ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE 10 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE 10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 10 mg d'atorvastatine (sous forme d'atorvastati­necalcique).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé rond, biconvexe, jaune pâle, tacheté, brillant, avecla mention « HLA 10 » gravée sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypercholesté­rolémie

ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE est indiqué, en complément d'un régime pourréduire les taux élevés de cholestérol total (Chol-T), de LDL-cholestérol(LDL-C), d'apolipoprotéine B et de triglycérides chez les adultes, adolescentset enfants âgés de 10 ans ou plus présentant une hypercholesté­rolémieprimai­re incluant l’hypercholes­térolémie familiale (hétérozygote) ou leshyperlipidémies mixtes (correspondant aux Types IIa et IIb de la classificationde Fredrickson), lorsque la réponse à un régime ou à de’autres traitementsnon pharmacologiques n’est pas suffisante.

ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE est aussi indiqué pour réduire les taux deChol-T et de LDL-C chez les adultes présentant une hypercholesté­rolémiefamili­ale homozygote en complément d’autres traitements hypolipidémian­ts(notamment l’aphérèse des LDL) ou si de tels traitements sontindisponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Prévention des événements cardiovasculaires chez les patients adultesayant un risque élevé de présenter un premier événement cardiovascula­ire(voir rubrique 5.1), en complément de la correction des autres facteurs derisques.

4.2. Posologie et mode d'administration

Avant de commencer un traitement par ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE, le patientdoit suivre un régime alimentaire hypocholestéro­lémiant standard. Cerégime sera ensuite continué pendant toute la durée du traitement parATORVASTATINE ZYDUS FRANCE.

La posologie doit être adaptée individuellement en fonction des tauxinitiaux de LDL-cholestérol, de l’objectif thérapeutique et de la réponseau traitement du patient.

La posologie initiale usuelle est de 10 mg une fois par jour. L’adaptationpo­sologique devra être effectuée en respectant un intervalle minimum de4 semaines. La posologie maximale est de 80 mg une fois par jour.

Hypercholesté­rolémie primaire et hyperlipidémie combinée (mixte)

Une dose de 10 mg d'atorvastatine en une seule prise est suffisante chez lamajorité des patients. Un effet thérapeutique est observé après deuxsemaines de traitement, l'effet maximum étant atteint après 4 semaines detraitement. L'effet se maintient en cas de traitement prolongé.

Hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote

Le traitement par ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE doit débuter à une posologiede 10 mg par jour. La dose sera ensuite adaptée individuellement toutes lesquatre semaines jusqu’à 40 mg par jour. Par la suite, la posologie peutêtre augmentée jusqu’à 80 mg par jour au maximum. Un chélateur des acidesbiliaires peut être également prescrit en association avec une posologie de40 mg d’atorvastatine par jour.

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote

Les données disponibles sont limitées (voir rubrique 5.1).

Chez les patients présentant une hypercholesté­rolémie familialehomo­zygote, la posologie d’atorvastatine varie de 10 à 80 mg par jour (voirrubrique 5.1). Chez ces patients, l’atorvastatine doit être administrée encomplément aux autres traitements hypolipémiants (notamment l’aphérèse duLDL-cholestérol) ou lorsque de tels traitements ne sont pas disponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Dans les études de prévention primaire, la posologie utilisée était de10 mg/jour. Une posologie plus élevée peut être nécessaire pour atteindreles objectifs cibles du LDL-cholestérol (LDL) fixés par les recommandations envigueur.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE doit être utilisée avec prudence chez lespatients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques4.4 et 5­.2).

ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE est contre-indiquée chez les patients présentantune affection hépatique évolutive (voir rubrique 4.3).

Personnes âgées

Chez les patients âgés de plus de 70 ans traités aux doses recommandées,l’ef­ficacité et la sécurité d’emploi sont similaires à celles observéesdans la population générale.

Population pédiatrique

Hypercholesté­rolémie.

L'utilisation pédiatrique doit être mise en œuvre seulement par desmédecins expérimentés dans le traitement de l'hyperlipidémie pédiatrique etles patients doivent être suivis régulièrement pour évaluer lesprogrès.

Pour les patients atteints d’une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote âgés de 10 ans et plus, la dose initiale recommandéed’a­torvastatine est de 10 mg par jour (voir rubrique 5.1). La dose peut êtreaugmentée jusqu’à 80 mg par jour, en fonction de la réponse et de latolérance. Les doses doivent être individualisées selon l’objectifthé­rapeutique recommandé. Des ajustements doivent être effectués à unintervalle d’au moins 4 semaines. L’augmentation de la dose jusqu’à80 mg par jour est étayée par des données d’études effectuées chezl’adulte et par des données cliniques limitées d’études menées chezl’enfant atteint d’une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote(voir rubriques 4.8 et 5.1).

Les données de tolérance et d’efficacité disponibles chez les enfantsatteints d’une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote âgés de6 à 10 ans sont limitées et proviennent d’études en ouvert.L’ator­vastatine n’est pas indiquée dans le traitement de patients âgés demoins de 10 ans. Les données actuellement disponibles sont décrites dans lesrubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation posologique ne peutêtre faite.

D’autres formes pharmaceutiqu­es/dosages peuvent être plus appropriéespour cette population.

Co-administration avec d’autres médicaments

Chez les patients prenant les médicaments antiviraux contre l’hépatite Celbasvir/gra­zoprévir de façon concomitante avec l’atorvastatine, la dosed’atorvastatine ne doit pas dépasser 20 mg/jour (voir rubriques4.4 et 4­.5).

ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE est destiné à la voie orale. La prised’atorvas­tatine se fera en 1 prise quotidienne unique quel que soit le momentde la journée, pendant ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications

ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE est contre-indiqué chez les patients :

· Présentant une hypersensibilité à la substance active ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Atteints d’une affection hépatique évolutive ou ayant des élévationsper­sistantes et inexpliquées des transaminases sériques supérieures à troisfois la limite supérieure de la normale.

· Chez les femmes enceintes, allaitantes ou en âge de procréer etn’utilisant pas de méthode contraceptive fiable (voir rubrique 4.6).

· Traités par les antiviraux contre l’hépatite Cglécaprévir/pi­brentasvir.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Effets hépatiques

Des épreuves fonctionnelles hépatiques doivent être réalisées avant ledébut du traitement, puis régulièrement après l’instauration de celui-ci.Des tests fonctionnels hépatiques doivent être réalisés chez les patientsdéveloppant des signes ou symptômes évoquant une altération hépatique.

Les patients présentant une augmentation du taux sérique des transaminases­doivent être surveillés jusqu’à normalisation.

En cas d’augmentation persistante des transaminases au-delà de trois foisla limite supérieure de la normale (LSN), la posologie devra être diminuée ouATORVASTATINE ZYDUS FRANCE devra être arrêté (voir rubrique 4.8).

ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE doit être utilisé avec prudence chez lespatients consommant des quantités importantes d'alcool et/ou ayant desantécédents d’affection hépatique.

Prévention des AVC par diminution agressive des niveaux de cholestérol(Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels – EtudeSPARCL).

Dans une analyse a posteriori réalisée dans des sous-groupes de patientsayant fait un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) récent mais neprésentant pas d'insuffisance coronarienne, une fréquence plus élevée d'AVChémorragique a été observée chez les patients traités par 80 mgd'atorvas­tatine par rapport aux patients sous placebo.

Ce risque élevé est particulièrement observé chez des patients ayantdéjà fait un AVC hémorragique ou un infarctus lacunaire à l’inclusion del'étude.

Chez les patients, ayant un antécédent d'AVC hémorragique ou d'infarctusla­cunaire, la balance bénéfice/risque de l'atorvastatine 80 mg estincertaine. De ce fait, le risque potentiel de survenue d'AVC hémorragiquedevra être soigneusement évalué avant toute initiation de traitement (voirrubrique 5.1).

Effets sur les muscles squelettiques

L’atorvastatine, comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase,peut, dans de rares cas, affecter les muscles squelettiques et entraîner desmyalgies, des myosites et des myopathies qui peuvent évoluer vers unerhabdomyolyse potentiellement fatale caractérisée par des taux élevés decréatine phosphokinase (CPK) (> 10 fois la LSN), une myoglobinémie et unemyoglobinurie pouvant entraîner une insuffisance rénale.

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune(IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certainesstatines. L’IMNM est caractérisée cliniquement par une faiblesse musculaireproximale persistante et une élévation de la créatine kinase sérique, quipersistent malgré l’arrêt du traitement par la statine.

Avant l’initiation du traitement

L’atorvastatine doit être prescrite avec précaution chez les patientsprésentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse. Avant de débuterun traitement par une statine, le taux de CPK doit être mesuré dans lessituations suivantes :

· Insuffisance rénale ;

· Hypothyroïdie ;

· Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaireshé­réditaires ;

· Antécédents de toxicité musculaire lors d’un traitement par unestatine ou un fibrate ;

· Antécédents d’affection hépatique et/ou de consommation excessived’alcool ;

· Chez les patients âgés (> 70 ans), la nécessité de ces mesuresdoit être évaluée, en fonction de la présence d'autres facteursprédis­posant à une rhabdomyolyse ;

· Situations où une augmentation des concentrations plasmatiques peut seproduire, du fait des interactions (voir rubrique 4.5) et de l’utilisationdans des populations particulières incluant les polymorphismes génétiques(voir rubrique 5.2).

Dans ces situations, une réévaluation régulière du bénéfice/risque dutraitement, ainsi qu’une surveillance clinique régulière, sontrecommandées.

Si le taux basal de CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN)le traitement ne doit pas débuter.

Mesure de la créatine phosphokinase

La mesure du taux de créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas êtreeffectuée après un exercice physique important ni en présence de facteurssuscep­tibles d’en augmenter le taux, l’interprétation des résultats étantdifficile dans ces cas. En cas d’élévation significative des CPK (>5 LSN) avant traitement, un contrôle sera effectué 5 à 7 jours plus tardpour confirmer les résultats.

Pendant le traitement

· Il faut demander aux patients de signaler rapidement toute douleurmusculaire inexpliquée, crampe ou faiblesse musculaire, en particulier si elless’accompagnent de malaise ou de fièvre.

· Si ces symptômes apparaissent sous traitement par atorvastatine, undosage des CPK doit être effectué. Si le taux de CPK est significative­mentélevé (> 5 LSN), le traitement doit être interrompu.

· Si ces symptômes sont sévères et entraînent une gêne quotidienne,l’arrêt du traitement doit être envisagé, même si le taux de CPK est égalou inférieur à 5 fois la LSN.

· Si les symptômes disparaissent et si le taux de CPK se normalise, lareprise du traitement par atorvastatine ou par une autre statine peut êtreenvisagée à la dose la plus faible sous étroite surveillance.

· Le traitement par atorvastatine doit être interrompu en casd’augmentation cliniquement significative du taux de CPK (> 10 fois laLSN) ou si une rhabdomyolyse est diagnostiquée ou suspectée.

Association avec d’autres médicaments

Le risque de rhabdomyolyse est majoré lorsque l’atorvastatine estadministrée en association avec certains médicaments qui peuvent augmenter laconcentration plasmatique de l’atorvastatine, tels que les inhibiteurspu­issants du CYP3A4 ou des transporteurs protéiques (ciclosporine,té­lithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole,vo­riconazole, itraconazole, posaconazole, et les inhibiteurs de protéase du VIHincluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir,tipra­navir/ritonavir, etc.). Le risque de myopathie peut être égalementaugmenté en association avec le gemfibrozil et les autres fibrates, lesantiviraux utilisés dans le traitement de l’hépatite C (VHC) ( bocéprévir,té­laprévir, elbasvir/grazo­prévir), l’érythromycine, la niacine oul’ézétimibe. Des alternatives thérapeutiques ne présentant pas cesinteractions devront être envisagées dans la mesure du possible.

Dans le cas où l’association de ces médicaments est nécessaire, lebénéfice / risque des traitements concomitants doit être soigneusementé­valué. Une dose maximale plus faible est recommandée chez les patientsrecevant des médicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiquesd’a­torvastatine. De même, en cas d’association avec les inhibiteurspu­issants du CYP3A4, une dose initiale plus faible d’atorvastatine doit êtreutilisée et une surveillance clinique étroite est recommandée (voirrubrique 4.5).

L’atorvastatine ne doit pas être administrée simultanément à l’acidefusidique sous forme systémique et jusque dans les 7 jours suivant l'arrêtd’un traitement par acide fusidique. Chez les patients où l’utilisation­d’acide fusidique systémique est considérée comme essentielle, letraitement par statine doit être interrompu pendant toute la durée dutraitement par l’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont certainsfatals) ont été rapportés chez des patients recevant l'acide fusidique et unestatine en association (voir rubrique 4.5). Les patients doivent être informésde la nécessité de consulter immédiatement un médecin s’ils présententdes symptômes de faiblesse musculaire, de douleur ou de sensibilitémus­culaire.

Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après ladernière dose d’acide fusidique.

Dans des circonstances exceptionnelles, lorsqu’un traitement prolongé paracide fusidique systémique est nécessaire, par exemple pour le traitementd'in­fections sévères, la nécessité d’une co-administration deATORVASTATINE ZYDUS FRANCE et d'acide fusidique ne doit être envisagée qu’aucas par cas et sous surveillance médicale étroite.

Population pédiatrique

Aucun effet cliniquement significatif sur la croissance et la maturationsexuelle n’a été observé au cours d’une étude de 3 ans basée surl’évaluation de la maturation et du développement globaux, l’évaluationselon la classification de Tanner et la mesure de la taille et du poids (voirrubrique 4.8).

Pneumopathie interstitielle

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportéslors de la prise de certaines statines, en particulier en cas de traitement àlong terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes se caractérisent par unedyspnée, une toux non productive et une altération de l’état de santégénéral (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion d’unepneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doitêtre interrompu.

Diabète

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classepharmaco­logique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risqueélevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner unehyperglycémie nécessitant l’instauration d’un traitement antidiabétique.Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sousstatines et par conséquent il ne doit pas être un motif d’arrêt desstatines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides,hy­pertension artérielle) devront faire l’objet d’une surveillance cliniqueet biologique conformément aux recommandations nationales.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Effet des médicaments co-administrés sur l’atorvastatine

L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) etest un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptides transporteursd’a­nions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites del’atorvastatine sont des substrats de l’OATP1B1. L’atorvastatine estégalement identifiée comme étant un substrat de la protéine demultirésistance aux médicaments (MDR1) et de la protéine de résistance aucancer du sein (BCRP), ce qui peut limiter l’absorption intestinale et laclairance biliaire de l’atorvastatine (voir rubrique 5.2).L’adminis­trationconcomi­tante de médicaments inhibiteurs du CYP3A4 ou de transporteur protéiquepeut augmenter les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et entraînerun risque majoré de myopathie. Le risque peut aussi être augmenté lors del’administration concomitante d’atorvastatine avec d’autres médicamentspouvant induire des myopathies, tels que les fibrates et l’ézétimibe (voirrubrique 4.4).

Inhibiteurs du CYP3A4

Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine sont augmentées de façonimportante lors de l’association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4(voir Tableau 1 et les informations spécifiques ci-dessous). L’association­d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que ciclosporine, télithromycine,cla­rithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole,i­traconazole, posaconazole, certains antiviraux utilisés dans le traitement duVHC (par ex., elbasvir/grazo­prévir) et les inhibiteurs de protéase du VIHincluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.) doitêtre évitée dans la mesure du possible. Dans les cas où l’association deces médicaments s’avère nécessaire, une dose initiale plus faible et unedose maximale plus faible doivent être envisagées et une surveillance cliniqueétroite du patient est recommandée (voir Tableau 1).

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (tels que érythromycine, diltiazem,vérapamil et le fluconazole) peuvent augmenter les concentrations plasmatiquesd’a­torvastatine (voir Tableau 1). Une majoration du risque de myopathie aété observée lors de l’administration concomitante d’érythromycine et destatines.

Aucune étude d’interaction évaluant les effets de l’amiodarone ou duvérapamil sur l’atorvastatine n’a été réalisée. L’amiodarone et levérapamil étant tous deux connus pour inhiber l’activité du CYP3A4, leurassociation avec l’atorvastatine peut entraîner une augmentation del’exposition à l’atorvastatine.

C’est pourquoi, une dose initiale plus faible d’atorvastatine doit êtreprescrite et une surveillance clinique adéquate du patient doit être mise enplace. Une surveillance clinique appropriée est recommandée aprèsl’initiation du traitement ou après une adaptation posologique del’inhibiteur du CYP 3A4.

Inducteurs du CYP3A4

L’administration concomitante d’atorvastatine avec un inducteur ducytochrome P450 3A (tels que l’éfavirenz, la rifampicine ou le millepertuis)peut entraîner des diminutions variables de la concentration plasmatiqued’a­torvastatine.

En raison du double mécanisme d’interaction de la rifampicine (inductiondu cytochrome P450 3A et inhibition du transporteur hépatocytaire OATP1B1),l’ad­ministration simultanée d’atorvastatine et de rifampicine estconseillée, car une administration séparée dans le temps de l’atorvastatinede celle de la rifampicine a été associée à une diminution significative desconcentrations plasmatiques d’atorvastatine.

L’effet de la rifampicine sur les concentrations hépatocytaires­d’atorvastati­ne est toutefois inconnu. Si l’association s’avèrenécessaire, l’efficacité du traitement doit être particulièremen­tsurveillée.

Inhibiteurs des transporteurs

Les inhibiteurs des transporteurs (tels que la ciclosporine) peuventaugmenter l’exposition systémique à l’atorvastatine (voir Tableau 1).L’effet de l’inhibition des transporteurs hépatocytaires sur lesconcentrations hépatocytaires d’atorvastatine est inconnu. Si l’association­s’avère nécessaire, la dose doit être diminuée et l’efficacité dutraitement doit être surveillée (voir Tableau 1).

Gemfibrozil/dérivés de l’acide fibrique

Un traitement par les fibrates seuls est parfois associé à des évènementsmus­culaires, tels que les rhabdomyolyses. Le risque de survenue de cesévènements peut être augmenté en cas d’utilisation concomitante d’undérivé de l’acide fibrique et d’atorvastatine. Si l’association­s’avère nécessaire, une dose d’atorvastatine plus faible pour atteindrel’objectif thérapeutique doit être utilisée et le patient doit fairel’objet d’un suivi approprié (voir rubrique 4.4).

Ézétimibe

L’ézétimibe seul est associé à des évènements musculaires, tels quedes rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces évènements peut ainsi êtreaugmenté en cas de traitement concomitant par ézétimibe et atorvastatine. Unesurveillance clinique adéquate de ces patients est recommandée.

Colestipol

L’association de ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE et de colestipol entraîne unediminution des concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de sesmétabolites actifs (ratio de la concentration en atorvastatine : 0,74). Leseffets hypolipémiants sont cependant plus importants lorsque ATORVASTATINEZYDUS FRANCE et le colestipol sont administrés simultanément par rapport àune administration séparée.

Acide fusidique

Le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, peut être augmenté parla co-administration d’acide fusidique systémique et de statine. Lemécanisme de cette interaction (qu’elle soit pharmacodynami­que,pharmacoci­nétique ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse(dont certains fatals) ont été rapportés chez des patients recevant cetteassociation.

Si le traitement par acide fusidique systémique est nécessaire, letraitement par atorvastatine doit être interrompu pendant toute la durée dutraitement par acide fusidique (voir rubrique 4.4).

Colchicine

Bien qu’aucune étude d’interaction entre l’atorvastatine et lacolchicine n’ait été réalisée, des cas de myopathie ont été rapportéslors de l’association de l’atorvastatine et la colchicine. Des précautionsdoivent être prises lors de la prescription d’atorvastatine avec de lacolchicine.

Effet de l’atorvastatine sur les médicaments administrés enassociation

Digoxine

À l’état d’équilibre les concentrations plasmatiques de digoxine sontlégèrement augmentées lors de l’administration concomitante de dosesrépétées de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine. Les patients traités pardigoxine doivent être surveillés de façon adéquate.

Contraceptifs oraux

L’administration concomitante de ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE et d’uncontraceptif oral a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiquesde la noréthindrone et de l’éthinylestradiol.

Warfarine

Dans une étude clinique conduite chez des patients recevant un traitementchronique de warfarine, l’administration concomitante de 80 mg par jourd’atorvastatine et de warfarine a induit une légère diminution, d’environ1,7 se­condes, du temps de prothrombine au cours des 4 premiers jours dutraitement, ce temps se normalisant dans les 15 premiers jours du traitementpar atorvastatine.

Bien que seulement de très rares cas d’interactions anticoagulantes­cliniquement significatives aient été rapportés, le temps de prothrombinedoit être déterminé avant de débuter le traitement par atorvastatine chezles patients recevant des anticoagulants dérivés de la coumarine, puis audébut du traitement à une fréquence suffisante pour s’assurer qu’aucunemodi­fication significative du temps de prothrombine n’apparaît. Dès que lastabilité du temps de prothrombine est atteinte, le temps de prothrombinepourra être suivi à la fréquence habituellement pratiquée chez les patientstraités par anticoagulants dérivés de la coumarine. Si la dosed’atorvastatine est modifiée ou le traitement interrompu, la même procéduredoit être répétée. Le traitement par atorvastatine n’a pas été associéà des saignements ou des modifications du temps de prothrombine chez lespatients ne recevant pas d’anticoagulants.

Les études d’interactions médicamenteuses ont été seulement réaliséeschez l’adulte. L’importance des interactions dans la population pédiatriquen’est pas connue. Les interactions mentionnées ci-dessus chez l’adulte etles précautions d’emploi de la rubrique 4.4 doivent être prises en comptepour la population pédiatrique.

Interactions médicamenteuses

Tableau 1 : Effet des médicaments administrés en association avecl’atorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques del’atorvastatine

& Représentele ratio des traitements (médicament co-administré plusatorvastatine versus atorvastatine seule).

# Voir rubriques 4.4 et 4.5 pour la pertinence clinique.

Contient un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A4 et peuventaugmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par leCYP3A4. La prise d’un verre de 240 ml de jus de pamplemousse a égalemententraîné une diminution de 20,4 % de la SSC du métabolite actiforthohydroxy. De grandes quantités de jus de pamplemousse (plus de 1,2 litrepar jour pendant cinq jours) ont augmenté de 2,5 fois la SSC del'atorvastatine et celle des substances actives (atorvastatine et métabolites)et de 1,3 fois celle des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase.

Ratio basé sur un seul échantillon prélevé entre 8 et 16h après laprise de la dose.

1×/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2×/jour = deux fois parjour ; 3×/jour = trois fois par jour ; 4×/jour = quatre fois par jour.

Tableau 2 : Effet de l’atorvastatine sur les paramètresphar­macocinétiques de médicaments administrés en association

& Représente le ratio des traitements (médicament co-administré plusatorvastatine versus atorvastatine seule). * L’administration concomitante dedoses répétées d’atorvastatine et de phénazone n’a exercé que peu oupas d’effet détectable sur la clairance de la phénazone.

1×/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2×/jour = deux foispar jour.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge d’avoir des enfants doivent utiliser des mesurescontra­ceptives fiables pendant le traitement (voir rubrique 4.3).

ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE est contre-indiqué pendant la grossesse (voirrubrique 4.3). La sécurité d’emploi de l’atorvastatine n’a pas étéétablie chez la femme enceinte. Aucun essai clinique contrôlé n’a étéréalisé chez des femmes enceintes traitées par atorvastatine. Suite à uneexposition intra-utérine à des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, desanomalies congénitales ont rarement été rapportées. Les études chezl’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voirrubrique 5.3).

Un traitement de la mère par l’atorvastatine peut réduire le taux fœtaldu mévalonate, qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol.L’at­hérosclérose est un processus chronique, et l'interruption d'unmédicament hypolipémiant pendant une grossesse devrait généralement avoirpeu d’effet sur le risque à long terme associé à unehypercholes­térolémie primaire.

Pour ces raisons, ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE ne doit pas être utilisépendant la grossesse, ni chez une femme envisageant une grossesse ou chezlaquelle une grossesse est suspectée. Le traitement par ATORVASTATINE ZYDUSFRANCE doit être suspendu pendant la grossesse ou tant qu'il n’a pas étédéterminé que la femme n’est pas enceinte (voir rubrique 4.3).

On ignore si l’atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans lelait maternel. Chez le rat, les concentrations plasmatiques d’atorvastatine etde ses métabolites actifs sont similaires à celles retrouvées dans le lait(voir rubrique 5.3).

En raison de la possibilité d’effets indésirables graves, les femmestraitées par ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE ne doivent pas allaiter leur nourrisson(voir rubrique 4.3). L’atorvastatine est contre-indiquée pendantl’alla­itement (voir rubrique 4.3).

Aucun effet de l’atorvastatine sur la fertilité n’a été mis enévidence lors d’études conduites chez l’animal mâle ou femelle (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE n’a qu’un effet négligeable sur l’aptitudeà conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Dans les études cliniques contrôlées ayant comparé l’effet del’atorvastatine à un placebo chez 16 066 patients (8755 patients traitéspar atorvastatine ; 7311 patients recevant un placebo) traités pendant unedurée moyenne de 53 semaines, 5,2 % des patients traités par atorvastatineont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables, contre 4,0 % despatients recevant un placebo.

Les effets indésirables présentés ci-après observés avec l'atorvastatinesont issus d'études cliniques et de l'importante expérience acquise depuis lacommercialisation du produit.

Les fréquences estimées des effets indésirables sont classées selon laconvention suivante : fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10000, < 1/1 000) ; très rare (<1/10000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

Infections et infestations

Fréquent : nasopharyngite.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare : thrombocytopénie.

Affections du système immunitaire

Fréquent : réactions allergiques.

Très rare : anaphylaxie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : hyperglycémie.

Peu fréquent : hypoglycémie, prise de poids, anorexie.

Affections psychiatriques

Peu fréquent : cauchemars, insomnie.

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées.

Peu fréquent : vertiges, paresthésies, hypoesthésie, dysgueusie,amnésie.

Rare : neuropathie périphérique.

Affections oculaires

Peu fréquent : vision floue.

Rare : troubles visuels.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Peu fréquent : acouphènes.

Très rare : perte d'audition.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : douleur pharyngolaryngée, épistaxis.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : constipation, flatulences, dyspepsie, nausées, diarrhée.

Peu fréquent : vomissements, douleurs abdominales hautes et basses,éructation, pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : hépatite.

Rare : cholestase.

Très rare : insuffisance hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : urticaire, éruption cutanée, prurit, alopécie.

Rare : œdème angioneurotique, dermatose bulleuse dont érythèmepolymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent : myalgies, arthralgies, douleur des extrémités, spasmesmusculaires, gonflement des articulations, douleur dorsale.

Peu fréquent : douleur cervicale, fatigue musculaire.

Rare : myopathie, myosite, rhabdomyolyse, tendinopathie, parfois compliquéed’une rupture.

Fréquence indéterminée : myopathie nécrosante à médiation auto-immune(voir la rubrique 4.4).

Affections des organes de reproduction et du sein

Très rare : gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Peu fréquent : malaise, asthénie, douleur thoracique, œdèmepériphérique, fatigue, pyrexie.

Investigations

Fréquent : anomalies des tests de la fonction hépatique, augmentation dutaux sanguin de la créatine phosphokinase.

Peu fréquent : leucocyturie.

Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, desaugmentations du taux sérique des transaminases ont été rapportées chez despatients recevant l’atorvastatine. Ces modifications ont été habituellemen­tlégères et transitoires et n'ont pas nécessité d’interruption dutraitement. Des augmentations cliniquement significatives (> 3 fois lalimite supérieure de la normale) du taux des transaminases sériques ont étéobservées chez 0,8 % des patients traités par atorvastatine. Cesaugmentations étaient dose-dépendantes et réversibles chez tous lespatients.

Une augmentation du taux sérique de la créatine phosphokinase (CPK) de plusde trois fois la limite supérieure de la normale a été observée chez 2,5 %des patients sous atorvastatine, proportion similaire à celle observée avecles autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase au cours d’études cliniques.Des taux sériques supérieurs à dix fois la limite supérieure de la normaleont été constatés chez 0,4 % des patients traités par atorvastatine (voirrubrique 4.4).

Population pédiatrique

Des enfants âgés de 10 à 17 ans traités par atorvastatine ont un profild’effets indésirables généralement similaire à celui des patients traitéspar placebo ; les effets indésirables le plus fréquemment observés dans lesdeux groupes étaient des infections, indépendamment de l’évaluation de lacausalité. Aucun effet cliniquement significatif sur la croissance et lamaturation sexuelle n’a été observé au cours d’une étude de 3 ansbasée sur l’évaluation de la maturation et du développement globaux,l’éva­luation selon la classification de Tanner et la mesure de la taille etdu poids. Le profil de sécurité et de tolérance chez les patientspédia­triques était similaire au profil de sécurité connu del’atorvastatine chez les patients adultes.

La base de données clinique de pharmacovigilance comprend des données desécurité pour 520 patients pédiatriques ayant reçu de l’atorvastati­ne,parmi lesquels 7 patients étaient âgés de moins de 6 ans, 121 patientsétaient dans une tranche d’âge de 6 à 9 ans, et 392 patients étaientdans une tranche d’âge de 10 à 17 ans. Sur la base des donnéesdisponibles, la fréquence, le type et la sévérité des réactionsindé­sirables sont similaires chez l’enfant et l’adulte.

Les évènements indésirables suivants ont été rapportés avec certainesstatines :

· Troubles sexuels.

· Dépression.

· Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, particulièrement aucours d’un traitement à long terme (voir rubrique 4.4).

· Diabète : La fréquence dépend de la présence ou non de facteurs derisques (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation dutaux des triglycérides, antécédents hypertension artérielle).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n’existe pas de traitement spécifique d’un surdosage àl’atorvastatine. En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatiqueet des mesures d’accompagnement adaptées doivent être mises en œuvre selonles besoins. La fonction hépatique et les taux des CPK doivent êtrecontrôlés. En raison de l’importance de la liaison de l’atorvastatine auxprotéines plasmatiques, l’hémodialyse ne devrait pas significative­mentaugmenter la clairance de l’atorvastatine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Hypolipidémiants, inhibiteurs del’HMG-CoA réductase, code ATC : C10AA05.

L'atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoAréductase, enzyme responsable du contrôle du taux de biotransformation de la3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur desstérols et en particulier du cholestérol.

Les triglycérides et le cholestérol synthétisés dans le foie sontincorporés aux lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et sont libérésdans le plasma pour atteindre les tissus périphériques.

Les lipoprotéines de basse densité (LDL) se forment à partir des VLDL etsont essentiellement catabolisées au niveau des récepteurs à haute affinitépour les LDL (récepteurs LDL). L'atorvastatine diminue les taux de cholestérolet de lipoprotéines plasmatiques par le biais d'une inhibition de l'HMG-CoAréductase et de la synthèse hépatique du cholestérol. Elle augmente lenombre des récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes, majorant ainsi lecaptage et le catabolisme des LDL.

L'atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre des particules deLDL. Elle entraîne une augmentation importante et prolongée de l'activité desrécepteurs des LDL ainsi qu'une amélioration qualitative des particules de LDLcirculantes.

Chez les patients présentant une hypercholesté­rolémie familialehomozygote habituellement résistante aux autres traitements hypolipémiants,l'a­torvastatine a démontré son efficacité dans la diminution des taux deLDL-cholestérol.

Une étude dose- réponse a montré que l'atorvastatine diminuait les taux decholestérol total (30 % à 46 %), de LDL-C (41 % à 61 %),d'apoli­poprotéine B (34 % à 50 %) et de triglycérides (14 % à 33 %) etaugmentait de manière variable le HDL-C et l'apolipoproté­ine A1.

Ces résultats sont également observés chez des patients présentant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote, une hypercholesté­rolémienon familiale ou une hyperlipidémie mixte, ainsi que chez les patientsprésentant un diabète non insulinodépendant.

Il a été démontré que les diminutions du cholestérol total, du LDL-C etde l’apolipoprotéine B diminuaient le risque d’évènementscar­diovasculaires et de décès d’origine cardiovasculaire.

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote

Une étude multicentrique en ouvert d’utilisation compassionnelle d’unedurée de huit semaines avec une phase d’extension optionnelle d’une duréevariable a été réalisée chez 335 patients, dont 89 étaient atteintsd’une hypercholesté­rolémie familiale homozygote. Chez ces 89 patients, ladiminution moyenne en pourcentage du LDL-C a été d’environ 20 %.L’atorvas­tatine a été administrée à des doses allant jusqu’à80 mg/jour.

Athérosclérose

L’étude REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study), a étudié l’effet sur l’athérosclerose coronaire d’untraitement hypolipémiant intensif par 80 mg d’atorvastatine à celui d’untraitement hypolipémiant standard par 40 mg de pravastatine évaluée paréchographie intravasculaire (IVUS) réalisée au cours d’une angiographiechez des patients atteints de coronaropathie. Dans cet essai multicentrique endouble aveugle, randomisé et contrôlé, une IVUS a été réalisée àl’inclusion et 18 mois après chez 502 patients. Aucune progression del’athérosclérose n’a été observée dans le groupe atorvastatine (n= 253).

La modification du volume athéromateux total en pourcentage (médiane) parrapport à la valeur basale (critère principal de l’étude) a étéde –0,4 % (p = 0,98) dans le groupe atorvastatine et de +2,7 % (p = 0,001)dans le groupe pravastatine (n = 249). L’effet obtenu dans le groupeatorvastatine comparativement à celui obtenu dans le groupe pravastatine estsignificatif (p = 0,02). Cette étude n’avait pas pour objectif d’étudierl’effet d’un traitement hypolipémiant intensif sur la survenue desévènements cardiovasculaires (tels que le recours à la revascularisation, lasurvenue des infarctus du myocarde non fatals, ou les décès d’originecoro­narienne).

Dans le groupe atorvastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl) par rapport à la valeur basale de3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl). Dans le groupe pravastatine, le tauxmoyen de LDL-C a été réduit à 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) parrapport à la valeur basale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) (p <0,0001). L’atorvastatine a également significativement réduit le taux moyende cholestérol total de 34,1 % (groupe pravastatine : –18,4 %, p <0,0001), les taux moyens de triglycérides de 20 % (groupe pravastatine: –6,8 %, p < 0,0009) et les taux moyens d’apolipoprotéine B de39,1 % (groupe pravastatine : –22,0 %, p < 0,0001). L’atorvastatine aaugmenté le taux moyen de HDL-C de 2,9 % (groupe pravastatine : +5,6 %, p =NS). Une réduction moyenne de 36,4 % du taux de PCR a été observée dans legroupe atorvastatine, contre une réduction de 5,2 % dans le groupepravastatine (p < 0,0001).

Les résultats de l’étude ont été obtenus avec le dosage à 80 mg et nepeuvent donc pas être extrapolés aux dosages plus faibles.

Les profils de sécurité d’emploi et de tolérance ont été similairesentre les deux groupes de traitement.

Cette étude n’avait pas pour objectif d’évaluer l'effet d'un traitementhypo­lipémiant intensif sur la survenue des événements cardiovascula­iresmajeurs. La relation entre les résultats d’imagerie obtenus dans cette étudeet l’efficacité clinique en termes de prévention primaire et secondaire desévénements cardiovasculaires n’est pas établie.

Syndrome coronarien aigu

Dans l’étude MIRACL, une dose de 80 mg d’atorvastatine a étéévaluée chez 3 086 patients (1538 patients dans le groupe atorvastatine ;1548 patients dans le groupe placebo) présentant un syndrome coronarien aigu(infarctus du myocarde non à onde Q ou angor instable).

Le traitement a été instauré au cours de la phase aiguë aprèshospitali­sation et a été poursuivi pendant 16 semaines. Le traitement paratorvastatine 80 mg/jour a augmenté le temps de survenue du critère compositeprincipal, qui combinait la survenue des décès de toutes causes, des infarctusdu myocarde non fatal, des arrêts cardiaques réanimés ou d’un angor avecsignes d’ischémie myocardique nécessitant une hospitalisation. La réductiondu risque a été de 16 % (p = 0,048). Ceci a été principalement dû à uneréduction de 26 % des réhospitalisations pour angor avec signes d’ischémiedu myocarde (p = 0,018). Les différences observées pour les critèressecondaires n’étaient pas statistiquement significatives (placebo : 22,2%,atorvastatine : 22,4 %).

Le profil de la sécurité d’emploi de l’atorvastatine au cours del’étude MIRACL était cohérent avec celui décrit à la rubrique 4.8.

Prévention des maladies cardiovasculaires

L'effet de l'atorvastatine sur les évènements coronaires mortels et nonmortels a été évalué dans une étude randomisée, en double aveuglecontrôlée versus placebo, « The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes TrialLipid Lowering Arm » (ASCOT-LLA), chez des patients hypertendus âgés de40 à 79 ans, sans antécédent d'infarctus du myocarde ni d'angor traité, etprésentaient des taux de CT ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tous les patientsprésen­taient au moins 3 des facteurs de risque cardiovasculaire prédéfinissuivants : sexe masculin, âge (≥ 55 ans), tabagisme, diabète, antécédentde coronaropathie chez un parent du premier degré, CT/HDL-C > 6,artériopathie périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche, antécédentd'ac­cident vasculaire cérébral, anomalie électrocardio­graphiquespéci­fique, protéinurie/al­buminurie. Tous les patients inclus n’étaientpas considérés comme présentant un risque élevé de premier évènementcardi­ovasculaire.

Les patients recevaient un traitement antihypertenseur à base d’amlodipineou d’aténolol associé soit à 10 mg/jour d’atorvastatine (n = 5168) soità un placebo (n = 5137).

L’effet de l’atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolua été :

1Sur la base de la différence des taux d’évènements survenus après unedurée moyenne de suivi de 3,3 ans.

La diminution de la mortalité totale et cardiovasculaire n'était passignificative (185 versus 212 évènements, p=0,17 et 74 versus82 évènements, p=0,51). Des analyses en sous-groupes en fonction du sexe (81%d'hommes, 19% de femmes) ont montré un bénéfice de l'atorvastatine chez leshommes mais pas chez les femmes ; ceci pouvant être expliqué peut-être par lefaible nombre d'événement dans le groupe des femmes. La mortalité totale etcardiovasculaire était numériquement plus élevée dans le groupe des femmes(38 versus 30 et 17 versus 12), mais sans atteindre la significativi­téstatistique. Une interaction significative en fonction du traitementanti­hypertenseur initial a été observée.

L'atorvastatine diminue le nombre de « décès d'origine coronaire et IDMnon fatal » (critère principal) chez les patients traités par amlodipine (HR0,47 (0,32–0,69), p=0,00008), contrairement à ceux traités par aténolol (HR0,83 (0,59–1,17), p=0,287).

L'effet de l'atorvastatine a également été évalué sur les évènementscar­diovasculaires mortels et non mortels dans l'étude Collaborative­Atorvastatin Diabètes Study (CARDS). Il s'agit d'une étude randomisée, endouble aveugle, multicentrique, contrôlée versus placebo réalisée chez despatients atteints de diabète de type 2, âgés de 40 à 75 ans, sansantécédents de maladies cardiovasculaires, présentant un taux de LDL-C ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) et un taux de TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl).

Tous les patients avaient au moins 1 des facteurs de risque cardiovascula­iresuivants : hypertension, tabagisme, rétinopathie, microalbuminurie oumacroalbuminurie.

Les patients recevaient soit 10 mg d'atorvastatine par jour (n=1428) soit unplacebo (n=1410) pendant une période moyenne de 3,9 ans.

L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu aété :

1 Sur la base de la différence des taux d'évènements survenus après unedurée moyenne de 3,9 ans. IDM : infarctus du myocarde ; PAC : pontageaorto-coronarien ; ACTP : angioplastie coronarienne transluminale percutanée ;AVC : accident vasculaire cérébral.

Aucune différence de l’effet du traitement n’a été observée enfonction du sexe ou de l’âge des patients ou du taux de C-LDL àl’inclusion. Une tendance favorable a été observée sur la mortalité(82 décès dans le groupe placebo versus 61 dans le groupe atorvastatine, p =0,0592).

Récidive des accidents vasculaires cérébraux

Dans l'étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction inCholesterol Levels), l'effet de 80 mg d'atorvastatine ou d'un placebo sur larécidive des AVC a été évalué chez 4731 patients ayant présenté un AVCou un accident ischémique transitoire (AIT) au cours des 6 mois précédentset sans antécédent de cardiopathie coronarienne. 60% des patients était deshommes, âgés de 21 à 92 ans (âge moyen : 63 ans) ayant des taux initiauxde LDL cholestérol de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Le taux moyen de LDL-C étaitde 73 mg/dl (1,9 mmol/l) sous atorvastatine et de 129 mg/dl (3,3 mmol/l)sous placebo. La durée moyenne du suivi était de 4,9 ans.

En comparaison à un placebo, 80 mg d'atorvastatine a diminué de 15% lerisque de survenue d'AVC mortel ou non mortel (critère principal), soit unrisque relatif de 0,85 (Intervalle de confiance à 95% : 0,72–1,00 ; p=0,05)ou de 0,84 (IC à 95% : 0,71–0,99 ; p=0,03) après ajustement en fonction desvaleurs initiales. Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de9,1% (216/2365) chez les patients traités par atorvastatine versus 8,9%(211/2366) chez les patients traités par placebo.

Une analyse réalisée a posteriori a montré que 80 mg d'atorvastati­nediminuait la fréquence des accidents ischémiques de 9,2% (218/2365) versus11,6 % (274/2366) sous placebo (p=0,01), et augmentait la fréquence des AVChémorragiques de 2,3 % (55/2365) versus 1,4 % (33/2366) sous placebo(p=0,02).

Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclusayant des antécédents d'AVC hémorragiques (7/45 sous atorvastatine versus2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 4,06 (Intervalle de Confiance à95% ou IC 95% : 0,84–19,57).

Le risque d'AVC ischémique était similaire dans les deux groupes (3/45 sousatorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 1,64 (IC95 % : 0,27–9,82).

Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclusayant des antécédents d'infarctus lacunaire (20/708 sous atorvastatine versus4/701 sous placebo), soit un risque relatif de 4,99 (IC 95 % : 1,71–14,61).Le risque d'AVC ischémique était plus faible chez ces patients (79/708 sousatorvastatine versus 102/701 sous placebo) ; soit un risque relatif de 0,76 (IC95% : 0,57–1,02).

Il est possible que le risque absolu d’AVC soit plus élevé chez lespatients traités par 80 mg d’atorvastatine par jour ayant un antécédentd’in­farctus lacunaire.

Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 15,6% (7/45) sousatorvastatine versus 10,4% (5/48) dans le sous-groupe de patients ayant unantécédent d'AVC hémorragique ; ce taux était de 10,9% (77/708) sousatorvastatine versus 9,1% (64/701) sous placebo dans le sous-groupe de patientsayant un antécédent d'infarctus lacunaire.

Population pédiatrique

Hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote chez les patientspédia­triques âgés de 6 à 17 ans

Une étude en ouvert de 8 semaines pour évaluer la pharmacocinétique, lapharmacodynamie, la sécurité et la tolérance de l’atorvastatine a étémenée chez des enfants et des adolescents atteints d’unehypercho­lestérolémie familiale hétérozygote confirmée génétiquement etavec un taux initial de LDL-C ≥ 4 mmol/L. Un total de 39 enfants etadolescents, âgés de 6 à 17 ans, ont été inclus. La Cohorte A a inclus15 enfants, âgés de 6 à 12 ans et étant au stade 1 de Tanner. La CohorteB a inclus 24 enfants, âgés de 10 à 17 ans et étant à un stade de Tanner≥ 2.

La dose initiale d’atorvastatine était de 5 mg par jour sous forme decomprimé à croquer dans la Cohorte A et de 10 mg par jour sous forme decomprimé dans la Cohorte B. La dose d’atorvastatine pouvait être doublée sile sujet n’atteignait pas le taux cible de LDL-C < 3,35 mmol/L à laSemaine 4 et si l’atorvastatine était bien tolérée.

Les valeurs moyennes de LDL-C, Chol-T, VLDL-C et Apo B étaient diminuées àla Semaine 2 chez tous les sujets. Pour les sujets chez qui la dose a étédoublée, une diminution supplémentaire a été observée dès 2 semaines,lors de la première mesure suivant l’augmentation de dose. Les pourcentagesmoyens de diminution des paramètres lipidiques ont été similaires dans lesdeux cohortes, que les sujets soient restés à leur dose initiale ou qu’ilsaient eu leur dose initiale doublée. A la Semaine 8, en moyenne, lespourcentages de modification par rapport aux taux initiaux de LDL-C et de Chol-Tétaient d’environ 40 % et 30 % respectivement, quelle que soitla dose.

Dans une deuxième étude en ouvert, non comparative, 271 garçons et fillesatteints d’une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote âgés de6 à 15 ans ont été inclus et traités par atorvastatine pendant trois ansmaximum. L’inclusion dans cette étude nécessitait unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote confirmée et un taux initialde LDL-C ≥ 4 mmol/L (environ 152 mg/dL). L’étude incluait 139 enfants austade I de développement de Tanner (en général ayant entre 6 et 10 ans).La dose d’atorvastatine (une fois par jour) a débuté à 5 mg (comprimé àcroquer) chez les enfants de moins de 10 ans. Les enfants de 10 ans et plusont débuté à 10 mg d’atorvastatine (1 fois par jour). Tous les enfantspouvaient bénéficier d’une augmentation des doses pour atteindre un tauxcible de LDL-C < 3,35 mmol/L. La dose moyenne chez les enfants âgés de6 à 9 ans était de 19,6 mg et la dose moyenne chez les enfants âgés de10 ans et plus était de 23,9 mg.

La valeur moyenne initiale (+/- écart-type) de LDL-C était de 6,12 (1,26)mmol/L, ce qui correspond environ à 233 (48) mg/dL. Voir le tableau3 ci-dessous pour les résultats finaux.

Les données étaient en accord avec l’absence d’effet du médicament surtous les paramètres de croissance et de développement (tels que taille, poids,IMC, stade de Tanner, rapport de l’investigateur de maturation etdéveloppement globaux) chez les sujets pédiatriques et adolescents atteintsd’une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote recevant un traitementpar atorvastatine pendant l’étude de 3 ans. Aucun effet du médicament n’aété rapporté dans le rapport de l’investigateur au cours des visites quantà la taille, le poids, l’IMC par âge ou par genre.

Tableau 3 : Effets de l’atorvastatine sur la diminution des lipides chezles adolescents et adolescentes atteints d’une hypercholesté­rolémiefamili­ale hétérozygote (mmol/L)

Hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote chez les patientspédia­triques âgés de 10 à 17 ans

Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo, suivie par unephase en ouvert, 187 garçons et filles post-ménarchie, âgés de 10 à17 ans (âge moyen 14,1 ans) présentant une hypercholesté­rolémiefamili­ale hétérozygote (HF) ou une hypercholesté­rolémie sévère ont étérandomisés et ont reçu soit de l’atorvastatine (n=140) soit un placebo(n=47) pendant 26 semaines puis ont tous reçu de l’atorvastatine pendant26 semaines. La dose d’atorvastatine (une fois par jour) était de 10 mgpendant les 4 premières semaines puis a été augmentée à 20 mg si le tauxde LDL-C était > 3,36 mmol/l. L’atorvastatine a réduit significative­mentles taux plasmatiques de Chol-T, LDL-C, triglycérides, et apolipoprotéine B aucours de la phase en double aveugle de 26 semaines. La valeur moyenne du LDL-Catteinte était de 3,38 mmol/l (intervalle : 1,81 – 6,26 mmol/l) dans legroupe atorvastatine et de 5,91 mmol/l (intervalle : 3,93 – 9,96 mmol/l)dans le groupe placebo durant la phase en double aveugle de 26 semaines.

Une étude pédiatrique supplémentaire évaluant l’atorvastatine versuscolestipol chez des patients atteints d’hypercholes­térolémie âgés de10 à 18 ans a démontré que l’atorvastatine (N=25) a entraîné uneréduction significative du LDL-C à la semaine 26 (p<0,05) par rapport aucolestipol (N=31).

Une étude d’usage compassionnel chez des patients atteints d’unehypercho­lestérolémie sévère (incluant l’hypercholes­térolémiehomo­zygote) a inclus 46 patients pédiatriques traités avec del’atorvastatine, la dose était adaptée en fonction de la réponse (certainssujets ont reçu 80 mg d’atorvastatine par jour). L’étude a duré 3 ans :Le LDL-cholestérol a été diminué de 36 %.

L’efficacité à long terme d’un traitement par atorvastatine pendantl’enfance afin de réduire la morbidité et la mortalité à l’âge adulten’a pas été établie.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec del’atorvastatine chez des enfants âgés de 0 à moins de 6 ans dans letraitement de l’hypercholes­térolémie hétérozygote et chez les enfantsâgés de 0 à moins de 18 ans dans le traitement del’hypercholes­térolémie familiale homozygote, del’hypercholes­térolémie mixte, de l’hypercholes­térolémie primaire etde la prévention des évènements cardiovasculaires (voir rubrique 4.2 pourles informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, l'atorvastatine est rapidement absorbée, lesconcentrations plasmatiques maximales (Cmax) étant atteintes en 1 à2 heures.

L’importance de l'absorption de l'atorvastatine est dose-dépendante.

Après administration orale, la biodisponibilité des comprimésd'ator­vastatine est de 95 % à 99 % en comparaison à une solution orale.

La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine inchangée est d'environ12 % ; la biodisponibilité systémique de l'inhibition de l'HMG-CoA réductaseétant de l'ordre de 30 %.

La faible biodisponibilité systémique est due à la clairance dans lamuqueuse gastro-intestinale précédant le passage systémique et à l’effetde premier passage hépatique.

Le volume moyen de distribution de l'atorvastatine est d'environ 381 litres.La liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques est ≥ 98 %.

L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivésortho- et parahydroxylés et en divers produits de bêta-oxydation. En plusd’autres voies métaboliques, ces produits sont ultérieurement métaboliséspar glucuronidation. L’inhibition in vitro de l’HMG-CoA réductase par lesmétabolites ortho- et parahydroxylés est similaire à celle del’atorvastatine. Environ 70 % de l’activité circulante inhibitrice del’HMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs.

L'atorvastatine est principalement éliminée par voie biliaire, aprèsmétabolisme hépatique et/ou extra hépatique. Cependant, l’atorvastatine nesemble pas subir un cycle entéro-hépatique important.

La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de l'atorvastatine estd'environ 14 heures chez l'homme. La demi-vie d'inhibition de l'HMG-CoAréductase est d'environ 20 à 30 heures, en raison de la contribution desmétabolites actifs.

L’atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptidestran­sporteurs d’anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Lesmétabolites de l’atorvastatine sont des substrats de l’OATP1B1.L’a­torvastatine est également identifiée comme étant un substrat destransporteurs d’efflux de type protéine de multirésistance aux médicaments(MDR1) et protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), ce qui peut limiterl’absorption intestinale et la clairance biliaire de l’atorvastatine.

Personnes âgées

Les concentrations plasmatiques de l’atorvastatine et de ses métabolitesactifs sont plus élevées chez le sujet âgé sain que chez l’adulte jeunesain, l’effet hypolipémiant étant cependant comparable à celui observéchez des patients plus jeunes.

Population pédiatrique

Dans une étude en ouvert de 8 semaines, des patients pédiatriques (âgésde 6 à 17 ans) étant au stade 1 de Tanner (N=15) ou à un stade de Tanner≥ 2 (N=24), atteints d’hypercholes­térolémie familiale hétérozygote etprésentant un LDL-C initial ≥ 4 mmol/L, ont été traités respectivementavec 5 ou 10 mg d’atorvastatine sous forme de comprimé à croquer ou 10 ou20 mg d’atorvastatine sous forme de comprimé pelliculé, une fois par jour.Le poids corporel a été la seule covariable significative dans le modèlepharmaco­cinétique de la population de l’atorvastatine. La clairance apparenteaprès administration orale de l’atorvastatine chez les sujets pédiatriquesest apparue similaire à celle des adultes après mise à l’échelleallo­métrique par le poids corporel. Une diminution constante du LDL-C et duChol-T a été observée quelle que soit l’exposition à l’atorvastatine età l’o-hydroxyatorvas­tatine.

Sexe

Les concentrations de l’atorvastatine et de ses métabolites actifs sontdifférentes entre les femmes et les hommes (chez les femmes : Cmax environ20 % plus élevée et SSC environ 10 % plus basse). Ces différences n’ontpas de signification clinique, aucune différence cliniquement significative surles paramètres lipidiques n‘étant observée entre les hommes et lesfemmes.

Insuffisance rénale

L'insuffisance rénale n'a pas d'influence sur les concentration­splasmatiques ou sur l'effet de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs surles paramètres lipidiques.

Insuffisance hépatique

Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolitesactifs sont très augmentées (environ 16 fois pour la Cmax et environ 11 foispour la SSC) chez des patients présentant une insuffisance chronique due àl’alcool (classe B de Child-Pugh).

Polymorphisme SLCO1B1

Le captage hépatique de tous les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, dontl’atorvas­tatine, implique le transporteur OATP1B1. Chez les patients ayant unpolymorphisme SLCO1B1, il y a un risque de surexposition à l’atorvastatine,qui peut entraîner une augmentation du risque de rhabdomyolyse (voir rubrique4.4). Un polymorphisme au niveau du gène OATP1B1 (SLCO1B c.521CC) est associéà une exposition à l’atorvastatine 2,4 fois (SSC) supérieure à celleobservée chez les individus sans ce variant génotypique (c.521TT). Unealtération génétique du captage hépatique de l’atorvastatine estégalement possible chez ces patients. Les conséquences éventuelles surl’efficacité sont inconnues.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucun effet mutagène ou clastogène potentiel n’a été observé avecl’atorvastatine dans 4 tests in vitro et 1 test in vivo. L’atorvastatinen’a pas montré d’effet carcinogène chez le rat, mais de fortes doses chezla souris (conduisant à une SSC0–24h 6 à 11 fois supérieure à celleobservée chez l’homme aux doses recommandées les plus élevées) ont étéassociées à des adénomes hépatocellulaires chez les mâles et à descarcinomes hépatocellulaires chez les femelles. Il a été montré lorsd’études chez l’animal que les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductasepeuvent affecter le développement de l’embryon ou du fœtus. Chez le rat, lelapin et le chien, l’atorvastatine n’a exercé aucun effet sur lafécondité et n’a pas été tératogène mais une toxicité fœtale a étéobservée chez le rat et le lapin à des doses toxiques pour les mères. Unretard du développement des portées et une réduction de la survie postnataleont été observés au cours d’expositions à une dose élevéed'atorvas­tatine chez la rate. Des données ont indiqué un transferttran­splacentaire chez la rate.

Les concentrations de l’atorvastatine dans le plasma et le lait ont étésimilaires chez la rate. On ne sait pas si l’atorvastatine ou ses métabolitessont excrétés dans le lait maternel.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Laurylsulfate de sodium, cellulose microcristalline, silice colloïdaleanhydre, amidon de maïs prégélatinisé, trométamol, oxyde de fer jaune(E172), stéarate de magnésium, talc, carboxyméthylamidon sodique(type A).

Pelliculage :

Carmellose sodique, glycérol, trométamol, laurylsulfate de sodium,hydroxy­éthylcellulose.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30, 50, 90 et 100 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZYDUS FRANCE

PARC D'ACTIVITES DES PEUPLIERS

ZAC LES HAUTES PATURES

25, RUE DES PEUPLIERS

92000 NANTERRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 493 947–0 ou 34009 493 947 0 8 : 30 comprimés pelliculés sousplaquettes thermoformées (Aluminium/Alu­minium).

· 493 948–7 ou 34009 493 948 7 6 : 50 comprimés pelliculés sousplaquettes thermoformées (Aluminium/Alu­minium).

· 221 905–6 ou 34009 221 905 6 3 : 90 comprimés pelliculés sousplaquettes thermoformées (Aluminium/Alu­minium).

· 493 949–3 ou 34009 493 949 3 7 : 100 comprimés pelliculés sousplaquettes thermoformées (Aluminium/Alu­minium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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