisées.

Hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote chez des patientspédia­triques âgés de 10 à 17 ans

Au cours d’une étude contrôlée versus placebo et réalisée en doubleaveugle, suivie d’une phase en ouvert, 187 garçons et filles pubères,âgés de 10 à 17 ans (âge moyen de 14,1 ans) et présentant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote (HF) ou unehypercholes­térolémie sévère ont été randomisés pour recevoir soit del’atorvastatine (n = 140) soit un placebo (n = 47) pendant 26 semaines, avantde tous recevoir de l’atorvastatine pendant 26 semaines. La posologied’ator­vastatine (une fois par jour) était de 10 mg durant les 4 premièressemaines et était augmentée à 20 mg si les taux de LDL-C étaient >3,36 mmol/L. L’atorvastatine a induit une réduction significative des tauxplasmatiques de C-total, LDL-C, triglycérides et apolipoprotéine B durant laphase en double aveugle de 26 semaines. La valeur moyenne de LDL-C atteinteétait de 3,38 mmol/L (intervalle : 1,81–6,26 mmol/L) dans le groupeatorvastatine et de 5,91 mmol/L (intervalle : 3,93–9,96 mmol/l) dans legroupe placebo durant la phase en double aveugle de 26 semaines.

Une étude pédiatrique supplémentaire comparant l’atorvastatine et lecolestipol chez des patients âgés de 10 à 18 ans et ayant unehypercholes­térolémie a démontré que l’atorvastatine (N = 25) a induitune réduction significative des taux de LDL-C à la semaine 26 (p < 0,05),par rapport au colestipol (N = 31).

Une étude d’utilisation compassionnelle réalisée chez des patients ayantune hypercholesté­rolémie sévère (incluant une hypercholesté­rolémiehomozy­gote) a inclus 46 patients pédiatriques traités par atorvastatine, dontla dose était adaptée en fonction de la réponse au traitement (certainssujets ont reçu 80 mg d’atorvastatine par jour). L’étude a duré 3 ans :les taux de LDL-cholestérol ont diminué de 36 %.

L’efficacité à long terme de l’utilisation d’atorvastatine pendantl’enfance en vue de réduire la morbidité et la mortalité à l’âge adulten’a pas été établie.

L’Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avecl’atorvastatine chez les enfants de 0 à moins de 6 ans pour le traitementde l’hypercholes­térolémie hétérozygote, chez les enfants de 0 à moinsde 18 ans pour le traitement de l’hypercholes­térolémie familialehomo­zygote, de l’hypercholes­térolémie combinée (mixte), del’hypercholes­térolémie primaire et pour la prévention des incidentscardi­ovasculaires (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usagepédiatri­que).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’atorvastatine est rapidement absorbée après administration orale ; lesconcentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes en 1 à 2 heures.L’im­portance de l’absorption augmente proportionnellement avec la dosed’atorvas­tatine. Après administration orale, la biodisponibilité del’atorvastatine en comprimés pelliculés est de 95 % à 99 % par rapport àla solution buvable. La biodisponibilité absolue de l’atorvastatine estd’environ 12 % et la disponibilité systémique de l’activité inhibitricede l’HMG-CoA réductase est d’environ 30 %. La faible disponibilité­systémique est attribuée à une clairance pré-systémique dans la muqueusegastro-intestinale et/ou à un métabolisme de premier passage hépatique.

Le volume de distribution moyen de l’atorvastatine est d’environ 381 L.La liaison aux protéines plasmatiques est ≥ 98 %.

L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivésortho- et para-hydroxylés et en différents produits de bêta-oxydation. Endehors d’autres voies métaboliques, ces produits sont ultérieuremen­tmétabolisés par glucuroconjugaison. In vitro, l’inhibition de l’HMG-CoAréductase par les métabolites ortho- et para-hydroxylés est équivalente àcelle de l’atorvastatine. Environ 70 % de l’activité inhibitricecir­culante de l’HMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs.

L’atorvastatine s’élimine principalement par voie biliaire, aprèsmétabolisme hépatique et/ou extra-hépatique. Néanmoins, l’atorvastatine nesemble subir aucune recirculation entérohépatique significative. La demi-viemoyenne d’élimination plasmatique de l’atorvastatine est d’environ14 heures chez l’être humain. La demi-vie de l’activité inhibitrice del’HMG-CoA réductase est d’environ 20 à 30 heures en raison de lacontribution des métabolites actifs.

L’atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques ;polypeptides de transport d'anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3).Les métabolites de l’atorvastatine sont des substrats de l’OATP1B1.L’a­torvastatine est également identifiée comme un substrat des transporteursd’ef­flux ; protéine de multirésistance médicamenteuse 1 (MDR1) et protéinede résistance au cancer du sein (BCRP), susceptibles de limiter l’absorptionin­testinale et la clairance biliaire de l’atorvastatine.

Patient âgés

Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolitesactifs sont plus élevées chez les personnes âgées en bonne santé que chezles jeunes adultes, mais ses effets sur les lipides sont comparables à ceuxobservés chez les patients plus jeunes.

Population pédiatrique

Au cours d’une étude ouverte de 8 semaines, des patients pédiatriques(6 à 17 ans) ayant un stade de Tanner égal à 1 (N = 15) ou ≥ 2 (N = 24)et présentant une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote et unevaleur initiale de LDL-C ≥ 4 mmol/l ont été respectivement traités avec5 ou 10 mg d’atorvastatine sous la forme de comprimés à croquer ou 10 ou20 mg d’atorvastatine sous la forme de comprimés pelliculés, une fois parjour. Le poids corporel était la seule covariable significative dans le modèlePK de population de l’atorvastatine. Chez les sujets pédiatriques, laclairance orale apparente de l’atorvastatine semblait similaire à celle desadultes en cas de détermination allométrique par poids corporel. Desdiminutions constantes des taux de LDL-C et de C-total ont été observées dansl’intervalle des expositions à l’atorvastatine et àl’o-hydroxyatorvas­tatine.

Sexe

Les concentrations d’atorvastatine et de ses métabolites actifs sontdifférentes chez les femmes et chez les hommes (chez les femmes : Cmax environ20 % plus élevée et ASC environ 10 % plus faible). Ces différencesn’a­vaient aucune signification clinique et n’ont donné lieu à aucunedifférence cliniquement significative concernant les effets sur les lipideschez les hommes et les femmes.

Insuffisance rénale

Une pathologie rénale n’a aucune influence sur les concentration­splasmatiques ou sur les effets sur les lipides de l’atorvastatine et de sesmétabolites actifs.

Insuffisance hépatique

Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolitesactifs augmentent considérablement (environ 16 fois pour la Cmax et environ11 fois pour l’ASC) chez les patients ayant une maladie hépatique alcooliquechronique (Childs-Pugh B).

Polymorphisme SLOC1B1

La captation hépatique de tous les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, ycompris l’atorvastatine, implique le transporteur OATP1B1. Chez les patientsayant un polymorphisme SLOC1B1, il existe un risque d’exposition accrue àl’atorvastatine, ce qui peut donner lieu à un risque accru de rhabdomyolyse(voir rubrique 4.4). Le polymorphisme du gène codant pour l’OATP1B1 (SLCO1Bc.521CC) est associé à une exposition 2,4 fois plus élevée àl’atorvastatine (ASC) que chez les personnes ne présentant pas ce variantgénotypique (c.521TT). Une altération génétique de la captation hépatiquede l’atorvastatine est également possible chez ces patients. Lesconséquences éventuelles sur l’efficacité sont inconnues.

5.3. Données de sécurité préclinique

L’atorvastatine n’a présenté aucun potentiel mutagène et clastogèneau cours de 4 tests in vitro et d’1 test in vivo. L’atorvastatine n’aprésenté aucun effet carcinogène chez le rat mais l’administration de dosesélevées chez la souris (qui ont induit une ASC0–24h 6 à 11 foissupérieure à celle atteinte chez l’être humain avec la dose maximalerecom­mandée) a été associée à l’observation d’adénomeshépa­tocellulaires chez les mâles et de carcinomes hépatocellulaires chez lesfemelles.

Les études réalisées chez l’animal ont fourni des éléments indiquantque les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase peuvent avoir un effet sur ledéveloppement de l’embryon ou du fœtus. Chez le rat, le lapin et le chien,l’atorvas­tatine n’a induit aucun effet sur la fertilité et n’était pastératogène ; une toxicité fœtale a néanmoins été observée chez le rat etle lapin à des doses toxiques pour les mères. Un retard du développement desjeunes et une diminution de la survie postnatale étaient observées si lesmères étaient exposées à des doses élevées d’atorvastatine. Chez le rat,des éléments ont indiqué l’existence d’un transfert placentaire. Chez lerat, les concentrations plasmatiques d’atorvastatine sont comparables auxconcentrations présentes dans le lait maternel. On ignore si l’atorvastatineou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel chez l’êtrehumain.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Lactose monohydraté, cellulose en poudre, hypromellose, méglumine,glycolate d'amidon sodique de type A,stéarate de magnésium.

Pelliculage

Hypromellose, povidone, dioxyde de titane (E 171), propylène glycol.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

24 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 30°C. À conserver dansl’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes de 30 et 90 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA-Alu-PVC/Alu).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

« LE QUINTET » – BATIMENT A

12 RUE DANJOU

92517 BOULOGNE BILLANCOURT CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 419 879 5 3: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées(O­PA/Aluminium/PVC/A­luminium).

· 34009 419 880 3 3: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées(O­PA/Aluminium/PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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