ATORVASTATINE SUN 80 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ATORVASTATINE SUN 80 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 80 mg d’atorvastatine sous formed’atorvas­tatine calcique trihydratée.

Excipients à effet notoire : contient 306,8 mg de lactose monohydraté et22,4 mg de sodium

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc à blanc cassé, ovale, d’environ 10,8 mm delarge et 21,7 mm de long, gravé « A33 » sur une face et sans inscription surl’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypercholesté­rolémie

ATORVASTATINE SUN est indiqué en complément d'un régime pour réduire lestaux élevés de cholestérol total, de LDL-cholestérol, d'apolipoprotéine Bet de triglycérides chez les adultes, adolescents et enfants âgés de 10 ansou plus présentant une hypercholesté­rolémie primaire incluantl'hyper­cholestérolémie familiale (hétérozygote) ou les hyperlipidémi­esmixtes (correspondant aux types IIa et IIb de la classification de Fredrickson),lor­sque la réponse à un régime ou à d'autres traitements nonpharmacologiques n'est pas suffisante.

ATORVASTATINE SUN est aussi indiqué pour réduire les taux de Chol-T et deLDL-C chez les adultes présentant une hypercholesté­rolémie familialehomozygote en complément d'autres traitements hypolipidémiants (notammentl'ap­hérèse des LDL) ou si de tels traitements sont indisponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Prévention des événements cardiovasculaires chez les patients adultesayant un risque élevé de présenter un premier événement cardiovasculaire,en complément de la correction des autres facteurs de risques.

4.2. Posologie et mode d'administration

Avant de commencer un traitement par ATORVASTATINE SUN, le patient doitsuivre un régime alimentaire hypocholestéro­lémiant standard. Ce régimesera ensuite continué pendant toute la durée du traitement parATORVASTATI­NE SUN.

La posologie doit être adaptée individuellement en fonction des tauxinitiaux de LDL-cholestérol, de l’objectif thérapeutique et de la réponseau traitement du patient.

La posologie initiale usuelle est de 10 mg une fois par jour. L’adaptationpo­sologique devra être effectuée en respectant un intervalle minimum de4 semaines. La posologie maximale est de 80 mg une fois par jour.

Co-administration avec d'autres médicaments

Chez les patients prenant les médicaments antiviraux contre l'hépatite Celbasvir / grazoprévir de façon concomittante avec l'atorvastatine, la dosed'atorvastatine ne doit pas dépasser 20 mg / jour (voir rubriques4.4 et 4­.5).

Hypercholesté­rolémie primaire et hyperlipidémie combinée (mixte)

Une dose de 10 mg d'ATORVASTATINE SUN en une seule prise est suffisante chezla majorité des patients. Un effet thérapeutique est observé après deuxsemaines de traitement, l'effet maximum étant atteint après 4 semaines detraitement. L'effet se maintient en cas de traitement prolongé.

Hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote

Le traitement par ATORVASTATINE SUN doit débuter à une posologie de 10 mgpar jour. La dose sera ensuite adaptée individuellement toutes les quatresemaines jusqu’à 40 mg par jour. Par la suite, la posologie peut êtreaugmentée jusqu’à 80 mg par jour au maximum. Un chélateur des acidesbiliaires peut être également prescrit en association avec une posologie de40mg d’atorvastatine par jour.

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote

Les données disponibles sont limitées (voir la rubrique 5.1).

Chez les patients présentant une hypercholesté­rolémie familialehomo­zygote, la posologie d’atorvastatine varie de 10 à 80 mg par jour (voirrubrique 5.1). Chez ces patients, l’atorvastatine doit être administrée encomplément aux autres traitements hypolipémiants (notamment l’aphérèse duLDL-cholestérol) ou lorsque de tels traitements ne sont pas disponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Dans les études de prévention primaire, la posologie utilisée était de10 mg/jour. Une posologie plus élevée peut être nécessaire pour atteindreles objectifs cibles du LDL-cholestérol (LDL) fixés par les recommandations envigueur.

Insuffisants rénaux

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

Insuffisants hépatiques

ATORVASTATINE SUN doit être utilisé avec précaution chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2).ATORVASTATINE SUN est contre-indiqué chez les patients présentant uneaffection hépatique évolutive (voir rubrique 4.3).

Sujets âgés

Chez les patients âgés de plus de 70 ans traités aux doses recommandées,l’ef­ficacité et la sécurité d’emploi sont similaires à celles observéesdans la population générale.

Population pédiatrique

Hypercholesté­rolémie :

L’utilisation en pédiatrie doit être réservée aux spécialistes etl’efficacité du traitement doit être évaluée régulièrement.

Pour les patients âgés de 10 ans ou plus, la dose initiale recommandéed’a­torvastatine est de 10 mg par jour, et peut être augmentée jusqu’à20 mg par jour. Cette augmentation de dose doit être effectuée en fonction dela réponse et de la tolérance des patients pédiatriques au traitement. Lesdonnées de sécurité des patients pédiatriques traités avec une dosesupérieure à 20 mg, soit environ 0.5 mg/kg, sont limitées.

L’expérience est limitée chez les enfants âgés de 6 à 10 ans (voirrubrique 5.1). L’atorvastatine n’est pas indiquée dans le traitement depatients âgés de moins de 10 ans.

D’autres formes pharmaceutiqu­es/dosages peuvent être plus appropriéespour cette population.

ATORVASTATINE SUN est destiné à la voie orale. La prise d’atorvastatinese fera en une prise quotidienne unique quel que soit le moment de la journée,pendant ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications

ATORVASTATINE SUN est contre-indiqué chez les patients :

· présentant une hypersensibilité à la substance active ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· atteints d’une affection hépatique évolutive ou ayant des élévationsper­sistantes et inexpliquées des transaminases sériques supérieures à troisfois la limite supérieure de la normale

· chez les femmes enceintes, allaitantes ou en âge de procréer etn’utilisant pas de méthode contraceptive fiable (voir rubrique 4.6).

· traités par les antiviraux contre l'hépatite C glécaprévir /pibrentasvir

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Effets hépatiques

Des épreuves fonctionnelles hépatiques doivent être réalisées avant ledébut du traitement puis régulièrement après l’instauration de celui-ci.Des tests fonctionnels hépatiques doivent être réalisés chez les patientsdéveloppant des signes ou symptômes évoquant une altération hépatique.

Les patients présentant une augmentation du taux sérique des transaminases­doivent être surveillés jusqu’à normalisation.

En cas d’augmentation persistante des transaminases au-delà de trois foisla limite supérieure de la normale (LSN), une réduction de la posologie oul’arrêt du traitement par ATORVASTATINE SUN est recommandée (voirrubrique 4.8).

ATORVASTATINE SUN doit être utilisé avec prudence chez les patientsconsommant des quantités importantes d'alcool et/ou ayant des antécédentsd’af­fection hépatique.

Prévention des AVC par diminution agressive des taux de cholestérol (StrokePrevention by Agressive Reduction in Cholesterol Levels – Etude SPARCL)

Dans une analyse a posteriori réalisée dans des sous-groupes de patientsayant fait un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) récent mais neprésentant pas d'insuffisance coronarienne, une fréquence plus élevée d'AVChémorragique a été observée chez les patients traités par 80 mgd'atorvas­tatine par rapport aux patients sous placebo.

Ce risque élevé est particulièrement observé chez des patients ayantdéjà fait un AVC hémorragique ou un infarctus lacunaire à l’inclusion del'étude.

Chez les patients ayant un antécédent d'AVC hémorragique ou d'infarctusla­cunaire, la balance bénéfice/risque de l'atorvastatine 80 mg estincertaine. De ce fait, le risque potentiel de survenue d'AVC hémorragiquedevra être soigneusement évalué avant toute initiation de traitement (voirrubrique 5.1).

Effets sur les muscles squelettiques

L’atorvastatine, comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase,peut, dans de rares cas, affecter les muscles squelettiques et entraîner desmyalgies, des myosites et des myopathies qui peuvent évoluer vers unerhabdomyolyse potentiellement fatale caractérisée par des taux élevés decréatine kinase (CK) (> 10 fois la limite supérieure de la normale LSN),une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant entraîner une insuffisancerénale.

Avant le traitement

L’atorvastatine doit être prescrite avec précaution chez les patientsprésentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse. Avant de débuterun traitement par une statine, le taux de CK doit être mesuré dans lessituations suivantes :

· Insuffisance rénale ;

· Hypothyroïdie ;

· Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaireshé­réditaires ;

· Antécédents de toxicité musculaire lors d’un traitement par unestatine ou un fibrate ;

· Antécédents d’affection hépatique et/ou de consommation excessived’alcool

· Chez les patients âgés (> 70 ans), la nécessité de contrôle dutaux de CK sera évaluée en fonction de la présence d'autres facteursprédis­posant à une rhabdomyolyse

· Situations où une augmentation des concentrations plasmatiques peut seproduire, du fait des interactions (voir rubrique 4.5) et de l’utilisationdans des populations particulières incluant les polymorphysmes génétiques(voir rubrique 5.2)

Dans ces situations, une réévaluation régulière du bénéfice/risque dutraitement, ainsi qu’une surveillance clinique régulière, sontrecommandées.

Si le taux basal de CK est significativement élevé (> 5 fois la LSN) letraitement ne doit pas être initié.

Mesure de la créatine kinase

La mesure du taux de créatine kinase (CK) ne doit pas être effectuéeaprès un exercice physique important ni en présence de facteurs susceptiblesd’en augmenter le taux, l’interprétation des résultats étant difficiledans ces cas. En cas d’élévation significative des CK (>5 LSN) avanttraitement, un contrôle sera effectué 5 à 7 jours plus tard pour confirmerles résultats.

Pendant le traitement

· Il faut demander aux patients de signaler rapidement toute douleurmusculaire inexpliquée, crampe ou faiblesse musculaire, en particulier si elless’accompagnent de malaise ou de fièvre.

· Si ces symptômes apparaissent sous traitement par atorvastatine, undosage des CK doit être effectué. Si le taux de CK est significative­mentélevé (> 5 LSN), le traitement doit être interrompu.

· Si les symptômes musculaires sont sévères et entrainent une gênequotidienne, l’arrêt du traitement doit être envisagé, même si le taux deCK est égal ou inférieur à 5 fois la LSN.

· Si les symptômes disparaissent et si le taux de CK se normalise, lareprise du traitement par atorvastatine ou par une autre statine peut êtreenvisagée à la dose la plus faible sous étroite surveillance.

· Le traitement par atorvastatine doit être interrompu en casd’augmentation cliniquement significative du taux de CK (> 10 fois la LSN)ou si une rhabdomyolyse est diagnostiquée ou suspectée.

Traitement concomitant avec d’autres médicaments

Le risque de rhabdomyolyse est majoré lorsque l’atorvastatine estadministrée en association avec certains médicaments qui peuvent augmenter laconcentration plasmatique de l’atorvastatine, tels que les inhibiteurspu­issants du CYP3A4 ou les transporteurs protéiques (ciclosporine,té­lithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole,vo­riconazole, itraconazole, posaconazole, et les inhibiteurs de protéase du VIHincluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir,tipra­navir/ritonavir etc). Le risque de myopathie peut être égalementaugmenté en association avec le gemfibrozil et les autres fibrates, lesantiviraux utilisés dans le traitement de l'hépatite C (VHC) (bocéprévir,té­laprévir, elbasvir/grazo­prévir), l’érythromycine, la niacine oul’ézétimibe,. Des alternatives thérapeutiques ne présentant pas cesinteractions devront être envisagées dans la mesure du possible.

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune(IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certainesstatines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) estcaractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et uneélévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêtdu traitement par la statine.

Dans le cas où l’association de ces médicaments est nécessaire, lebénéfice / risque des traitements concomitants doit être soigneusementé­valué. Une dose maximale plus faible est recommandée chez les patientsrecevant des médicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiquesd’a­torvastatine. De même, en cas d’association avec les inhibiteurspu­issants du CYP3A4, une dose initiale plus faible d’atorvastatine doit êtreutilisée et une surveillance clinique étroite est recommandée (voirrubrique 4.5).

L’atorvastatine ne doit pas être co-administrée avec des formulationssys­témiques de l'acide fusidique ou dans les 7 jours suivants l'arrêt d’untraitement à l'acide fusidique. Chez les patients où l'utilisation de l'acidefusidique systémique est considérée comme essentielle, le traitement par unestatine devrait être interrompu pendant la durée du traitement à l'acidefusidique. Des cas de rhabdomyolyse (y compris quelques décès) chez lespatients recevant de façon concomitante de l'acide fusidique et des statinesont été signalés (voir rubrique 4.5). Le patient doit être informé qu’ildoit consulter immédiatement un médecin s’il ressent des symptômes defaiblesse musculaire, des douleurs ou une sensibilité.

Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après ladernière dose d'acide fusidique.

Dans des circonstances exceptionnelles, lorsque la prise prolongée d’acidefusidique systémique est nécessaire, par exemple, pour le traitementd'in­fections sévères, la nécessité d'une co-administration d’ATORVASTATINESUN et d’acide fusidique ne peut être envisagée qu’au cas par cas et sousétroite supervision médicale.

La sécurité relative à la croissance n’est pas établie dans lapopulation pédiatrique (voir rubrique 4.8).

Pneumopathie interstitielle

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportéslors de la prise de certaines statines, en particulier en cas de traitement àlong terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes se caractérisent par unedyspnée, une toux non productive et une altération de l’état de santégénéral (fatigue, perte de poids et fièvre). Si une pneumopathiein­terstitielle est suspectée, le traitement par statine devra êtreinterrompu.

Diabète non insulinodépendant

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classepharmaco­logique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risqueélevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner unehyperglycémie nécessitant l’instauration d’un traitement antidiabétique.Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sousstatines et par conséquent il ne doit pas être un motif d’arrêt desstatines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides,hy­pertension artérielle) devront faire l’objet d’une surveillance cliniqueet biologique conformément aux recommandations nationales.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant les troubleshérédi­taires rares que sont l’intolérance au galactose, le déficit enlactase de Lapp et le syndrome de malabsorption du glucose et du galactose nedoivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé,c'est-à-dire qu’il peut être considéré « sans sel ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Effet de certains médicaments sur la concentration plasmatique del’atorvastatine

L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4, et elle estégalement un substrat des transporteurs hépatiques polypeptides transporteursd’a­nions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites del'atorvastatine sont des substrats de l'OATP1B1. L'atorvastatine est égalementidentifiée comme étant un substrat de la protéine de multirésistance auxmédicaments (MDR1) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP),ce qui peut limiter l'absorption intestinale et la clairance biliaire del'atorvastatine (voir rubrique 5.2). L’administration concomitante demédicaments inhibiteurs du CYP3A4 ou de transporteur protéique peut augmenterles concentrations plasmatiques d’atorvastatine et entrainer un risque majoréde myopathie. Le risque peut aussi être augmenté lors de l’administrati­onconcomitante d’atorvastatine avec d’autres médicaments pouvant induire desmyopathies, tels que les fibrates et l’ézétimibe (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs du CYP3A4

Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine sont augmentées de façonimportante lors de l’association avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4(voir Tableau 1 et les informations spécifiques ci-dessous). L’association­d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que ciclosporine, télithromycine,cla­rithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole,i­traconazole, posaconazole, certains antiviraux utilisés dans le traitement duVHC et les inhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir,ata­zanavir, indinavir, darunavir, etc) doit être évitée dans la mesure dupossible. Dans les cas où l’association de ces médicaments s’avèrenécessaire, une dose initiale plus faible et une dose maximale plus faibledoivent être envisagées et une surveillance clinique étroite du patient estrecommandée (voir Tableau 1).

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (tels que érythromycine, diltiazem,vérapamil et le fluconazole) peuvent augmenter les concentrations plasmatiquesd’a­torvastatine (voir Tableau 1). Une majoration du risque de myopathie aété observée lors de l’administration concomitante d’érythromycine et destatines.

Aucune étude d’interaction évaluant les effets de l’amiodarone ou duvérapamil sur l’atorvastatine n’a été réalisée. L’amiodarone et levérapamil étant tous deux connus pour inhiber l’activité du CYP3A4, leurassociation avec l’atorvastatine peut entrainer une augmentation del’exposition à l’atorvastatine.

C’est pourquoi, une dose initiale plus faible d’atorvastatine doit êtreprescrite et une surveillance clinique adéquate du patient doit être mise enplace. Une surveillance clinique appropriée est recommandée aprèsl’initiation du traitement ou après une adaptation posologique del’inhibiteur du CYP 3A4.

Inducteurs du CYP3A4

L’administration concomitante d’atorvastatine avec un inducteur ducytochrome P450 3A4 (tels que l’éfavirenz, la rifampicine ou le millepertuis)peut entraîner des diminutions variables de la concentration plasmatiqued’a­torvastatine.

En raison du double mécanisme d’interaction de la rifampicine (inductiondu cytochrome P450 3A4 et inhibition du transporteur hépatocytaire OATP1B1),l’ad­ministration simultanée d’atorvastatine et de rifampicine estconseillée, car une administration séparée dans le temps de l’atorvastatinede celle de la rifampicine a été associée à une diminution significative desconcentrations plasmatiques d’atorvastatine.

L’effet de la rifampicine sur les concentrations hépatocytaires­d’atorvastati­ne est toutefois inconnu. Si l’association s’avèrenécessaire, l’efficacité du traitement doit être particulièremen­tsurveillée.

Inhibiteurs des transporteurs

Les inhibiteurs des transporteurs (tels que la ciclosporine) peuventaugmenter l’exposition systémique à l’atorvastatine (voir Tableau 1).L’effet de l’inhibition des transporteurs hépatocytaires sur lesconcentrations hépatocytaires d’atorvastatine est inconnu. Sil'administration s’avère nécessaire, la dose doit être diminuée etl’efficacité du traitement doit être surveillée (voir Tableau 1).

Gemfibrozil /dérivés de l’acide fibrique

Un traitement par les fibrates seuls est parfois associé à des évènementsmus­culaires, telles que les rhabdomyolyses. Le risque de survenue de cesévènements peut être augmenté en cas d’utilisation concomitante d’undérivé de l’acide fibrique et d’atorvastatine. Si l’association­s’avère nécessaire, une dose d’atorvastatine plus faible pour atteindrel’objectif thérapeutique doit être utilisée et le patient doit fairel’objet d’un suivi approprié (voir rubrique 4.4).

Ézétimibe

L’ézétimibe seul est associé à des évènements musculaires, telles quedes rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces évènements peut ainsi êtreaugmenté en cas de traitement concomitant par ézétimibe et atorvastatine. Unesurveillance clinique adéquate de ces patients est recommandée.

Colestipol

L’association d’atorvastatine et de colestipol entraine une diminutiond’environ 25% des concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de sesmétabolites actifs. . Les effets hypolipémiants sont cependant plus importantslorsque l’atorvastatine et le colestipol sont administrés simultanément parrapport à une administration séparée.

Acide fusidique

Le risque de myopathie, dont la rhabdomyolyse peut être augmenté parl'administration concomitante d'acide fusidique systémique avec des statines.Le mécanisme de cette interaction (qu’elle soit pharmacodynamique oupharmacociné­tique, ou les deux) est encore inconnue. Il y a eu des cas derhabdomyolyse (y compris quelques décès) chez les patients recevant cetteassociation.

Si le traitement avec de l'acide fusidique systémique est nécessaire, letraitement à l’atorvastatine doit être arrêté pendant toute la durée dutraitement à l'acide fusidique. Voir aussi la rubrique 4.4.

Colchicine

Bien qu’aucune étude d’interaction entre l’atorvastatine et lacolchicine n’ait été réalisée, des cas de myopathie ont été rapportéslors de l’association de l’atorvastatine et la colchicine. Des précautionsdoivent être prises lors de la prescription d’atorvastatine avec de lacolchicine.

Effet de l’atorvastatine sur les médicaments administrés enassociation

Digoxine

À l’état d’équilibre les concentrations plasmatiques de digoxine sontlégèrement augmentées lors de l’administration concomitante de dosesrépétées de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine. Les patients traités pardigoxine doivent être surveillés de façon adéquate.

Contraceptifs oraux

L’administration concomitante d’ATORVASTATINE SUN et d’un contraceptiforal a entrainé une augmentation des concentrations plasmatiques de lanoréthindrone et de l’éthinylestradiol.

Warfarine

Dans une étude clinique conduite chez des patients recevant un traitementchronique de warfarine, l’administration concomitante de 80 mg par jourd’atorvastatine et de warfarine a induit une légère diminution, d’environ1,7 se­condes, du temps de prothrombine au cours des 4 premiers jours dutraitement, ce temps se normalisant dans les 15 premiers jours du traitementpar atorvastatine.

Bien que seulement de très rares cas d’interactions anticoagulantes­cliniquement significatives aient été rapportés, le temps de prothrombinedoit être déterminé avant de débuter le traitement par atorvastatine chezles patients recevant des anticoagulants dérivés de la coumarine, puis audébut du traitement à une fréquence suffisante pour s’assurer qu’aucunemodi­fication significative du temps de prothrombine n’apparaît. Dès que lastabilité du temps de prothrombine est atteinte, le temps de prothrombinepourra être suivi à la fréquence habituellement pratiquée chez les patientstraités par anticoagulants dérivés de la coumarine. Si la dosed’atorvastatine est modifiée ou le traitement interrompu, la même procéduredoit être répétée.

Le traitement par atorvastatine n’a pas été associé à des saignementsou des modifications du temps de prothrombine chez les patients ne recevant pasd’anticoagu­lants.

Les études d’interactions médicamenteuses ont été seulement réaliséeschez l’adulte. L’importance des interactions dans la population pédiatriquen’est pas connue. Les interactions mentionnées ci-dessus chez l’adulte etles précautions d’emploi de la rubrique 4.4 doivent être prises en comptepour la population pédiatrique.

Tableau 1 : Effet des médicaments administrés en association avecl’atorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques del’atorvastatine

& Les résultats présentés en multiples de (ou x-fois) sont àconsidérer comme le rapport entre l'administration concomitante des deuxproduits et l'atorvastatine seule (par exemple: 1 fois= pas de modification durapport). Les résultats présentés en % représentent la différence en % parrapport à l’atorvastatine seule (par exemple, 0% = pas de modification).

# Voir rubriques 4.4 et 4.5 pour la pertinence clinique.

Contient un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A4 et peuventaugmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par leCYP3A4. La prise d’un verre de 240 ml de jus de pamplemousse a égalemententraîné une diminution de 20,4 % de la SSC du métabolite actiforthohydroxy. De grandes quantités de jus de pamplemousse (plus de 1,2 litrepar jour pendant cinq jours) ont augmenté de 2,5 fois la SSC del'atorvastatine et celle des substances actives (atorvastatine etmétabolites).

^ Activité totale en équivalent atorvastatine.

Une augmentation est indiquée par « ↑ », une diminution par «↓ ».

1×/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2×/jour = deux fois parjour ; 3×/jour = trois fois par jour ; 4×/jour = quatre fois par jour

Tableau 2 : Effet de l’atorvastatine sur les paramètresphar­macocinétiques de médicaments administrés en association

& Les résultats présentés en % représentent la différence en % parrapport à l’atorvastatine seule (par exemple, 0% = pas de modification).

L‘administration concomitante de doses répétées d’atorvastatine et dephénazone n’a exercé que peu ou pas d’effet détectable sur la clairancede la phénazone.

Une augmentation est indiquée par « ↑ », une diminution par «↓ ».

1×/jour = une fois par jour ; DU = dose unique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge d'avoir des enfants

Les femmes en âge d'avoir des enfants doivent utiliser des mesurescontra­ceptives fiables pendant le traitement (voir rubrique 4.3).

ATORVASTATINE SUN est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique4.3). La sécurité d’emploi de l’atorvastatine n’a pas été établiechez la femme enceinte. Aucun essai clinique contrôlé n’a été réaliséchez des femmes enceintes traitées par atorvastatine. Suite à une expositionintra-utérine à des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, des anomaliescongé­nitales ont rarement été rapportées. Les études chez l’animal ontmis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Un traitement de la mère par l’atorvastatine peut réduire le taux fœtaldu mévalonate, qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol.L’at­hérosclérose est un processus chronique, et l'interruption d'unmédicament hypolipémiant pendant une grossesse devrait généralement avoirpeu d’effet sur le risque à long terme associé à unehypercholes­térolémie primaire.

Pour ces raisons, ATORVASTATINE SUN ne doit pas être utilisé pendant lagrossesse, ni chez une femme envisageant une grossesse ou chez laquelle unegrossesse est suspectée. Le traitement par ATORVASTATINE SUN doit êtresuspendu pendant la grossesse ou tant qu'il n’a pas été déterminé que lafemme n’est pas enceinte (voir rubrique 4.3).

L’excrétion de l’atorvastatine ou de ses métabolites actifs dans lelait maternel n’est pas établie. Chez le rat, les concentrations plasmatiquesd’a­torvastatine et de ses métabolites sont similaires à celles retrouvéesdans le lait (voir rubrique 5.3).

En raison de la possibilité d’effets indésirables graves, les femmestraitées par ATORVASTATINE SUN ne doivent pas allaiter leur nourrisson (voirrubrique 4.3). L’atorvastatine est contre-indiquée pendant l’allaitement(voir rubrique 4.3).

Aucun effet de l’atorvastatine sur la fertilité n‘a été mis enévidence lors d’études conduites chez l’animal mâle ou femelle (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

ATORVASTATINE SUN a un effet négligeable sur l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Dans les études cliniques contrôlées ayant comparé l’effet del’atorvastatine à un placebo chez 16066 patients (8755 patients traitéspar atorvastatine ; 7311 patients recevant un placebo) traités pendant unedurée moyenne de 53 semaines, 5,2 % des patients traités par atorvastatineont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables, contre 4,0 % despatients recevant un placebo.

Les effets indésirables présentés ci-après observés avec l'atorvastatinesont issues d'études cliniques et de l'importante expérience acquise depuis lacommercialisation du produit.

Les fréquences estimées des effets indésirables sont classées selon laconvention suivante : fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10000, < 1/1 000) ; très rare (≤1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

Infections et infestations

Fréquent : nasopharyngite.

Troubles du système sanguin et lymphatique

Rare : thrombocytopénie.

Troubles du système immunitaire

Fréquent : réactions allergiques.

Très rare : anaphylaxie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : hyperglycémie

Peu fréquent : hypoglycémie, prise de poids, anorexie.

Troubles psychiatriques

Peu fréquent : cauchemars, insomnie.

Troubles du système nerveux

Fréquent : céphalées

Peu fréquent : vertiges, paresthésies, hypoesthésie, dysgueusie,amnésie.

Rare : neuropathie périphérique.

Troubles oculaires

Peu fréquent : vision floue.

Rare : troubles visuels.

Troubles auditifs et du conduit auditif

Peu fréquent : acouphènes.

Très rare : perte d'audition.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Fréquent : douleur pharyngolaryngée, épistaxis.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquent : constipation, flatulences, dyspepsie, nausées, diarrhée.

Peu fréquent : vomissements, douleurs abdominales hautes et basses,éructation, pancréatite.

Troubles hépatobiliaires

Peu fréquent : hépatite.

Rare : cholestase.

Très rare : insuffisance hépatique.

Troubles dermatologiques et sous-cutanés

Peu fréquent : urticaire, éruption cutanée, prurit, alopécie.

Rare : œdème angioneurotique, dermatose bulleuse dont érythèmepolymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent : myalgies, arthralgies, douleur des extrémités, spasmesmusculaires, gonflement des articulations, douleur dorsale.

Peu fréquent : douleur cervicale, fatigue musculaire.

Rare : myopathie, myosite, rhabdomyolyse, déchirure musculaireten­dinopathie, parfois compliquée d’une rupture.

Très rare : Syndrome de type lupus

Fréquence indéterminée : myopathie nécrosante à médiation auto-immune(voir la rubrique 4.4).

Troubles du système reproducteur et du sein

Très rare : gynécomastie.

Troubles généraux et site d’administration

Peu fréquent : malaise, asthénie, douleur thoracique, œdèmepériphérique, fatigue, pyrexie.

Investigations

Fréquent : anomalies des tests de la fonction hépatique, augmentation dutaux sanguin de la créatine phosphokinase.

Peu fréquent : leucocyturie.

Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, desaugmentations du taux sérique des transaminases ont été rapportées chez lespatients sous atorvastatine. Ces modifications ont été habituellemen­tlégères et transitoires et n'ont pas nécessité d’interruption dutraitement. Des augmentations cliniquement significatives (> 3 fois lalimite supérieure de la normale) du taux des transaminases sériques ont étéobservées chez 0,8 % des patients traités par atorvastatine. Cesaugmentations étaient dose-dépendantes et réversibles chez tous lespatients.

Une augmentation du taux sérique de la créatine phosphokinase (CPK) de plusde trois fois la limite supérieure de la normale a été observée chez 2,5 %des patients sous atorvastatine, proportion similaire à celle observée avecles autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase au cours d’études cliniques.Des taux sériques supérieurs à dix fois la limite supérieure de la normaleont été constatés chez 0,4 % des patients traités par l’atorvastati­ne(voir rubrique 4.4).

La base de données clinique de pharmacovigilance comprend des données desécurité pour 249 patients pédiatriques ayant reçu de l’atorvastati­ne,parmi lesquels 7 patients étaient âgés de moins de 6 ans, 14 patientsétaient dans une tranche d’âge de 6 à 9 ans, et 228 patients étaientdans une tranche d’âge de 10 à 17 ans.

Troubles du système nerveux

Fréquent : Céphalées

Troubles gastro-intestinaux

Fréquent : Douleur abdominale

Investigations

Fréquent : Augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de lacréatine phosphokinase sanguine

Sur la base des données disponibles, la fréquence, le type et lasévérité des réactions indésirables chez l’enfant sont attendusidentiques à ceux chez l’adulte. L’expérience concernant la sécurité àlong terme dans la population pédiatrique est actuellement limitée.

Les évènements indésirables suivants ont été rapportés avec certainesstatines :

· Troubles sexuels.

· Dépression.

· Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, particulièrement aucours d’un traitement à long terme (voir rubrique 4.4).

· Diabète non insulinodépendant: La fréquence dépend de la présence ounon de facteurs de risques (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, antécédentsd’hy­pertension).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe pas de traitement spécifique d'un surdosage à l’ATORVASTATINESUN. En cas de surdosage, le traitement doit-être symptomatique et des mesuresd'accom­pagnement adaptées doivent être mises en œuvre selon les besoins. Lafonction hépatique et les taux des CPK doivent être contrôlés. En raison del'importance de la liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques,l'hé­modialyse ne devrait pas significativement augmenter la clairance del'atorvastatine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Hypolipidémiants, Inhibiteurs de l'HMG-CoAréductase, code ATC : C10AA05

L'atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoAréductase, enzyme responsable du contrôle du taux de biotransformation de la3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur desstérols, et en particulier du cholestérol.

Les triglycérides et le cholestérol hépatiques sont incorporés auxlipoprotéines de très basse densité (VLDL) et sont libérés dans le plasmapour atteindre les tissus périphériques. Les lipoprotéines de basse densité(LDL) se forment à partir des VLDL et sont essentiellement catabolisées auniveau des récepteurs à forte affinité pour les LDL (récepteursdes LDL).

L'atorvastatine diminue le taux de cholestérol plasmatique et lesconcentrations sériques des lipoprotéines en inhibant l'HMG-CoA réductase et,en conséquence, la biosynthèse hépatique du cholestérol. L'atorvastati­neaccroît également le nombre des récepteurs des LDL à la surface deshépatocytes, amplifiant ainsi le captage et le catabolisme des LDL.

L'atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre des particules deLDL. Elle entraine une augmentation importante et prolongée de l'activité desrécepteurs des LDL ainsi qu'une amélioration qualitative des particules de LDLcirculantes. L'atorvastatine réduit efficacement le LDL-C chez les patientsprésentant une hypercholesté­rolémie familiale homozygote, une populationhabi­tuellement résistante aux autres médicaments hypolipémiants.

Une étude de dose-réponse a montré que l'atorvastatine réduit lesconcentrations de cholestérol total (30 % à 46 %), de LDL- C (41 % à61 %), de l'apolipoprotéine B (34 % à 50 %) et des triglycérides (14 % à33 %) et augmentait celles du HDL-C et de l'apolipoprotéine A 1. Cesrésultats sont également observés chez des patients présentant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote, une hypercholesté­rolémienon familiale ou une hyperlipidémie mixte, ainsi que chez les patientsprésentant un diabète non insulinodépendant.

Il a été démontré que les diminutions du chol-T, du LDL-C-et del'apolipoprotéine B diminuaient le risque d'évènements cardiovasculaires etde décès d'origine cardiovasculaire.

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote

Une étude multicentrique en ouvert d'utilisation compassionnelle d'unedurée de huit semaines avec une phase d'extension optionnelle d'une duréevariable a été réalisée chez 335 patients, 89 étaient atteints d'unehypercho­lestérolémie familiale homozygote. Chez ces 89 patients, ladiminution moyenne en pourcentage du LDL-C a été d'environ 20 %.L'atorvas­tatine a été administrée à des doses allant jusqu'à80 mg/jour.

Athérosclérose

L’étude REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-LoweringStudy), a étudié l'effet sur l'athérosclérose coronaire d'un traitementhypo­lipémiant intensif par 80 mg d'atorvastatine à celui d'un traitementhypo­lipémiant standard par 40 mg de pravastatine évalué par échographiein­travasculaire (IVUS) réalisée au cours d'une angiographie chez des patientsatteints de coronaropathie, Dans cet essai multicentrique en double aveugle,randomisé et contrôlé, une IVUS a été réalisée à l'inclusion et 18 moisaprès chez 502 patients. Aucune progression de l'athérosclérose n'a étéobservée dans le groupe atorvastatine (n = 253).

La modification du volume athéromateux total en pourcentage (médiane) parrapport à la valeur basale (critère principal de l'étude) a été de –0,4 % (p = 0,98) dans le groupe atorvastatine et de +2,7 % (p = 0,001) dans legroupe pravastatine (n = 249). L’effet obtenu dans le groupe atorvastatine­comparativement à celui obtenu dans le groupe pravastatine est significatif (p= 0,02). Cette étude n'avait pas pour objectif d'étudier l'effet d’untraitement hypolipémiant intensif sur la survenue des évènementscar­diovasculaires (tels que le recours à la revascularisation, la survenue desinfarctus du myocarde non fatals, ou les décès d'origine coronarienne).

Dans le groupe atorvastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl) par rapport à la valeur basale de3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl). Dans le groupe pravastatine, le tauxmoyen de LDL-C a été réduit à 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) parrapport à la valeur basale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) (p <0,0001). L’atorvastatine a également significativement réduit le taux moyende cholestérol total de 34,1 % (groupe pravastatine: –18,4 %, p <0,0001), les taux moyens de triglycérides de 20 % (groupepravas­tatine: –6,8 %, p < 0,0009) et les taux moyens d'apolipoprotéine Bde 39,1 % (groupe pravastatine : –22,0 %, P < 0,0001). L'atorvastatine aaugmenté le taux moyen de HDL-C de 2,9 % (groupe pravastatine : +5,6 %, p =NS). Une réduction moyenne de 36,4 % du taux de PCR a été observée dans legroupe atorvastatine, contre une réduction de 5,2 % dans le groupepravastatine (p < 0,0001).

Les résultats de l'étude ont été obtenus avec le dosage à 80 mg et nepeuvent donc pas être extrapolés aux dosages plus faibles. Les profils desécurité d'emploi et de tolérance ont été similaires entre les deux groupesde traitement.

Cette étude n'avait pas pour objectif d'évaluer l'effet d'un traitementhypo­lipémiant intensif sur la survenue des événements cardiovascula­iresmajeurs. La relation entre les résultats d'imagerie obtenus dans cette étudeet l'efficacité clinique en termes de prévention primaire et secondaire desévènements cardiovasculaires n'est pas établie.

Syndrome coronarien aigu

Dans l'étude MIRACL, une dose de 80 mg d'atorvastatine a été évaluéechez 3 086 patients (1538 patients dans le groupe atorvastatine ;1548 patients dans le groupe placebo) présentant un syndrome coronarien aigu(infarctus du myocarde non à onde Q ou angor instable). Le traitement a étéinstauré au cours de la phase aiguë après hospitalisation et a étépoursuivi pendant 16 semaines. Le traitement par atorvastatine 80 mg/jour aaugmenté le temps de survenue du critère composite principal, qui combinait lasurvenue des décès de toute cause, des infarctus du myocarde non fatal, desarrêts cardiaques réanimés ou d'un angor avec signes d'ischémie myocardiquené­cessitant une hospitalisation. La réduction du risque a été de 16 % (p =0,048). Ceci a été principalement dû à une réduction de 26 % desréhospitali­sations pour angor avec signes d'ischémie du myocarde (p = 0,018).Les différences observées pour les critères secondaires n'étaient passtatistiquement significatifs (placebo: 22,2 %, atorvastatine : 22,4 %).

Le profil de la sécurité d’emploi de l'atorvastatine au cours de l'étudeMIRACL était cohérent avec celui décrit à la rubrique 4.8.

Prévention des maladies cardiovasculaires

L'effet de l'atorvastatine sur les évènements coronaires mortels et nonmortels a été évalué dans une étude randomisée, en double aveuglecontrôlée versus placebo, « The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes TrialLipid Lowering Arm » (ASCOT-LLA), chez des patients hypertendus âgés de40 à 79 ans, sans antécédent d'infarctus du myocarde ni d'angor traité, etprésentaient des taux de CT ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tous les patientsprésen­taient au moins 3 des facteurs de risque cardiovasculaire prédéfinissuivants : sexe masculin, âge (≥ 55 ans), tabagisme, diabète, antécédentde coronaropathie chez un parent du premier degré, CT/HDL-C > 6,artériopathie périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche, antécédentd'ac­cident vasculaire cérébral, anomalie électrocardio­graphiquespéci­fique, protéinurie/al­buminurie. Tous les patients inclus n'étaient pasconsidérés comme présentant un risque élevé de premier évènementcardi­ovasculaire.

Les patients recevaient un traitement antihypertenseur à base d'amlodipineou d'aténolol associé soit à 10 mg/jour d'atorvastatine (n = 5168) soit àun placebo (n = 5137).

L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu aété :

1Sur la base de la différence des taux d’évènements survenus sur unedurée moyenne de suivi de 3,3 ans.

La diminution de la mortalité totale et cardiovasculaire n'était passignificative (185 versus 212 évènements, p=0,17 et 74 versus82 évènements, p=0,51). Des analyses en sous-groupes en fonction du sexe (81%d'hommes, 19% de femmes) ont montré un bénéfice de l'atorvastatine chez leshommes mais pas chez les femmes ; ceci pouvant être expliqué peut être par lefaible nombre d'évènement dans le groupe des femmes. La mortalité totale etcardiovasculaire était numériquement plus élevée dans le groupe des femmes(38 versus 30 et 17 versus 12), mais sans atteindre la significativi­téstatistique. Une interaction significative en fonction du traitementanti­hypertenseur initial a été observée. L'atorvastatine diminue le nombre de« décès d'origine coronaire et IDM non fatal » (critère principal) chez lespatients traités par amlodipine (HR 0,47 (0,32–0,69), p=0,00008),con­trairement à ceux traités par aténolol (HR 0,83 (0,59–1,17),p=0,287).

L'effet de l'atorvastatine a également été évalué sur les évènementscar­diovasculaires mortels et non mortels dans l'étude Collaborative­Atorvastatin Diabètes Study (CARDS). Il s'agit d'une étude randomisée, endouble aveugle, multicentrique, contrôlée versus placebo réalisée chez despatients atteints de diabète de type 2, âgés de 40 à 75 ans, sansantécédents de maladies cardiovasculaires, présentant un taux de LDL-C ≤4,14 mmol/I (160 mg/dl) et un taux de TG ≤ 6,78 mmol/I (600 mg/dl).

Tous les patients avaient au moins un des facteurs de risque cardiovascula­iresuivants: hypertension, tabagisme, rétinopathie, microalbuminurie oumacroalbuminurie. Les patients recevaient soit 10 mg d'atorvastatine par jour(n=1428) soit un placebo (n=1410) pendant une période moyenne de 3,9 ans.

L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu aété :

1 Sur la base de la différence des taux d'évènements survenus après unedurée moyenne de 3,9 ans.

IDM: infarctus du myocarde; PAC; pontage aorto-coronarien; ACTP: angioplastieco­ronarienne transluminale percutanée.

Aucune différence de l'effet du traitement n'a été observée en fonctiondu sexe ou de l'âge des patients ou du taux de LDL-C à l'inclusion. Unetendance favorable a été observée sur la mortalité (82 décès dans legroupe placebo versus 61 dans le groupe atorvastatine, p = 0,0592).

Récidive des accidents vasculaires cérébraux

Dans l'étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction inCholesterol Levels), l'effet de 80 mg d'atorvastatine ou d'un placebo sur larécidive des AVC a été évalué chez 4 731 patients ayant présenté un AVCou un accident ischémique transitoire (AIT) au cours des 6 mois précédentset sans antécédent de cardiopathie coronarienne. 60 % des patients était deshommes, âgés de 21 à 92 ans (âge moyen: 63 ans) ayant des taux initiauxde LDL cholestérol de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Le taux moyen de LDL-C étaitde 73 mg/dl (1,9 mmol/l) sous atorvastatine et de 129 mg/dl (3,3 mmol/l)sous placebo. La durée moyenne du suivi était de 4,9 ans.

En comparaison à un placebo, 80 mg d'atorvastatine ont diminué de 15 % lerisque de survenue d'AVC mortel ou non mortel (critère principal), soit unrisque relatif de 0,85 (Intervalle de confiance à 95 %: 0,72–1,00; p=0,05)ou de 0,84 (IC à 95 %: 0,71–0,99; p=0,03) après ajustement en fonction desvaleurs initiales. Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de9,1 % (216/2 365) chez les patients traités par atorvastatine versus 8,9 %(211/2 366) chez les patients traités par placebo.

Une analyse réalisée a postériori a montré que 80 mg d'atorvastati­nediminuait la fréquence des accidents ischémiques de 9,2 % (218/2365) versus11,6 % (274/2366) sous placebo (p=0,01), et augmentaient la fréquence des AVChémorragiques de 2.3 % (55/2365) versus 1.4 % (33/2366) sous placebo(p=0,02).

Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclusayant des antécédents d'AVC hémorragiques (7/45 sous atorvastatine versus2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 4,06 (IC 95 %: 0,84–19,57). Lerisque d'AVC ischémique était similaire dans les deux groupes (3/45 sousatorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 1,64 (IC95 %: 0,27–9,82).

Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclusayant des antécédents d'infarctus lacunaire (20/708 sous atorvastatine versus4/701 sous placebo), soit un risque relatif de 4.99 (IC 95 %: 1,71–14,61). Lerisque d'AVC ischémique était plus faible chez ces patients (79/708 sousatorvastatine versus 102/701 sous placebo); soit un risque relatif de 0,76 (IC95 %: 0,57–1,02).

Il est possible que le risque absolu d'AVC soit plus élevé chez lespatients traités par 80 mg d'atorvastatine par jour ayant un antécédentd'in­farctus lacunaire.

Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 15,6 % (7/45)sous atorvastatine versus 10,4 % (5/48) dans le sous-groupe de patients ayantun antécédent d'AVC hémorragique; ce taux était de 10,9 % (77/708) sousatorvastatine versus 9,1 % (64/701) sous placebo dans le sous-groupe depatients ayant un antécédent d'infarctus lacunaire.

Hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote chez les patientspédia­triques âgés de 6 à 17 ans

Une étude en ouvert de 8 semaines pour évaluer la pharmacocinétique, lapharmacodynamie, la sécurité et la tolérance de l'atorvastatine a étémenée chez des enfants et des adolescents atteints d'unehypercho­lestérolémie familiale hétérozygote confirmée génétiquement etavec un taux initial de LDL-C ≥ 4 mmol/L. Un total de 39 enfants etadolescents, âgés de 6 à 17 ans, ont été inclus. La Cohorte A a inclus15 enfants, âgés de 6 à 12 ans et étant au stade 1 de Tanner. La CohorteB a inclus 24 enfants, âgés de 10 à 17 ans et étant à un stade de Tanner≥ 2.

La dose initiale d'atorvastatine était de 5 mg par jour sous forme decomprimé à croquer dans la Cohorte A et de 10 mg par jour sous forme decomprimé dans la Cohorte B. La dose d'atorvastatine pouvait être doublée sile sujet n'atteignait pas le taux cible de LDL-C < 3,35 mmol/L à la Semaine4 et si l'atorvastatine était bien tolérée.

Les valeurs moyennes de LDL-C, Chol-T, VLDL-C et Apo B étaient diminuées àla Semaine 2 chez tous les sujets. Pour les sujets chez qui la dose a étédoublée, une diminution supplémentaire a été observée dès 2 semaines,lors de la première mesure suivant l'augmentation de dose. Les pourcentagesmoyens de diminution des paramètres lipidiques ont été similaires dans lesdeux cohortes, que les sujets soient restés à leur dose initiale ou qu'ilsaient eu leur dose initiale doublée. A la Semaine 8, en moyenne, lespourcentages de modification par rapport aux taux initiaux de LDL-C et de Chol-Tétaient d'environ 40 % et 30 % respectivement, quelle que soit la dose.

Hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote chez les patientspédia­triques de 10 à 17 ans

Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo, suivie par unephase en ouvert, 187 garçons et filles pubères, âgés de 10 à 17 ans(âge moyen 14,1 ans) présentant une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote (HF) ou une hypercholesté­rolémie sévère ont étérandomisés et ont reçu soit de l'atorvastatine (n=140) soit un placebo (n=47)pendant 26 semaines puis ont tous reçu de l'atorvastatine pendant26 semaines. La dose d'atorvastatine (une fois par jour) était de 10 mgpendant les 4 premières semaines puis a été augmentée à 20 mg si le tauxde LDL-C était > 3,36 mmol/l. L'atorvastatine a réduit significative­mentles taux plasmatiques de Chol-T, LDL-C, triglycérides, et apolipoprotéine B aucours de la phase en double aveugle de 26 semaines.

La valeur moyenne du LDL-C atteinte était de 3,38 mmol/l (intervalle:1,81 – 6,26 mmol/l) dans le groupe atorvastatine et de 5,91 mmol/l(in­tervalle: 3,93 – 9,96 mmol/l) dans le groupe placebo durant la phase endouble aveugle de 26 semaines.

Une étude pédiatrique supplémentaire évaluant l'atorvastatine versuscolestipol chez des patients atteints d'hypercholes­térolémie âgés de10 à 18 ans a démontré que l'atorvastatine (N=25) a entraîné uneréduction significative du LDL-C à la semaine 26 (p<0,05) par rapport aucolestipol (N=31).

Une étude d'usage compassionnel chez des patients atteints d'unehypercho­lestérolémie sévère (incluant l'hypercholes­térolémiehomo­zygote) a inclus 46 patients pédiatriques traités avec del'atorvastatine, la dose était adaptée en fonction de la réponse (certainssujets ont reçu 80 mg d'atorvastatine par jour). L'étude a duré 3 ans: LeLDL-cholestérol a été diminué de 36 %.

L'efficacité à long terme d'un traitement par atorvastatine pendantl'enfance afin de réduire la morbidité et la mortalité à l'âge adulte n'apas été établie.

L'Agence Européenne du Médicament a levé l'obligation de soumettre lesrésultats d'études avec de l'atorvastatine chez des enfants âgés de 0 àmoins de 6 ans dans le traitement de l'hypercholes­térolémie hétérozygoteet chez les enfants âgés de 0 à moins de 18 ans dans le traitement del'hypercholes­térolémie familiale homozygote, de l'hypercholes­térolémiemixte, de l'hypercholes­térolémie primaire et de la prévention desévénements cardiovasculaires (voir rubrique 4.2 pour les informationsre­latives à l'utilisation pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, l'atorvastatine est rapidement absorbée, lesconcentrations plasmiques maximales (Cmax) étant atteintes en 1 à2 heures.

L'importance de l'absorption de l'atorvastatine est dose-dépendante.

Après administration orale, la biodisponibilité des comprimés pelliculésd'a­torvastatine est de 95 % à 99 % en comparaison à une solution orale.

La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 12 %; labiodisponibilité systémique de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductaseétant d'environ 30 %.

La faible biodisponibilité systémique est due à la clairance dans lamuqueuse gastro-intestinale précédant le passage systémique et à l'effet depremier passage hépatique.

Le volume moyen de distribution de l'atorvastatine est d'environ 381 litres.La liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques est ≥ 98 %.

L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivésortho- et parahydroxylés et en divers produits de bêta-oxydation. En plusd'autres voies métaboliques, ces produits sont ultérieurement métaboliséspar glucuronidation. L'inhibition in vitro de l'HMG-CoA réductase par lesmétabolites ortho- et parahydroxylés est similaire à celle del'atorvastatine. Environ 70 % de l'activité circulante inhibitrice del'HMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs.

L'atorvastatine est principalement éliminée par voie biliaire aprèsmétabolisme hépatique et/ou extra-hépatique. Cependant, l'atorvastatine nesemble pas subir un cycle entéro-hépatique important. La demi-vied'élimination plasmatique moyenne de l'atorvastatine est d'environ 14 heureschez l'homme. La demi-vie de l'activité d'inhibition de l'HMG-CoA réductaseest d'environ 20 à 30 heures en raison de la contribution des métabolitesactifs.

L'atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptidestran­sporteurs d’anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Lesmétabolites de l'atorvastatine sont des substrats de l'OATP1B1. L'atorvastatineest également identifiée comme étant un substrat des transporteurs d’effluxde type protéine de multirésistance aux médicaments (MDR1) et protéine derésistance au cancer du sein (BCRP), ce qui pourrait limiter l'absorptionin­testinale et la clairance biliaire de l'atorvastatine.

Populations particulières

Sujet âgé: Les concentrations plasmatiques de l'atorvastatine et de sesmétabolites actifs sont plus élevées chez le sujet âgé sain que chezl'adulte jeune sain, l'effet hypolipémiant étant cependant comparable à celuiobservé chez des patients plus jeunes.

Population pédiatrique: Dans une étude en ouvert de 8 semaines, despatients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans) étant au stade 1 de Tanner(N=15) ou à un stade de Tanner ≥ 2 (N=24), atteintsd'hyper­cholestérolémie familiale hétérozygote et présentant un LDL-Cinitial ≥ 4 mmol/L, ont été traités respectivement avec 5 ou 10 mgd'atorvas­tatine sous forme de comprimé à croquer ou 10 ou 20 mgd'atorvas­tatine sous forme de comprimé pelliculé, une fois par jour. Le poidscorporel a été la seule covariable significative dans le modèlepharmaco­cinétique de la population de l'atorvastatine. La clairance apparenteaprès administration orale de l'atorvastatine chez les sujets pédiatriques estapparue similaire à celle des adultes après mise à l'échelle allométriquepar le poids corporel. Une diminution constante du LDL-C et du Chol-T a étéobservée quelle que soit l'exposition à l'atorvastatine et àl'o-hydroxyatorvas­tatine.

Sexe: Les concentrations de l'atorvastatine et de ses métabolites actifssont différentes entre les femmes et les hommes (chez les femmes: Cmax environ20 % plus élevée et SSC environ 10 % plus basse). Ces différences n'ont pasde signification clinique, aucune différence cliniquement significative sur lesparamètres lipidiques n'étant observée entre les hommes et les femmes.

Insuffisance rénale: l'insuffisance rénale n'a pas d'influence sur lesconcentrations plasmatiques ou sur l'effet de l'atorvastatine et de sesmétabolites actifs sur les paramètres lipidiques.

Insuffisance hépatique: Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine etde ses métabolites actifs sont très augmentées (environ 16 fois pour la Cmaxet environ 11 fois pour la SSC) chez des patients présentant une insuffisancechro­nique due à l'alcool (classe B de Child-Pugh).

Polymorphisme SLCO1B1: Le captage hépatique de tous les inhibiteurs del'HMG-CoA réductase, dont l'atorvastatine, implique le transporteur OATP1B1.Chez les patients ayant un polymorphisme SLCO1B1, il y a un risque desurexposition à l'atorvastatine, qui peut entrainer une augmentation du risquede rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4). Un polymorphisme au niveau du gèneOATP1B1 (SLCO1B c.521CC) est associé à une exposition à l'atorvastati­ne2,4 fois (SSC) supérieure à celle observée chez les individus sans cevariant génotypique (c.521TT). Une altération génétique du captagehépatique de l'atorvastatine est également possible chez ces patients. Lesconséquences éventuelles sur l'efficacité sont inconnues.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucun effet mutagène ou clastogène potentiel n'a été observé avecl'atorvastatine dans 4 tests in vitro et 1 test in vivo. L'atorvastatine n'apas montré d'effet carcinogène chez le rat, mais de fortes doses chez lasouris (conduisant à une SSC0–24 h 6 à 11 fois supérieure à celleobservée chez l'homme aux doses recommandées les plus élevées) ont étéassociées à des adénomes hépatocellulaires chez les mâles et à descarcinomes hépatocellulaires chez les femelles.

Il a été montré lors d'études chez l'animal que les inhibiteurs del'HMG-CoA réductase peuvent affecter le développement de l'embryon ou dufœtus. Chez le rat, le lapin et le chien, l'atorvastatine n'a exercé aucuneffet sur la fécondité et n'a pas été tératogène mais une toxicitéfœtale a été observée chez le rat et le lapin à des doses toxiques pour lesmères. Un retard du développement des portées et une réduction de la surviepostnatale ont été observés au cours d'expositions à une dose élevéed'atorvas­tatine chez la rate. Des données ont indiqué un transferttran­splacentaire chez la rate. Les concentrations de l'atorvastatine dans leplasma et le lait ont été similaires chez la rate. On ne sait pas sil'atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, silice colloïdale anhydre,croscar­mellose sodique, bicarbonate de sodium, carbonate de sodium anhydre,hydro­xypropylcellu­lose, stéarate de magnésium, butylhydroxya­nisole,butylhy­droxytoluène

Pelliculage :

Opadry YS-1–7040-blanc : hypromellose, macrogol 8000, dioxyde de titane(E171), talc.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 ou 100 comprimés pelliculéssous plaquettes (PVC/Aluminium/Po­lyamide/Alumi­nium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SUN PHARMA FRANCE

11/15 QUAI DE DION BOUTON

92800 PUTEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 269 752 5 8 : 10 comprimés sous plaquettes(PVC/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um).

· 34009 269 753 1 9 : 14 comprimés sous plaquettes(PVC/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um).

· 34009 269 754 8 7 : 20 comprimés sous plaquettes(PVC/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um).

· 34009 269 755 4 8 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um).

· 34009 269 756 0 9 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um).

· 34009 269 757 7 7 : 50 comprimés sous plaquettes(PVC/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um).

· 34009 269 758 3 8 : 56 comprimés sous plaquettes(PVC/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um).

· 34009 269 760 8 8 : 60 comprimés sous plaquettes(PVC/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um).

· 34009 269 761 4 9 : 84 comprimés sous plaquettes(PVC/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um).

· 34009 269 762 0 0 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um).

· 34009 584 608 4 5 : 98 comprimés sous plaquettes(PVC/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um).

· 34009 584 609 0 6 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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