Résumé des caractéristiques - ATORVASTATINE HCS 80 mg, comprimé pelliculé
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
ATORVASTATINE HCS 80 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Atorvastatine.........................................................................................................................80 mg
Sous forme d’atorvastatine calcique.
Pour un comprimé pelliculé.
Excipient à effet notoire : lactose monohydraté (467 mg parcomprimé).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé blanc ou presque blanc, en forme de gélule, biconvexe,18 mm x 9 mm de dimensions.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Hypercholestérolémie
ATORVASTATINE HCS est indiqué en complément d’un régime adapté pourréduire les taux élevés de cholestérol total (Chol-T), de LDL-cholestérol(LDL-C), d’apolipoprotéine B et de triglycérides, chez les adultes,adolescents et enfants âgés de 10 ans ou plus présentant unehypercholestérolémie primaire incluant l’hypercholestérolémiefamiliale (hétérozygote) ou les hyperlipidémies mixtes (correspondant auxtypes IIa et IIb de la classification de Fredrickson), lorsque la réponse à unrégime ou à d’autres traitements non pharmacologiques n’est passuffisante.
ATORVASTATINE HCS est aussi indiqué pour réduire les taux de Chol-T et deLDL-C chez les adultes présentant une hypercholestérolémie familialehomozygote en complément d’autres traitements hypolipidémiants (notammentl’aphérèse des LDL) ou si de tels traitements sont indisponibles.
Prévention des maladies cardiovasculaires
Prévention des évènements cardiovasculaires chez les patients adultesayant un risque élevé de présenter un premier événement cardiovasculaire(voir rubrique 5.1), en complément de la correction des autres facteurs derisque.
4.2. Posologie et mode d'administration
PosologieAvant de commencer un traitement par ATORVASTATINE HCS, le patient doitsuivre un régime alimentaire hypocholestérolémiant standard. Ce régimesera ensuite continué pendant toute la durée du traitement parATORVASTATINE HCS.
La posologie doit être adaptée individuellement en fonction des tauxinitiaux de LDL cholestérol, de l’objectif thérapeutique et de la réponseau traitement du patient.
La posologie initiale usuelle est de 10 mg une fois par jour. L’adaptationposologique devra être effectuée en respectant un intervalle minimum de4 semaines. La posologie maximale est de 80 mg une fois par jour.
Hypercholestérolémie primaire et hyperlipidémie combinée (mixte)
Une dose quotidienne de 10 mg d’ATORVASTATINE HCS en une seule prise estsuffisante chez la majorité des patients. Un effet thérapeutique est observéaprès deux semaines de traitement, l’effet maximum étant atteint après4 semaines de traitement. L’effet se maintient en cas de traitementprolongé.
Hypercholestérolémie familiale hétérozygote
Le traitement par ATORVASTATINE HCS doit débuter à une posologie de 10 mgpar jour. La dose sera ensuite adaptée individuellement toutes les 4 semainesjusqu’à 40 mg par jour. Par la suite, la posologie peut être augmentéejusqu’à 80 mg par jour au maximum. Un chélateur des acides biliaires peutêtre également prescrit en association avec une posologie de 40 mgd’atorvastatine par jour.
Hypercholestérolémie familiale homozygote
Les données disponibles sont limitées (voir rubrique 5.1).
Chez les patients présentant une hypercholestérolémie familialehomozygote, la posologie d’atorvastatine varie de 10 à 80 mg par jour (voirrubrique 5.1). Chez ces patients, l’atorvastatine doit être administrée encomplément aux autres traitements hypolipidémiants (notamment l’aphérèsedu LDL cholestérol) ou lorsque de tels traitements ne sont pas disponibles.
Prévention des maladies cardiovasculaires
Dans les études de prévention primaire, la posologie utilisée était de10 mg par jour. Une posologie plus élevée peut être nécessaire pouratteindre les objectifs cibles du LDL-cholestérol (LDL) fixés par lesrecommandations en vigueur.
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
ATORVASTATINE HCS doit-être utilisé avec précaution chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2).ATORVASTATINE HCS est contre-indiqué chez les patients présentant uneaffection hépatique évolutive (voir rubrique 4.3).
Co-administration avec d'autres médicaments
Chez les patients prenant les médicaments antiviraux contre l’hépatite Celbasvir/grazoprévir ou létermovir en prophylaxie d’une infection aucytomégalovirus de façon concomitante avec l’atorvastatine, la dosed’atorvastatine ne doit pas dépasser 20 mg/jour (voir rubriques4.4 et 4.5).
L'utilisation d’atorvastatine n'est pas recommandée chez les patientsprenant du létermovir co-administré avec de la ciclosporine (voir rubriques4.4 et 4.5).
Personnes âgées
Chez les patients âgés de plus de 70 ans traités aux doses recommandées,l’efficacité et la sécurité d’emploi sont similaires à celles observéesdans la population générale.
Population pédiatrique
Hypercholestérolémie
L’utilisation pédiatrique doit être mise en œuvre seulement par desmédecins expérimentés dans le traitement de l’hyperlipidémie pédiatriqueet les patients doivent être suivis régulièrement pour évaluer lesprogrès.
Pour les patients atteints d’une hypercholestérolémie familialehétérozygote âgés de 10 ans et plus, la dose initiale recommandéed’atorvastatine est de 10 mg par jour (voir rubrique 5.1). La dose peut êtreaugmentée jusqu’à 80 mg par jour en fonction de la réponse et de latolérance. Les doses doivent être individualisées selon l’objectifthérapeutique recommandé. Des ajustements doivent être effectués à unintervalle d’au moins 4 semaines. L’augmentation de la dose jusqu’à80 mg par jour est étayée par des données d’études effectuées chezl’adulte et par des données cliniques limitées d’études menées chezl’enfant atteint d’une hypercholestérolémie familiale hétérozygote(voir rubriques 4.8 et 5.1).
Les données de tolérance et d’efficacité disponibles chez les enfantsatteints d’une hypercholestérolémie familiale hétérozygote âgés de6 à 10 ans sont limitées et proviennent d’études en ouvert.
L’atorvastatine n’est pas indiquée dans le traitement de patients âgésde moins de 10 ans. Les données actuellement disponibles sont décrites dansles rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation posologique ne peutêtre faite.
D’autres formes pharmaceutiques/dosages peuvent être plus appropriéspour cette population.
Mode d’administrationATORVASTATINE HCS est destiné à la voie orale. La prise d’atorvastatinese fera en 1 prise quotidienne unique quel que soit le moment de la journée,pendant ou en dehors des repas.
4.3. Contre-indications
L’atorvastatine est contre-indiquée chez les patients :
· présentant une hypersensibilité à la substance active ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;
· atteints d’une affection hépatique évolutive ou ayant des élévationspersistantes et inexpliquées des transaminases sériques supérieures à3 fois la limite supérieure de la normale;
· chez les femmes enceintes, allaitantes ou en âge de procréer etn’utilisant pas de méthode contraceptive fiable (voir rubrique 4.6) ;
· traités par les antiviraux contre l'hépatite Cglécaprévir/pibrentasvir.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Effets hépatiques
Des épreuves fonctionnelles hépatiques doivent être réalisées avant ledébut du traitement, puis régulièrement après l’instauration de celui-ci.Des tests fonctionnels hépatiques doivent être réalisés chez les patientsdéveloppant des signes ou symptômes évoquant une altération hépatique.
Les patients présentant une augmentation du taux sérique des transaminasesdoivent être surveillés jusqu’à normalisation. En cas d’augmentationpersistante des transaminases au-delà de trois fois la limite supérieure de lanormale (LSN), la posologie devra être diminuée ou ATORVASTATINE HCS devraêtre arrêté (voir rubrique 4.8).ATORVASTATINE HCS doit être utilisé avecprudence chez les patients consommant des quantités importantes d’alcoolet/ou ayant des antécédents d’affection hépatique.
Préventions des AVC par diminution agressive des taux de cholestérol(Etude SPARCL)
Dans une analyse a posteriori réalisée dans des sous groupes de patientsayant fait un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) récent mais neprésentant pas d’insuffisance coronarienne, une fréquence plus élevéed’AVC hémorragique a été observée chez les patients traités par 80 mgd’atorvastatine par rapport aux patients sous placebo. Ce risque élevé estparticulièrement observé chez des patients ayant déjà fait un AVChémorragique ou un infarctus lacunaire à l’inclusion de l’étude. Chez lespatients ayant un antécédent d’AVC hémorragique ou d’infarctus lacunaire,la balance bénéfice/risque de l’atorvastatine 80 mg est incertaine. De cefait, le risque potentiel de survenue d’AVC hémorragique devra êtresoigneusement évalué avant toute initiation de traitement (voirrubrique 5.1).
Effets sur les muscles squelettiques
L’atorvastatine, comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase,peut dans de rares cas affecter les muscles squelettiques et entraîner desmyalgies, des myosites et des myopathies qui peuvent évoluer vers unerhabdomyolyse potentiellement fatale caractérisée par des taux élevés decréatine phosphokinase (CPK) (> 10 fois la LSN), une myoglobinémie et unemyoglobinurie pouvant entraîner une insuffisance rénale.
De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune(IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certainesstatines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) estcaractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale persistanteet une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgrél’arrêt du traitement par la statine.
Avant l’initiation du traitement
L’atorvastatine doit être prescrite avec précaution chez les patientsprésentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse. Avant de débuterun traitement par une statine, le taux de créatine phosphokinase (CPK) doitêtre mesuré dans les situations suivantes :
· Insuffisance rénale ;
· Hypothyroïdie ;
· Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaireshéréditaires ;
· Antécédents de toxicité musculaire lors d’un traitement par unestatine ou un fibrate ;
· Antécédents d’affection hépatique et/ou de consommation excessived’alcool ;
· Chez les patients âgés (> 70 ans), la nécessité de ces mesuresdoit être évaluée, en fonction de la présence d’autres facteursprédisposant à une rhabdomyolyse ;
· Situations où une augmentation des concentrations plasmatiques peut seproduire, du fait des interactions (voir rubrique 4.5) et de l’utilisationdans des populations particulières incluant les polymorphismes génétiques(voir rubrique 5.2).
Dans ces situations une réévaluation régulière du bénéfice/risque dutraitement ainsi qu’une surveillance clinique régulière sontrecommandées.
Si le taux initial de CPK est significativement élevé (> 5 fois laLSN), le traitement ne doit pas débuter.
Mesure de la créatine phosphokinase
La mesure du taux de créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas êtreeffectuée après un exercice physique important ni en présence de facteurssusceptibles d’en augmenter le taux, l’interprétation des résultats étantdifficile dans ces cas. En cas d’élévation significative des CPK (>5 fois la LSN) avant traitement, un contrôle sera effectué 5 à 7 joursplus tard pour confirmer les résultats.
Pendant le traitement
· Il faut demander aux patients de signaler rapidement toute douleurmusculaire inexpliquée, crampe ou faiblesse musculaire, en particulier si elless’accompagnent de malaise ou de fièvre ;
· Si ces symptômes apparaissent sous traitement, par atorvastatine undosage des CPK doit être effectué. Si le taux de CPK est significativementélevé (> 5 fois la LSN), le traitement doit être interrompu ;
· Si ces symptômes musculaires sont sévères et entraînent une gênequotidienne, l’arrêt du traitement doit être envisagé même si le taux deCPK est égal ou inférieur à 5 fois la LSN ;
· Si les symptômes disparaissent et si le taux de CPK se normalise, lareprise du traitement par atorvastatine ou par une autre statine peut êtreenvisagée à la dose la plus faible sous étroite surveillance ;
· Le traitement par atorvastatine doit être interrompu en casd’augmentation cliniquement significative du taux de CPK (> 10 fois laLSN), ou si une rhabdomyolyse est diagnostiquée ou suspectée.
Association avec d’autres médicaments
Le risque de rhabdomyolyse est majoré lorsque l’atorvastatine estadministrée en association avec certains médicaments qui peuvent augmenter laconcentration plasmatique de l’atorvastatine, tels que les inhibiteurspuissants du CYP3A4 ou des transporteurs protéiques (par ex. ciclosporine,télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole,voriconazole, itraconazole, posaconazole, létermovir, et les inhibiteurs deprotéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir,darunavir, tipranavir/ritonavir, etc). Le risque de myopathie peut êtreégalement augmenté en association avec le gemfibrozil et les autres fibrates,les antiviraux utilisés dans le traitement de l'hépatite C (VHC) (par ex.bocéprévir, télaprévir, elbasvir/grazoprévir), l’érythromycine, laniacine, ou l’ézétimibe. Des alternatives thérapeutiques ne présentant pasces interactions devront être envisagées dans la mesure du possible.
Dans le cas où l’association de ces médicaments est nécessaire, lebénéfice/risque des traitements concomitants doit être soigneusementévalué. Une dose maximale plus faible est recommandée chez les patientsrecevant des médicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiquesd’atorvastatine. De même, en cas d’association avec les inhibiteurspuissants du CYP3A4, une dose initiale plus faible d’atorvastatine doit êtreutilisée et une surveillance clinique étroite est recommandée (voirrubrique 4.5).
L’atorvastatine ne doit pas être administrée simultanément à l’acidefusidique sous forme systémique et jusque dans les 7 jours suivant l’arrêtd’un traitement par acide fusidique. Chez les patients où l’utilisationd’acide fusidique systémique est considérée comme essentielle, letraitement par statine doit être interrompu pendant toute la durée dutraitement par l’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont certainsfatals) ont été rapportés chez des patients recevant l’acide fusidique etune statine en association (voir rubrique 4.5). Les patients doivent êtreinformés de la nécessité de consulter immédiatement un médecin s’ilsprésentent des symptômes de faiblesse musculaire, de douleur ou desensibilité musculaire.
Le traitement par statine peut être réintroduit 7 jours après ladernière dose d’acide fusidique.
Dans des circonstances exceptionnelles, lorsqu’un traitement prolongé paracide fusidique systémique est nécessaire, par exemple pour le traitementd’infections sévères, la nécessité d’une co-administrationd’ATORVASTATINE HCS et d’acide fusidique ne doit être envisagée qu’aucas par cas et sous surveillance médicale étroite.
Population pédiatrique
Aucun effet cliniquement significatif sur la croissance et la maturationsexuelle n’a été observé au cours d’une étude de 3 ans basée surl’évaluation de la maturation et du développement globaux, l’évaluationselon la classification de Tanner et la mesure de la taille et du poids (voirrubrique 4.8).
Pneumopathie interstitielle
Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportéslors de la prise de certaines statines, en particulier en cas de traitement àlong terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes se caractérisent par unedyspnée, une toux non productive, et une altération de l’état de santégénéral (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion d’unepneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doitêtre interrompu.
Diabète
Certaines données suggèrent que les statines en tant que classepharmacologique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risqueélevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner unehyperglycémie nécessitant l’instauration d’un traitement antidiabétique.Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sousstatines et par conséquent il ne doit pas être un motif d’arrêt desstatines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m2, augmentation du taux des triglycérides,hypertension artérielle) devront faire l’objet d’une surveillance cliniqueet biologique conformément aux recommandations nationales.
Excipients
Lactose
ATORVASTATINE HCS contient du lactose. Les patients présentant uneintolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) nedoivent pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Effet des médicaments co-administrés sur l’atorvastatine
L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) etest un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptides transporteursd’anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites del'atorvastatine sont des substrats de l'OATP1B1. L'atorvastatine est égalementidentifiée comme étant un substrat de la protéine de multirésistance auxmédicaments (MDR1) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP),ce qui peut limiter l'absorption intestinale et la clairance biliaire del'atorvastatine (voir rubrique 5.2). L’administration concomitante demédicaments inhibiteurs du CYP3A4 ou des transporteurs protéiques peutaugmenter les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et entraîner unrisque majoré de myopathie. Le risque peut aussi être augmenté lors del’administration concomitante d’atorvastatine avec d’autres médicamentssusceptibles d’induire des myopathies, tels que les fibrates etl’ézétimibe (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Inhibiteurs du CYP3A4
Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine sont augmentées de façonimportante lors de l’association avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4(voir tableau 1 et les informations spécifiques ci-dessous). L’associationd’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que ciclosporine, télithromycine,clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole,itraconazole, posaconazole, certains antiviraux utilisés dans le traitement duVHC (par exemple l’elbasvir/grazoprévir) et d’inhibiteurs de protéase duVIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc) doitêtre évitée dans la mesure du possible.
Dans les cas où l’association de ces médicaments s’avère nécessaire,une dose initiale plus faible et une dose maximale plus faibled’atorvasttatine doivent être envisagées et une surveillance cliniqueappropriée du patient est recommandée (voir tableau 1).
Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (tels qu’érythromycine, diltiazem,vérapamil et le fluconazole) peuvent augmenter les concentrations plasmatiquesd’atorvastatine (voir Tableau 1). Une majoration du risque de myopathie aété observée lors de l’administration concomitante d’érythromycine et destatines. Aucune étude d’interaction évaluant les effets de l’amiodaroneou du vérapamil sur l’atorvastatine n’a été réalisée. L’amiodarone etle vérapamil étant tous deux connus pour inhiber l’activité du CYP3A4, leurassociation avec l’atorvastatine peut entraîner une augmentation del’exposition à l’atorvastatine. C’est pourquoi, une dose maximale plusfaible d’atorvastatine doit être prescrite et une surveillance cliniqueadéquate du patient doit être mise en place. Une surveillance cliniqueappropriée est recommandée après l’initiation du traitement ou après uneadaptation posologique de l’inhibiteur du CYP3A4.
Inducteurs du CYP3A4
L’administration concomitante d’atorvastatine avec un inducteur ducytochrome P450 3A (tels que l’éfavirenz, la rifampicine ou le millepertuis)peut entraîner des diminutions variables de la concentration plasmatiqued’atorvastatine. En raison du double mécanisme d’interaction de larifampicine (induction du cytochrome P450 3A et inhibition du transporteurhépatocytaire OATP1B1), l’administration simultanée d’atorvastatine et derifampicine est conseillée, car une administration séparée dans le temps del’atorvastatine de celle de la rifampicine a été associée à une diminutionsignificative des concentrations plasmatiques d’atorvastatine.
L’effet de la rifampicine sur les concentrations hépatocytairesd’atorvastatine est toutefois inconnu. Si l’association s’avèrenécessaire, l’efficacité du traitement doit être particulièrementsurveillée.
Inhibiteurs des transporteurs
Les inhibiteurs des transporteurs protéiques (telle que la ciclosporine,létermovir) peuvent augmenter l’exposition systémique à l’atorvastatine(voir Tableau 1). L’effet de l’inhibition des transporteurs hépatocytairessur l’exposition hépatocytaire à l’atorvastatine est inconnu. Sil’association s’avère nécessaire, la dose doit être diminuée etl’efficacité du traitement doit être surveillée (voir tableau 1).
L'utilisation d’atorvastatine n'est pas recommandée chez les patientsprenant du létermovir co-administré avec de la ciclosporine (voirrubrique 4.4).
Gemfibrozil/dérivés de l’acide fibrique
Un traitement par les fibrates seuls est parfois associé à des évènementsmusculaires, tels que les rhabdomyolyses. Le risque de survenue de cesévènements peut être augmenté en cas d’utilisation concomitante d’undérivé de l’acide fibrique et d’atorvastatine. Si l’associations’avère nécessaire, une dose d’atorvastatine plus faible pour atteindrel’objectif thérapeutique doit être utilisée et le patient doit fairel’objet d’un suivi approprié (voir rubrique 4.4).
Ézétimibe
L’ézétimibe seul est associé à des évènements musculaires, tels quedes rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces évènements peut ainsi êtreaugmenté en cas de traitement concomitant par ézétimibe et atorvastatine. Unesurveillance clinique adéquate de ces patients est recommandée.
Colestipol
L’association d’ATORVASTATINE HCS et de colestipol entraîne unediminution des concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de sesmétabolites actifs (ratio de la concentration en atorvastatine : 0,74). Leseffets hypolipidémiants sont cependant plus importants lorsqu’ATORVASTATINEHCS et le colestipol sont administrés simultanément par rapport à uneadministration séparée.
Acide fusidique
Le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, peut être augmenté parla co-administration d’acide fusidique systémique et de statine. Lemécanisme de cette interaction (qu’elle soit pharmacodynamique,pharmacocinétique, ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse(dont certains fatals) ont été rapportés chez des patients recevant cetteassociation.
Si le traitement par acide fusidique systémique est nécessaire, letraitement par atorvastatine doit être interrompu pendant toute la durée dutraitement par acide fusidique (voir rubrique 4.4).
Colchicine
Bien qu’aucune étude d’interaction entre l’atorvastatine et lacolchicine n’ait été réalisée, des cas de myopathie ont été rapportéslors de l’association de l’atorvastatine et la colchicine. Des précautionsdoivent être prises lors de la prescription d’atorvastatine avec de lacolchicine.
Effet de l’atorvastatine sur les médicaments administrés enassociation
Digoxine
À l’état d’équilibre les concentrations plasmatiques de digoxine sontlégèrement augmentées lors de l’administration concomitante de dosesrépétées de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine. Les patients traités pardigoxine doivent être surveillés de façon adéquate.
Contraceptifs oraux
L’administration concomitante de ATORVASTATINE HCS et d’un contraceptiforal, a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de lanoréthindrone et de l’éthinylestradiol.
Warfarine
Dans une étude clinique conduite chez des patients recevant un traitementchronique de warfarine, l’administration concomitante de 80 mg par jourd’atorvastatine et de warfarine a induit une légère diminution, d’environ1,7 secondes, du temps de prothrombine au cours des 4 premiers jours dutraitement, ce temps se normalisant dans les 15 premiers jours du traitementpar atorvastatine.
Bien que seulement de très rares cas d’interactions anticoagulantescliniquement significatives aient été rapportés, le temps de prothrombinedoit être déterminé avant de débuter le traitement par atorvastatine chezles patients recevant des anticoagulants dérivés de la coumarine, puis audébut du traitement à une fréquence suffisante pour s’assurer qu’aucunemodification significative du temps de prothrombine n’apparaît. Dès que lastabilité du temps de prothrombine est atteinte, le temps de prothrombinepourra être suivi à la fréquence habituellement pratiquée chez les patientstraités par anticoagulants dérivés de la coumarine. Si la dosed’atorvastatine est modifiée ou le traitement interrompu, la même procéduredoit être répétée. Le traitement par atorvastatine n’a pas été associéà des saignements ou des modifications du temps de prothrombine chez lespatients ne recevant pas d’anticoagulants.
Interactions médicamenteuses
Tableau 1 : Effet des médicaments administrés en association avecl’atorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques del’atorvastatine
Médicament co-administré et schéma posologique | Atorvastatine | ||
Dose (mg) | Ratio de l’ASC& | Recommandations cliniques# | |
Glecaprevir 400 mg une fois par jour/Pibrentasvir 120 mg une fois parjour,7 jours | 10 mg une fois par jour pendant 7 jours | 8,3 | L‘association avec des produits contenant du glécaprévir ou dupibrentasvir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). |
Tipranavir 500 mg 2 fois par jour/Ritonavir 200 mg 2 fois par jour,8 jours (jours 14 à 21) | 40 mg le jour 1, 10 mg le jour 20 | 9,4 | Dans le cas où l’association d’atorvastatine est nécessaire, ne pasdépasser 10 mg/jour d’atorvastatine. Un suivi clinique adéquat de cespatients est recommandé. |
Télaprévir 750 mg toutes les 8 h, 10 jours | 20 mg, dose unitaire | 7,9 | |
Ciclosporine 5,2 mg/kg/jour, dose stable | 10 mg une fois par jour pendant 28 jours | 8,7 | |
Lopinavir 400 mg 2 fois par jour/Ritonavir 100 mg 2 fois par jour,14 jours | 20 mg une fois par jour pendant 4 jours | 5,9 | Dans le cas où l’association avec l’atorvastatine est nécessaire, unediminution de la dose d’entretien de l’atorvastatine est recommandée.A des doses d’atorvastatine supérieures à 20 mg, une surveillance cliniquedes patients est recommandée. |
Clarithromycine 500 mg 2 fois par jour, 9 jours | 80 mg une fois par jour pendant 8 jours | 4,5 | |
Saquinavir 400 mg 2 fois par jour/Ritonavir (300 mg 2 fois par jour àpartir des jours 5–7, augmenté à 400 mg 2 fois par jour le jour 8), jours4–18, 30 minutes après la prise d’atorvastatine | 40 mg une fois par jour pendant 4 jours | 3,9 | Dans le cas où l’association avec l’atorvastatine est nécessaire, unediminution de la dose d’entretien de l’atorvastatine est recommandée.A des doses d’atorvastatine > à 40 mg, une surveillance clinique despatients est recommandée. |
Darunavir 300 mg 2 fois par jour/Ritonavir 100 mg 2 fois par jour,9 jours | 10 mg une fois par jour pendant 4 jours | 3,4 | |
Itraconazole 200 mg une fois par jour, 4 jours | 40 mg dose unitaire | 3,3 | |
Fosamprénavir 700 mg 2 fois par jour/Ritonavir 100 mg 2 fois par jour,14 jours | 10 mg une fois par jour pendant 4 jours | 2,5 | |
Fosamprénavir 1400 mg 2 fois par jour, 14 jours | 10 mg une fois par jour pendant 4 jours | 2,3 | |
Elbasvir 50 mg 1 fois par jour/ Grazoprévir 200 mg 1 fois par jour,13 jours | 10 mg dose unitaire | 1,95 | La dose d’atorvastatine ne doit pas dépasser 20 mg par jour lors del’association avec des produits contenant de l’elbasvir ou dugrazoprévir. |
Létermovir 480 mg 1 fois par jour, 10 jours | 20 mg dose unitaire | 3,29 | La dose d’atorvastatine ne doit pas excéder 20 mg par jour lors del’association avec des produits contenant du létermovir. |
Nelfinavir 1250 mg 2 fois par jour, 14 jours | 10 mg une fois par jour pendant 28 jours | 1,74 | Pas de recommandation spécifique. |
Jus de pamplemousse, 240 ml une fois par jour <em></em> | 40 mg, dose unitaire | 1,37 | La consommation d’importantes quantités de jus de pamplemousse n’est pasrecommandée au cours d’un traitement par atorvastatine |
Diltiazem 240 mg une fois par jour, 28 jours | 40 mg, dose unitaire | 1,51 | Une surveillance clinique appropriée des patients est recommandée à lasuite de l'instauration du traitement ou d’une adaptation posologique dudiltiazem. |
Erythromycine 500 mg 4 fois par jour, 7 jours | 10 mg, dose unitaire | 1,33 | Une dose maximale plus faible et un suivi clinique de ces patients sontrecommandés. |
Amlodipine 10 mg, dose unique | 80 mg, dose unitaire | 1,18 | Pas de recommandation spécifique. |
Cimétidine 300 mg 4 fois par jour, 2 semaines | 10 mg une fois par jour pendant 2 semaines | 1,00 | Pas de recommandation spécifique. |
Colestipol 10 g 2 fois par jour, 24 semaines | 40 mg une fois par jour pendant 8 semaines | 0,74 | Pas de recommandation spécifique. |
Suspension d’antiacide contenant de l’hydroxyde de magnésium etd’aluminium, 30 ml 4 fois par jour, 17 jours | 10 mg une fois par jour pendant 15 jours | 0,66 | Pas de recommandation spécifique. |
Efavirenz 600 mg une fois par jour, 14 jours | 10 mg pendant 3 jours | 0,59 | Pas de recommandation spécifique. |
Rifampicine 600 mg une fois par jour, 7 jours (prises simultanées) | 40 mg dose unitaire | 1,12 | Si l’association s’avère nécessaire, l’administration simultanéed’atorvastatine et de rifampicine est recommandée, avec suivi clinique. |
Rifampicine 600 mg une fois par jour, 5 jours (prises séparées) | 40 mg dose unitaire | 0,20 | |
Gemfibrozil 600 mg 2 fois par jour, 7 jours | 40 mg dose unitaire | 1,35 | Une dose initiale plus faible et un suivi clinique des patients sontrecommandés. |
Fénofibrate 160 mg une fois par jour, 7 jours | 40 mg dose unitaire | 1,03 | Une dose initiale plus faible et un suivi clinique des patients sontrecommandés. |
Bocéprévir 800 mg trois fois par jour, 7 jours | 40 mg dose unitaire | 2,3 | Une dose initiale plus faible et un suivi clinique des patients sontrecommandés. La dose d’atorvastatine ne doit pas excéder 20 mg par jour durantl’administration concomitante de bocéprévir. |
& Représente le ratio des traitements (médicament co-administré plusatorvastatine versus atorvastatine seule).
# Voir rubriques 4.4 et 4.5 pour la pertinence clinique.
Contient un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A4 et peuventaugmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par leCYP3A4. La prise d’un verre de 240 ml de jus de pamplemousse a égalemententraîné une diminution de 20,4 % de l’ASC du métabolite actiforthohydroxy. De grandes quantités de jus de pamplemousse (plus de 1,2 litrepar jour pendant cinq jours) ont augmenté de 2,5 fois l’ASC del'atorvastatine et celle des substances actives (atorvastatine et métabolites)et de de 1,3 fois celle des inhibiteurs de l’HMG_CoA réductase.
Ratio basé sur un seul échantillon prélevé entre 8 et 16 heures aprèsla prise de la dose.
Tableau 2 : Effet de l’atorvastatine sur les paramètrespharmacocinétiques de médicaments administrés en association
Atorvastatine et schéma de posologie | Médicament co-administré | ||
Médicament/dose (mg) | Rapport de l’ASC& | Recommandation clinique | |
80 mg une fois par jour pendant 10 jours | Digoxine 0,25 mg une fois par jour, 20 jours | 1,15 | Les patients traités par la digoxine doivent être surveillés de façonadéquate. |
40 mg une fois par jour pendant 22 jours | Contraceptif oral une fois par jour, 2 mois – noréthindrone 1 mg – éthinylestradiol 35 μg | 1,28 1,19 | Pas de recommandation spécifique. |
80 mg une fois par jour pendant 15 jours | * Phénazone, 600 mg dose unitaire | 1,03 | Pas de recommandation spécifique. |
10 mg, dose unitaire | Tipranavir 500 mg 2 fois par jour/ Ritonavir 200 mg 2 fois par jour,7 jours | 1,08 | Pas de recommandation spécifique. |
10 mg, une fois par jour pendant 4 jours | Fosamprénavir 1400 mg 2 fois par jour, 14 jours | 0,73 | Pas de recommandation spécifique. |
10 mg, une fois par jour pendant 4 jours | Fosamprénavir 700 mg 2 fois par jour/ Ritonavir 100 mg 2 fois par jour,14 jours | 0,99 | Pas de recommandation spécifique. |
& Représente le ratio des traitements (médicament co-administré plusatorvastatine versus atorvastatine seule).
* L’administration concomitante de doses répétées d’atorvastatine etde phénazone n’a exercé que peu ou pas d’effet détectable sur laclairance de la phénazone.
Population pédiatrique
Les études sur les interactions médicamenteuses ont seulement étéeffectuées chez les adultes. Les interactions mentionnées ci-dessus pour lesadultes et les avertissements à la section 4.4 doivent être pris en comptechez l’enfant.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge d’avoir des enfants
Les femmes en âge d’avoir des enfants doivent utiliser des mesurescontraceptives fiables pendant le traitement (voir rubrique 4.3).
GrossesseATORVASTATINE HCS est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique4.3). La sécurité d’emploi de l’atorvastatine n’a pas été établiechez la femme enceinte. Aucun essai clinique contrôlé n’a été réaliséchez des femmes enceintes traitées par atorvastatine. Suite à une expositionintra-utérine à des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, des anomaliescongénitales ont rarement été rapportées. Les études chez l’animal ontmis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Un traitement de la mère par l’atorvastatine peut réduire le taux fœtalde mévalonate, qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol.L’athérosclérose est un processus chronique, et l'interruption d'unmédicament hypolipidémiant pendant une grossesse devrait généralement avoirpeu d’effet sur le risque à long terme associé à unehypercholestérolémie primaire.
Pour ces raisons, ATORVASTATINE HCS ne doit pas être utilisé pendant lagrossesse, ni chez une femme envisageant une grossesse ou chez laquelle unegrossesse est suspectée. Le traitement par ATORVASTATINE HCS doit êtresuspendu pendant la grossesse ou tant qu'il n’a pas été déterminé que lafemme n’est pas enceinte (voir rubrique 4.3).
AllaitementOn ignore si l’atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans lelait maternel. Chez le rat, les concentrations plasmatiques d’atorvastatine etde ses métabolites actifs sont similaires à celles retrouvées dans le lait(voir rubrique 5.3). En raison de la possibilité d’effets indésirablesgraves, les femmes traitées par ATORVASTATINE HCS ne doivent pas allaiter leurnourrisson (voir rubrique 4.3). L’atorvastatine est contre-indiquée pendantl’allaitement (voir rubrique 4.3).
FertilitéAucun effet de l’atorvastatine sur la fertilité n‘a été mis enévidence lors d’études conduites chez l’animal mâle ou femelle (voirrubrique 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
ATORVASTATINE HCS n’a qu’un effet négligeable sur l'aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines.
4.8. Effets indésirables
Dans les études cliniques contrôlées ayant comparé l’effet del’atorvastatine à un placebo chez 16 066 patients (8 755 patientstraités par atorvastatine versus 7 311 patients recevant un placebo) traitéspendant une durée moyenne de 53 semaines, 5,2 % des patients traités paratorvastatine ont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables,contre 4,0 % des patients recevant un placebo.
Les effets indésirables présentés ci-après sont issus d'études cliniqueset de l'importante expérience acquise depuis la commercialisation duproduit.
Les fréquences estimées des effets indésirables sont classées selon laconvention suivante : fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).
Infections et infestations
Fréquent : nasopharyngite.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rare : thrombocytopénie.
Affections du système immunitaire
Fréquent : réactions allergiques.
Très rare : anaphylaxie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent : hyperglycémie.
Peu fréquent : hypoglycémie, prise de poids, anorexie.
Affections psychiatriques
Peu fréquent : cauchemars, insomnie.
Affections du système nerveux
Fréquent : céphalées.
Peu fréquent : vertiges, paresthésies, hypoesthésie, dysgueusie,amnésie.
Rare : neuropathie périphérique.
Affections oculaires
Peu fréquent : vision floue.
Rare : troubles visuels.
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Peu fréquent : acouphènes.
Très rare : perte d'audition.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent : douleur pharyngolaryngée, épistaxis.
Affections gastro-intestinales
Fréquent : constipation, flatulences, dyspepsie, nausées, diarrhée.
Peu fréquent : vomissements, douleurs abdominales hautes et basses,éructation, pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent : hépatite.
Rare : cholestase.
Très rare : insuffisance hépatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent : urticaire, éruption cutanée, prurit, alopécie.
Rare : œdème angioneurotique, dermatose bulleuse dont érythèmepolymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent : myalgies, arthralgies, douleur des extrémités, spasmesmusculaires, gonflement des articulations, douleur dorsale.
Peu fréquent : douleur cervicale, fatigue musculaire.
Rare : myopathie, myosite, rhabdomyolyse, rupture musculaire, tendinopathie,parfois compliquée d’une rupture.
Très rare : syndrome lupoïde.
Fréquence indéterminée : myopathie nécrosante à médiation auto-immune(voir la rubrique 4.4).
Affections des organes de reproduction et du sein
Très rare : gynécomastie.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Peu fréquent : malaise, asthénie, douleur thoracique, œdèmepériphérique, fatigue, pyrexie.
Investigations
Fréquent : anomalies des tests de la fonction hépatique, augmentation dutaux sanguin de la créatine phosphokinase.
Peu fréquent : leucocyturie.
Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, desaugmentations du taux sérique des transaminases ont été rapportées chez despatients recevant ATORVASTATINE HCS. Ces modifications ont été habituellementlégères et transitoires et n'ont pas nécessité d’interruption dutraitement. Des augmentations cliniquement significatives (> 3 fois lalimite supérieure de la normale) du taux des transaminases sériques ont étéobservées chez 0,8 % des patients traités par ATORVASTATINE HCS. Cesaugmentations étaient dose-dépendantes et réversibles chez tous lespatients.
Une augmentation du taux sérique de la créatine phosphokinase (CPK) de plusde trois fois la limite supérieure de la normale a été observée chez 2,5 %des patients sous ATORVASTATINE HCS, proportion similaire à celle observéeavec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase au cours d’étudescliniques. Des taux sériques supérieurs à dix fois la limite supérieure dela normale ont été constatés chez 0,4 % des patients traités parATORVASTATINE HCS (voir rubrique 4.4).
Population pédiatriqueDes enfants âgés de 10 à 17 ans traités par atorvastatine ont un profild’effets indésirables généralement similaire à celui des patients traitéspar placebo ; les effets indésirables le plus fréquemment observés dans lesdeux groupes étaient des infections, indépendamment de l’évaluation de lacausalité. Aucun effet cliniquement significatif sur la croissance et lamaturation sexuelle n’a été observé au cours d’une étude de 3 ansbasée sur l’évaluation de la maturation et du développement globaux,l’évaluation selon la classification de Tanner et la mesure de la taille etdu poids. Le profil de sécurité et de tolérance chez les patientspédiatriques était similaire au profil de sécurité connu del’atorvastatine chez les patients adultes.
La base de données cliniques de pharmacovigilance comprend des données desécurité pour 520 patients pédiatriques ayant reçu de l’atorvastatine,parmi lesquels 7 patients étaient âgés de moins de 6 ans, 121 patientsétaient dans une tranche d’âge de 6 à 9 ans, et 392 patients étaientdans une tranche d’âge de 10 à 17 ans. Sur la base des donnéesdisponibles, la fréquence, le type et la sévérité des réactionsindésirables sont similaires chez l’enfant et l’adulte.
Les évènements indésirables suivants ont été rapportés avec certainesstatines :
· Troubles sexuels.
· Dépression.
· Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, particulièrement aucours d’un traitement à long terme (voir rubrique 4.4).
· Diabète : la fréquence dépend de la présence ou non de facteurs derisques (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m2, augmentation dutaux des triglycérides, antécédents hypertension artérielle).
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr
4.9. Surdosage
Il n’existe pas de traitement spécifique d’un surdosage en ATORVASTATINEHCS. En cas de surdosage, le traitement doit-être symptomatique et des mesuresd’accompagnement adaptées doivent être mises en œuvre selon les besoins. Lafonction hépatique et les taux des CPK doivent être contrôlés. En raison del’importance de la liaison de l’atorvastatine aux protéines plasmatiques,l’hémodialyse ne devrait pas significativement augmenter la clairance del’atorvastatine.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Hypolipidémiants, inhibiteurs del’HMG-CoA réductase, code ATC : C10AA05.
Mécanisme d’action
L’atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoAréductase, enzyme responsable du contrôle du taux de biotransformation de la3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur desstérols, et en particulier du cholestérol.
Les triglycérides et le cholestérol hépatiques sont incorporés auxlipoprotéines de très basse densité (VLDL) et sont libérés dans le plasmapour atteindre les tissus périphériques. Les lipoprotéines de basse densité(LDL) se forment à partir des VLDL et sont essentiellement catabolisées auniveau des récepteurs à forte affinité pour les LDL (récepteursdes LDL).
Effets pharmacodynamiques
L’atorvastatine diminue le taux de cholestérol plasmatique et lesconcentrations sériques des lipoprotéines en inhibant l’HMG-CoA réductaseet, en conséquence, la biosynthèse hépatique du cholestérol.L’atorvastatine accroît également le nombre des récepteurs des LDL à lasurface des hépatocytes, amplifiant ainsi le captage et le catabolismedes LDL.
L’atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre des particules deLDL. Elle entraîne une augmentation importante et prolongée de l'activité desrécepteurs des LDL ainsi qu’une amélioration qualitative des particules deLDL circulantes. L’atorvastatine réduit efficacement le LDL-C chez lespatients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, unepopulation habituellement résistante aux autres médicamentshypolipidémiants.
Une étude de dose-réponse a montré que l’atorvastatine réduit lesconcentrations de Chol-T (30 % à 46 %), de -LDL- C (41 % à 61 %), del’apolipoprotéine B (34 % à 50 %) et des triglycérides (14 % à 33 %)et augmentait celles du HDL-C et de l’apolipoprotéine A1. Ces résultats sontégalement observés chez des patients présentant une hypercholestérolémiefamiliale hétérozygote, une hypercholestérolémie non familiale ou unehyperlipidémie mixte, ainsi que chez les patients présentant un diabète noninsulinodépendant.
Il a été démontré que les diminutions du Chol-T, du LDL-C-et del’apolipoprotéine B diminuaient le risque d’évènements cardiovasculaireset de décès d’origine cardiovasculaire.
Efficacité et sécurité clinique
Hypercholestérolémie familiale homozygote
Une étude multicentrique en ouvert d’utilisation compassionnelle d’unedurée de huit semaines avec une phase d’extension optionnelle d’une duréevariable a été réalisée chez 335 patients, 89 étaient atteints d’unehypercholestérolémie familiale homozygote. Chez ces 89 patients, ladiminution moyenne en pourcentage du LDL-C a été d’environ 20 %.L’atorvastatine a été administrée à des doses allant jusqu’à80 mg/jour.
Athérosclérose
L’étude REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study), a étudié l’effet sur l’athérosclérose coronaire d’untraitement hypolipidémiant intensif par 80 mg d’atorvastatine à celuid’un traitement hypolipidémiant standard par 40 mg de pravastatine évaluépar échographie intravasculaire (IVUS) réalisée au cours d’une angiographiechez des patients atteints de coronaropathie. Dans cet essai multicentrique endouble aveugle, randomisé et contrôlé, une IVUS a été réalisée àl’inclusion et 18 mois après chez 502 patients. Aucune progression del’athérosclérose n’a été observée dans le groupe atorvastatine (n= 253).
La modification du volume athéromateux total en pourcentage (médiane) parrapport à la valeur basale (critère principal de l’étude) a étéde –0,4 % (p = 0,98) dans le groupe atorvastatine et de +2,7 % (p = 0,001)dans le groupe pravastatine (n = 249). L’effet obtenu dans le groupeatorvastatine comparativement à celui obtenu dans le groupe pravastatine estsignificatif (p = 0,02). Cette étude n’avait pas pour objectif d’étudierl’effet d’un traitement hypolipidémiant intensif sur la survenue desévènements cardiovasculaires (tels que le recours à la revascularisation, lasurvenue des infarctus du myocarde non fatals, ou les décès d’originecoronarienne).
Dans le groupe atorvastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl) par rapport à la valeur basale de3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl). Dans le groupe pravastatine, le tauxmoyen de LDL-C a été réduit à 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) parrapport à la valeur basale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) (p <0,0001). L’atorvastatine a également significativement réduit le taux moyende cholestérol total de 34,1 % (groupe pravastatine : –18,4 %, p <0,0001), les taux moyens de triglycérides de 20 % (groupe pravastatine: –6,8 %, p < 0,0009) et les taux moyens d’apolipoprotéine B de39,1 % (groupe pravastatine : –22,0 %, p < 0,0001). L’atorvastatine aaugmenté le taux moyen de HDL-C de 2,9 % (groupe pravastatine : +5,6 %, p =NS). Une réduction moyenne de 36,4 % du taux de PCR a été observée dans legroupe atorvastatine, contre une réduction de 5,2 % dans le groupepravastatine (p < 0,0001).
Les résultats de l’étude ont été obtenus avec le dosage à 80 mg et nepeuvent donc pas être extrapolés aux dosages plus faibles.
Les profils de sécurité d’emploi et de tolérance ont été similairesentre les deux groupes de traitement.
Cette étude n’avait pas pour objectif d’évaluer l'effet d'un traitementhypolipidémiant intensif sur la survenue des évènements cardiovasculairesmajeurs. La relation entre les résultats d’imagerie obtenus dans cette étudeet l’efficacité clinique en termes de prévention primaire et secondaire desévènements cardiovasculaires n’est pas établie.
Syndrome coronarien aigu
Dans l’étude MIRACL, une dose de 80 mg d’atorvastatine a étéévaluée chez 3 086 patients (1 538 patients dans le groupe atorvastatine ;1 548 patients dans le groupe placebo) présentant un syndrome coronarien aigu(infarctus du myocarde non à onde Q ou angor instable). Le traitement a étéinstauré au cours de la phase aiguë après hospitalisation et a étépoursuivi pendant 16 semaines. Le traitement par atorvastatine 80 mg/jour aaugmenté le temps de survenue du critère composite principal, qui combinait lasurvenue des décès de toute cause, des infarctus du myocarde non fatals, desarrêts cardiaques réanimés ou d’un angor avec signes d’ischémiemyocardique nécessitant une hospitalisation. La réduction du risque a été de16 % (p = 0,048). Ceci a été principalement dû à une réduction de 26 %des ré-hospitalisations pour angor avec signes d’ischémie du myocarde (p =0,018). Les différences observées pour les critères secondaires n’étaientpas statistiquement significatives (placebo : 22,2 %, atorvastatine :22,4 %).
Le profil de la sécurité d’emploi de l’atorvastatine au cours del’étude MIRACL était cohérent avec celui décrit à la rubrique 4.8.
Prévention de maladies cardiovasculaires
L'effet de l'atorvastatine sur les évènements coronaires mortels et nonmortels a été évalué dans une étude randomisée, en double aveuglecontrôlée versus placebo, « The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes TrialLipid Lowering Arm » (ASCOT-LLA), chez des patients hypertendus âgés de40 à 79 ans, sans antécédent d'infarctus du myocarde ni d'angor traité, etprésentaient des taux de CT ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tous les patientsprésentaient au moins 3 des facteurs de risque cardiovasculaire prédéfinissuivants : sexe masculin, âge (≥ 55 ans), tabagisme, diabète, antécédentde coronaropathie chez un parent du premier degré, CT/HDL-C > 6,artériopathie périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche, antécédentd'accident vasculaire cérébral, anomalie électrocardiographiquespécifique, protéinurie/albuminurie. Tous les patients inclus n’étaientpas considérés comme présentant un risque élevé de premier évènementcardiovasculaire.
Les patients recevaient un traitement antihypertenseur à base d’amlodipineou d’aténolol associé soit à 10 mg/jour d’atorvastatine (n = 5 168)soit à un placebo (n = 5 137).
L’effet de l’atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolua été :
Événement | Réduction du risque relatif ( %) | Nb. d’évènements (atorvastatine vs placebo) | Réduction du risque absolu1( %) | Valeur de p |
Décès d’origine coronaire et infarctus du myocarde non fatals | 36 % | 100 vs 154 | 1,1 % | 0,0005 |
Total des évènements cardiovasculaires et des procédures derevascularisation | 20 % | 389 vs 483 | 1,9 % | 0,0008 |
Total des événements coronariens | 29 % | 178 vs 247 | 1,4 % | 0,0006 |
1 Sur la base de la différence des taux d’évènements survenus aprèsune durée moyenne de suivi de 3,3 ans.
La diminution de la mortalité totale et cardiovasculaire n'était passignificative (185 versus 212 évènements, p = 0,17 et 74 versus82 évènements, p = 0,51). Des analyses en sous-groupes en fonction du sexe(81 % d'hommes, 19 % de femmes) ont montré un bénéfice de l'atorvastatinechez les hommes mais pas chez les femmes ; ceci pouvant être expliqué peutêtre par le faible nombre d'évènement dans le groupe des femmes. Lamortalité totale et cardiovasculaire était numériquement plus élevée dansle groupe des femmes (38 versus 30 et 17 versus 12), mais sans atteindre lasignificativité statistique. Une interaction significative en fonction dutraitement antihypertenseur initial a été observée.
L'atorvastatine diminue le nombre de « décès d'origine coronaire et IDMnon fatal » (critère principal) chez les patients traités par amlodipine (HR0,47 (0,32–0,69), p = 0,00008), contrairement à ceux traités par aténolol(HR 0,83 (0,59–1,17), p = 0,287).
L'effet de l'atorvastatine a également été évalué sur les évènementscardiovasculaires mortels et non mortels dans l'étude CollaborativeAtorvastatin Diabètes Study (CARDS). Il s'agit d'une étude randomisée, endouble aveugle, multicentrique, contrôlée versus placebo réalisée chez despatients atteints de diabète de type 2, âgés de 40 à 75 ans, sansantécédents de maladies cardiovasculaires, présentant un taux de LDL-C ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) et un taux de TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Tousles patients avaient au moins 1 des facteurs de risque cardiovasculairesuivants : hypertension, tabagisme, rétinopathie, microalbuminurie oumacroalbuminurie.
Les patients recevaient soit 10 mg d'atorvastatine par jour (n = 1428) soitun placebo (n = 1410) pendant une période moyenne de 3,9 ans. L'effet del'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été :
Evènement | Réduction du risque relatif (%) | Nb. d’évènements (atorvastatine vs placebo) | Réduction du risque absolu1(%) | Valeur de p |
Évènements cardiovasculaires majeurs (IDM aigu fatal et non fatal, IDMasymptomatique, décès d’origine coronaire aigue, angor instable, PAC, ACTP,revascularisation, AVC) | 37 % | 83 vs 127 | 3,2 % | 0,0010 |
IDM (aigus fatal et non fatal, asymptomatique) | 42 % | 38 vs 64 | 1,9 % | 0,0070 |
Accidents vasculaires cérébraux (aigus fatal et non fatal) | 48 % | 21 vs 39 | 1,3 % | 0,0163 |
1 Sur la base de la différence des taux d'évènements survenus après unedurée moyenne de 3,9 ans. IDM : infarctus du myocarde ; PAC ; pontageaorto-coronarien ; ACTP : angioplastie coronarienne transluminale percutanée ;AVC : accident vasculaire cérébral.
Aucune différence de l’effet du traitement n’a été observée enfonction du sexe ou de l’âge des patients ou du taux de LDL-C àl’inclusion. Une tendance favorable a été observée sur la mortalité(82 décès dans le groupe placebo versus 61 dans le groupe atorvastatine, p =0,0592).
Récidive des accidents vasculaires cérébraux
Dans l'étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction inCholesterol Levels), l'effet de 80 mg d'atorvastatine ou d'un placebo sur larécidive des AVC a été évalué chez 4 731 patients ayant présenté un AVCou un accident ischémique transitoire (AIT) au cours des 6 mois précédentset sans antécédent de cardiopathie coronarienne. 60 % des patients étaientdes hommes, âgés de 21 à 92 ans (âge moyen : 63 ans) ayant des tauxinitiaux de LDL-C de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Le taux moyen de LDL-C était de73 mg/dl (1,9 mmol/l) sous atorvastatine et de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) sousplacebo. La durée moyenne du suivi était de 4,9 ans.
En comparaison à un placebo, 80 mg d'atorvastatine ont diminué de 15 % lerisque de survenue d'AVC mortel ou non mortel (critère principal), soit unrisque relatif de 0,85 (Intervalle de confiance à 95 % : 0,72–1,00 ; p =0,05) ou de 0,84 (IC à 95 % : 0,71–0,99 ; p = 0,03) après ajustement enfonction des valeurs initiales. Le taux de mortalité (toutes causes confondues)était de 9,1 % (216/2 365) chez les patients traités par atorvastatineversus 8,9 % (211/2 366) chez les patients traités par placebo.
Une analyse réalisée a posteriori a montré que 80 mg d'atorvastatinediminuaient la fréquence des accidents ischémiques de 9,2 % (218/2 365)versus 11.6 % (274/2 366) sous placebo (p = 0,01), et augmentaient lafréquence des AVC hémorragiques de 2.3 % (55/2 365) versus 1.4 %(33/2 366) sous placebo (p = 0,02).
· Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclusayant des antécédents d'AVC hémorragiques (7/45 sous atorvastatine versus2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 4,06 (Intervalle de Confiance à95 % ou IC 95 % : 0,84–19,57). Le risque d'AVC ischémique était similairedans les deux groupes (3/45 sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soitun risque relatif de 1,64 (IC 95 % : 0,27–9,82).
· Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclusayant des antécédents d'infarctus lacunaire (20/708 sous atorvastatine versus4/701 sous placebo), soit un risque relatif de 4.99 (IC 95 % : 1,71–14,61).Le risque d'AVC ischémique était plus faible chez ces patients (79/708 sousatorvastatine versus 102/701 sous placebo) ; soit un risque relatif de 0,76 (IC95 % : 0,57–1,02).Il est possible que le risque absolu d'AVC soit plusélevé chez les patients traités par 80 mg d'atorvastatine par jour ayant unantécédent d’infarctus lacunaire.
Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 15,6 % (7/45)sous atorvastatine versus 10,4 % (5/48) dans le sous-groupe de patients ayantun antécédent d'AVC hémorragique ; ce taux était de 10,9 % (77/708) sousatorvastatine versus 9,1 % (64/701) sous placebo dans le sous-groupe depatients ayant un antécédent d'infarctus lacunaire.
Population pédiatriqueHypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patientspédiatriques âgés de 6 à 17 ans
Une étude en ouvert de 8 semaines pour évaluer la pharmacocinétique, lapharmacodynamie, la sécurité et la tolérance de l'atorvastatine a étémenée chez des enfants et des adolescents atteints d'unehypercholestérolémie familiale hétérozygote confirmée génétiquement etavec un taux initial de LDL-C ≥ 4 mmol/L. Un total de 39 enfants etadolescents, âgés de 6 à 17 ans, ont été inclus. La Cohorte A a inclus15 enfants, âgés de 6 à 12 ans et étant au stade 1 de Tanner. La CohorteB a inclus 24 enfants, âgés de 10 à 17 ans et étant à un stade de Tanner≥ 2.
La dose initiale d'atorvastatine était de 5 mg par jour sous forme decomprimé à croquer dans la Cohorte A et de 10 mg par jour sous forme decomprimé dans la Cohorte B. La dose d'atorvastatine pouvait être doublée sile sujet n'atteignait pas le taux cible de LDL-C < 3,35 mmol/L à la Semaine4 et si l'atorvastatine était bien tolérée.
Les valeurs moyennes de LDL-C, Chol-T, VLDL-C et Apo B étaient diminuées àla Semaine 2 chez tous les sujets. Pour les sujets chez qui la dose a étédoublée, une diminution supplémentaire a été observée dès 2 semaines,lors de la première mesure suivant l'augmentation de dose. Les pourcentagesmoyens de diminution des paramètres lipidiques ont été similaires dans lesdeux cohortes, que les sujets soient restés à leur dose initiale ou qu'ilsaient eu leur dose initiale doublée. A la Semaine 8, en moyenne, lespourcentages de modification par rapport aux taux initiaux de LDL-C et de Chol-Tétaient d'environ 40 % et 30 % respectivement, quelle que soit la dose.
Dans une deuxième étude en ouvert, non comparative, 271 garçons et fillesatteints d’une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeFH) âgésde 6 à 15 ans ont été inclus et traités par atorvastatine pendant troisans maximum. L’inclusion dans cette étude nécessitait unehypercholestérolémie familiale hétérozygote confirmée et un taux initialde LDL-C ≥ 4 mmol/l (environ 152 mg/dl). L’étude incluait 139 enfants austade 1 de développement de Tanner (en général ayant entre 6 et 10 ans).La dose d’atorvastatine (une fois par jour) a débuté à 5 mg (comprimé àcroquer) chez les enfants de moins de 10 ans. Les enfants de 10 ans et plusont débuté à 10 mg d’atorvastatine (une fois par jour). Tous les enfantspouvaient bénéficier d’une augmentation des doses pour atteindre au taux deLDL-C < 3,35 mmol/l. La dose moyenne chez les enfants âgés de 6 à 9 ansétait de 19,6 mg et la dose moyenne chez les enfants âgés de 10 ans et plusétait de 23,9 mg.
La valeur moyenne initiale (+/- écart-type) de LDL-C était de 6,12 (1,26)mmol/l, ce qui correspond environ à 233 (48) mg/dl. Voir le tableau3 ci-dessous pour les résultats finaux.
Les données étaient en accord avec l’absence d’effet du médicament surtous les paramètres de croissance et de développement (tels que, la taille, lepoids, l’IMC, le stade de Tanner, le rapport de l’investigateur dematuration et développement globaux) chez les sujets pédiatriques etadolescents atteints d’une HeFH recevant un traitement par atorvastatinependant l’étude de 3 ans. Aucun effet du médicament n’a été rapportédans le rapport de l’investigateur au cours des visites quant à la taille, lepoids, l’IMC par âge ou par genre.
Tableau 3 : Effets de l’atorvastatine sur la diminution des lipides chezles adolescents et adolescentes atteints d’une hypercholestérolémiefamiliale hétérozygote (mmol/l)
Etapes | N | CT (écart-type) | LDL-C (écart-type) | HDL-C (écart-type) | TG (écart-type) | Apo B (écart-type)# |
J0 | 271 | 7,86(1,30) | 6,12(1,26) | 1,314(0,2663) | 0,93(0,47) | 1,42(0,28)** |
Mois 30 | 206 | 4,95(0,77)<em></em> | 3,25(0,67) | 1,327(0,2796) | 0,79(0,38) | 0,90(0,17)* |
Mois 36/arrêt de traitement prématuré | 240 | 5,12(0,86) | 3,45(0,81) | 1,308(0,2739) | 0,78(0,41) | 0,93(0,20)*** |
CT = cholestérol total ; LDL-C = lipoprotéines-C de faible densité ; HDL-C= lipoprotéines-C de haute densité ; TG = triglycérides ; Apo B =apolipoprotéine B ; « Mois 36/arrêt de traitement prématuré » inclut lesdonnées de la visite finale chez les patients dont la participation s’estterminée avant les 36 mois prévus ainsi que les données complètes à36 mois chez les patients dont la participation a atteint les 36 mois « * »= Mois 30, le N pour ce paramètre était 207 ; « ** » = J0, le N pour ceparamètre était 270 ; « *** » = Mois 36/arrêt de traitement prématuré, leN pour ce paramètre était 243 ; « # » = g/l pour Apo B. |
Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patientspédiatriques âgés de 10 à 17 ans
Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo, suivie par unephase en ouvert, 187 garçons et filles post-ménarchie, âgés de 10 à17 ans (âge moyen 14,1 ans) présentant une hypercholestérolémiefamiliale hétérozygote (HF) ou une hypercholestérolémie sévère ont étérandomisés et ont reçu soit de l'atorvastatine (n=140) soit un placebo (n=47)pendant 26 semaines puis ont tous reçu de l'atorvastatine pendant26 semaines. La dose d'atorvastatine (une fois par jour) était de 10 mgpendant les 4 premières semaines puis a été augmentée à 20 mg si le tauxde LDL-C était > 3,36 mmol/l. L'atorvastatine a réduit significativementles taux plasmatiques de Chol-T, LDL-C, triglycérides, et apolipoprotéine B aucours de la phase en double aveugle de 26 semaines. La valeur moyenne du LDL-Catteinte était de 3,38 mmol/l (intervalle : 1,81 – 6,26 mmol/l) dans legroupe atorvastatine et de 5,91 mmol/l (intervalle : 3,93 – 9,96 mmol/l)dans le groupe placebo durant la phase en double aveugle de 26 semaines.
Une étude pédiatrique supplémentaire évaluant l'atorvastatine versuscolestipol chez des patients atteints d'hypercholestérolémie âgés de10 à 18 ans a démontré que l'atorvastatine (N = 25) a entraîné uneréduction significative du LDL-C à la semaine 26 (p < 0,05) par rapport aucolestipol (N = 31).
Une étude d'usage compassionnel chez des patients atteints d'unehypercholestérolémie sévère (incluant l'hypercholestérolémiehomozygote) a inclus 46 patients pédiatriques traités avec del'atorvastatine, la dose était adaptée en fonction de la réponse (certainssujets ont reçu 80 mg d'atorvastatine par jour). L'étude a duré 3 ans : leLDL-cholestérol a été diminué de 36 %.
L'efficacité à long terme d'un traitement par atorvastatine pendantl'enfance afin de réduire la morbidité et la mortalité à l'âge adulte n'apas été établie.
L'Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation àl'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec del'atorvastatine chez des enfants âgés de 0 à moins de 6 ans dans letraitement de l'hypercholestérolémie hétérozygote et chez les enfantsâgés de 0 à moins de 18 ans dans le traitement del'hypercholestérolémie familiale homozygote, de l'hypercholestérolémiemixte, de l'hypercholestérolémie primaire et de la prévention desévènements cardiovasculaires (voir rubrique 4.2 pour les informationsconcernant l'usage pédiatrique).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
AbsorptionAprès administration orale, l'atorvastatine est rapidement absorbée, lesconcentrations plasmiques maximales (Cmax) étant atteintes en 1 à 2 heures.L’importance de l'absorption de l'atorvastatine est dose-dépendante. Aprèsadministration orale, la biodisponibilité des comprimés pelliculésd'atorvastatine est de 95 % à 99 % en comparaison à une solution orale. Labiodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 12 % ; labiodisponibilité systémique de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductaseétant d'environ 30 %. La faible biodisponibilité systémique est due à laclairance dans la muqueuse gastro-intestinale précédant le passage systémiqueet à l'effet de premier passage hépatique.
DistributionLe volume moyen de distribution de l’atorvastatine est d’environ381 litres. La liaison de l’atorvastatine aux protéines plasmatiques est ≥98 %.
BiotransformationL’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivésortho- et parahydroxylés et en divers produits de bêta-oxydation. En plusd’autres voies métaboliques, ces produits sont ultérieurement métaboliséspar glucuronidation. L’inhibition in vitro de l’HMG-CoA réductase par lesmétabolites ortho- et parahydroxylés est similaire à celle del’atorvastatine. Environ 70 % de l’activité circulante inhibitrice del’HMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs.
ÉliminationL’atorvastatine est principalement éliminée par voie biliaire aprèsmétabolisme hépatique et/ou extra-hépatique. Cependant, l’atorvastatine nesemble pas subir un cycle entéro-hépatique important. La demi-vied’élimination plasmatique moyenne de l'atorvastatine est d’environ14 heures chez l’homme. La demi-vie de l'activité d'inhibition de l'HMG-CoAréductase est d'environ 20 à 30 heures en raison de la contribution desmétabolites actifs.
L’atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptidestransporteurs d’anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Lesmétabolites de l'atorvastatine sont des substrats de l'OATP1B1. L'atorvastatineest également identifiée comme étant un substrat des transporteurs d’effluxde type protéine de multirésistance aux médicaments (MDR1) et protéine derésistance au cancer du sein (BCRP), ce qui peut limiter l'absorptionintestinale et la clairance biliaire de l'atorvastatine.
Populations particulièresSujets âgés
Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolitesactifs sont plus élevées chez le sujet âgé sain que chez l’adulte jeunesain ; l’effet hypolipidémiant étant cependant comparable à celui observéchez des patients plus jeunes.
Population pédiatrique
Dans une étude en ouvert de 8 semaines, des patients pédiatriques (âgésde 6 à 17 ans) étant au stade 1 de Tanner (N = 15) ou à un stade de Tanner≥ 2 (N = 24), atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote etprésentant un LDL-C initial ≥ 4 mmol/L, ont été traités respectivementavec 5 ou 10 mg d'atorvastatine sous forme de comprimé à croquer ou 10 ou20 mg d'atorvastatine sous forme de comprimé pelliculé, une fois par jour. Lepoids corporel a été la seule covariable significative dans le modèlepharmacocinétique de la population de l'atorvastatine. La clairance apparenteaprès administration orale de l'atorvastatine chez les sujets pédiatriques estapparue similaire à celle des adultes après mise à l'échelle allométriquepar le poids corporel. Une diminution constante du LDL-C et du Chol-T a étéobservée quelle que soit l'exposition à l'atorvastatine et àl'o-hydroxyatorvastatine.
Sexe
Les concentrations d’atorvastatine et de ses métabolites actifs sontdifférentes entre les femmes et les hommes (chez les femmes : Cmax environ20 % plus élevée et ASC environ 10 % plus basse). Ces différences n’ontpas de signification clinique, aucune différence cliniquement significative surles paramètres lipidiques n’étant observée entre les hommes et lesfemmes.
Insuffisance rénale
L’insuffisance rénale n’a pas d’influence sur les concentrationsplasmatiques ou sur l‘effet de l’atorvastatine et de ses métabolites actifssur les paramètres lipidiques.
Insuffisance hépatique
Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolitesactifs sont très augmentées (environ 16 fois pour la Cmax et environ 11 foispour l’ASC) chez des patients présentant une insuffisance hépatiquechronique due à l’alcool (Classe B de Child-Pugh).
Polymorphisme SLCO1B1
Le captage hépatique de tous les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, dontl’atorvastatine, implique le transporteur OATP1B1. Chez les patients ayant unpolymorphisme SLCO1B1, il y a un risque de surexposition à l’atorvastatine,qui peut entraîner une augmentation du risque de rhabdomyolyse (voirrubrique 4.4).
Un polymorphisme au niveau du gène OATP1B1 (SLCO1B c.521CC) est associé àune exposition à l’atorvastatine 2,4 fois (SSC) supérieure à celleobservée chez les individus sans ce variant génotypique (c.521TT). Unealtération génétique du captage hépatique de l’atorvastatine estégalement possible chez ces patients. Les conséquences éventuelles surl’efficacité sont inconnues.
5.3. Données de sécurité préclinique
Aucun effet mutagène ou clastogène potentiel n’a été observé avecl’atorvastatine dans 4 tests in vitro et 1 test in vivo. L’atorvastatinen’a pas montré d’effet carcinogène chez le rat, mais de fortes doses chezla souris (conduisant à une SSC0–24 h 6 à 11 fois supérieure à celleobservée chez l’homme aux doses recommandées les plus élevées) ont étéassociées à des adénomes hépatocellulaires chez les mâles et à descarcinomes hépatocellulaires chez les femelles.
Il a été montré lors d’études chez l’animal que les inhibiteurs del’HMG-CoA réductase peuvent affecter le développement de l’embryon ou dufœtus. Chez le rat, le lapin et le chien, l’atorvastatine n’a exercé aucuneffet sur la fécondité et n’a pas été tératogène mais une toxicitéfœtale a été observée chez le rat et le lapin à des doses toxiques pour lesmères. Un retard du développement des portées et une réduction de la surviepostnatale ont été observés au cours d’expositions à une dose élevéed'atorvastatine chez la rate. Des données ont indiqué un transferttransplacentaire chez la rate. Les concentrations de l’atorvastatine dans leplasma et le lait ont été similaires chez la rate. On ne sait pas sil’atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Noyau :
Hydroxyde de sodium, hydroxypropylcellulose (E463), lactose monohydrate,cellulose microcristalline (E460), croscarmellose sodique, crospovidone de typeA, polysorbate 80, stéarate de magnésium (E470b).
Pelliculage :
Alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol 3000, talc(E553b).
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
2 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.
Pas de précautions particulières de conservation concernant latempérature.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 ou 100 compriméspelliculés sous plaquettes thermoformées (Polyamide/Aluminium/PVC –Aluminium).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
HCS BVBA
HENDRIK KENNISSTRAAT 53
2650 EDEGEM
BELGIQUE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 419 478 0 3 : 4 comprimés sous plaquettes thermoformées(Polyamide/Aluminium/PVC – Aluminium).
· 34009 419 479 7 1 : 7 comprimés sous plaquettes thermoformées(Polyamide/Aluminium/PVC – Aluminium).
· 34009 419 480 5 3 : 10 comprimés sous plaquettes thermoformées(Polyamide/Aluminium/PVC – Aluminium).
· 34009 419 481 1 4 : 14 comprimés sous plaquettes thermoformées(Polyamide/Aluminium/PVC – Aluminium).
· 34009 419 482 8 2 : 20 comprimés sous plaquettes thermoformées(Polyamide/Aluminium/PVC – Aluminium).
· 34009 419 483 4 3 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées(Polyamide/Aluminium/PVC – Aluminium).
· 34009 419 484 0 4 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées(Polyamide/Aluminium/PVC – Aluminium).
· 34009 419 485 7 2 : 50 comprimés sous plaquettes thermoformées(Polyamide/Aluminium/PVC – Aluminium).
· 34009 419 486 3 3 : 56 comprimés sous plaquettes thermoformées(Polyamide/Aluminium/PVC – Aluminium).
· 34009 419 488 6 2 : 60 comprimés sous plaquettes thermoformées(Polyamide/Aluminium/PVC – Aluminium).
· 34009 419 489 2 3 : 84 comprimés sous plaquettes thermoformées(Polyamide/Aluminium/PVC – Aluminium).
· 34009 419 490 0 5 : 90 comprimés sous plaquettes thermoformées(Polyamide/Aluminium/PVC – Aluminium).
· 34009 580 418 6 0 : 98 comprimés sous plaquettes thermoformées(Polyamide/Aluminium/PVC – Aluminium).
· 34009 580 419 2 1 : 100 comprimés sous plaquettes thermoformées(Polyamide/Aluminium/PVC – Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
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