ATOSIBAN ACCORD 6,75 mg/0,9 ml, solution injectable en seringue préremplie - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ATOSIBAN ACCORD 6,75 mg/0,9 ml, solution injectable en seringuepréremplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque seringue préremplie de 0,9 ml de solution contient 6,75 mgd’atosiban (sous forme d’acétate).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable en seringue préremplie.

Solution claire, incolore sans particules. Le pH varie approximative­mententre 4,0 et 5,0 et l’osmolarité varie approximativement entre 290 et340 mOsmol/L.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ATOSIBAN ACCORD est indiqué pour retarder l´accouchement en cas de menaced'accou­chement prématuré chez les femmes enceintes adultes :

· présentant des contractions utérines régulières d’une durée d’aumoins 30 secondes et survenant au moins 4 fois en 30 minutes,

· ayant une dilatation du col de 1 à 3 cm (0–3 chez les nullipares) etun effacement ≥ 50 %,

· ayant un âge gestationnel de 24 semaines à 33 semaines incluses,

· présentant un rythme cardiaque fœtal normal.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement par ATOSIBAN ACCORD doit être initié et suivi par un médecinexpérimenté dans le traitement des femmes en travail prématuré.

ATOSIBAN ACCORD est administré par voie intraveineuse en trois étapessuccessives : un bolus initial (6,75 mg), effectué avec ATOSIBAN ACCORD6,75 mg/0,9 ml solution injectable en seringue préremplie, suiviimmédiatement d’une perfusion continue à forte dose (perfusion de charge300 µg/min) d’ ATOSIBAN ACCORD 37,5 mg/5 ml solution à diluer pourperfusion, pendant trois heures, suivie d'une perfusion à dose plus faible d’ATOSIBAN ACCORD 37,5 mg/5 ml solution à diluer pour perfusion, (perfusiond'en­tretien 100 µg/min) pendant 45 heures au maximum. La durée du traitementne doit pas dépasser 48 heures. De préférence, la dose totale administréeau cours d'un traitement complet par ATOSIBAN ACCORD ne doit pas dépasser330,75 mg d’atosiban.

Le traitement intraveineux par injection d'un bolus initial doit débuterdès que possible après l'établissement du diagnostic de travail prématuré.Après injection du bolus, on doit poursuivre avec la perfusion (voir leRésumé des Caractéristiques du Produit d’ATOSIBAN ACCORD 37,5 mg/5 ml,solution à diluer pour perfusion). En cas de persistance des contractionsu­térines au cours du traitement par ATOSIBAN ACCORD, un traitement alternatifdoit être envisagé.

Le tableau ci-après indique la posologie pour l’injection du bolus suivides perfusions :

Renouvellement du traitement :

Lorsqu'un renouvellement du traitement par atosiban est nécessaire, celui-cidoit également débuter par l’administration en bolus d’ATOSIBAN ACCORD6,75 mg/0,9 m­l, solution injectable en seringue préremplie, suivie de laperfusion d’ATOSIBAN ACCORD 37,5 mg/5 ml, solution à diluer pourperfusion.

Patientes atteintes d’insuffisance hépatique ou rénale

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l’atosiban chez despatientes atteintes d’insuffisance hépatique ou rénale. Il est peu probablequ’un ajustement de la dose soit nécessaire en cas d’insuffisance rénaleétant donné que seule une petite quantité d’atosiban est excrétée dansles urines. Chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique, l’atosibandoit être utilisé avec prudence

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de l’atosiban chez les femmes enceintes demoins de 18 ans n’ont pas été établies.

Aucune donnée n’est disponible.

Pour les instructions concernant la préparation du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

ATOSIBAN ACCORD ne doit pas être utilisé dans les conditions suivantes:

· âge gestationnel inférieur à 24 semaines ou supérieur à 33 semainescom­plètes ;

· rupture prématurée des membranes au-delà de 30 semaines degestation ;

· rythme cardiaque fœtal anormal ;

· hémorragie utérine ante-partum nécessitant l’accouchemen­timmédiat ;

· éclampsie et pré-éclampsie sévère nécessitant l'accouchement ;

· mort fœtale in utero ;

· suspicion d’infection utérine ;

· placenta prævia ;

· hématome rétroplacentaire ;

· tout autre facteur, chez la mère ou le fœtus, rendant la poursuite de lagrossesse dangereuse ;

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Lorsque latosiban est utilisé chez des patientes chez lesquelles la survenued’une rupture prématurée des membranes ne peut pas être exclue, lebénéfice d'un accouchement retardé doit être évalué par rapport au risquepotentiel d’une chorioamniotite.

Il n'existe pas de données sur l'utilisation d’atosiban chez des patientesatteintes d’insuffisance hépatique ou rénale. Il est peu probable qu’unajustement de la dose soit nécessaire en cas d’insuffisance rénale étantdonné que seule une petite quantité d’atosiban est excrétée dans lesurines. Chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique, l’atosibandoit être utilisé avec prudence (voir rubriques 4.2 et 5.2).

L'expérience clinique acquise avec atosiban est limitée chez les patientesprésentant des grossesses multiples ou ayant un âge gestationnel compris entre24 et 27 semaines, du fait du petit nombre de patientes traitées. Parconséquent, le bénéfice d’atosiban chez ces sous-populations est àévaluer.

Le renouvellement d’un traitement par ATOSIBAN ACCORD est possible, maisl'expérience clinique avec des traitements répétés, jusqu'à3 renouvellements, est faible (voir rubrique 4.2).

En cas de retard de croissance intra-utérin, la décision de poursuivre oude réinitier l'administration de l’atosiban dépend de l'évaluation de lamaturité fœtale.

Une surveillance des contractions utérines et du rythme cardiaque fœtaldoit être envisagée lors de l'administration d’atosiban et en cas depersistance des contractions utérines.

En tant qu’antagoniste de l’ocytocine, l’atosiban peut théoriquementfa­voriser le relâchement du muscle utérin et une hémorragie post-partum ; enconséquence, il est nécessaire de contrôler les pertes sanguines aprèsl'accouche­ment. Cependant aucune contraction utérine post-partum anormale n'aété observée au cours des essais cliniques.

Les grossesses multiples et les médicaments ayant une activité tocolytiquetels que les inhibiteurs calciques ou les bêtamimétiques exposent à un risqueaccru d’œdèmes pulmonaires. Par conséquent, l’atosiban doit êtreutilisé avec prudence en cas de grossesse multiple et/ou d’administrati­onconcomitante d’autres médicaments ayant une activité tocolytique (voirrubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Il est peu probable que l’'atosiban soit impliqué dans des interactionsmé­dicamenteuses faisant intervenir le cytochrome P450 puisque des études invitro ont démontré qu'atosiban n'est pas un substrat pour le système ducytochrome P450, et n'inhibe pas l'action des enzymes du cytochrome P450participant au métabolisme des médicaments.

Des études d'interaction ont été menées avec le labétalol et labétaméthasone chez des femmes volontaires sains. Aucune interactioncli­niquement significative n'a été rapportée entre l’atosiban et labétaméthasone ou le labétalol.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Atosiban ne doit être utilisé que lorsqu´un travail prématuré a étédiagnostiqué à partir de la 24ème semaine de gestation et jusqu'à la 33èmesemaine incluse.

Si, pendant la grossesse, la femme allaite déjà un enfant né plus tôt,l’allaitement doit être arrêté pendant le traitement par ATOSIBAN ACCORD,étant donné que la sécrétion d’oxytocine pendant l’allaitement peutaugmenter les contractions utérines et peut neutraliser l’effet du traitementtoco­lytique.

Dans les études cliniques sur l’atosiban, aucun effet n'a été observésur l'allaitement. Le passage de l'atosiban du plasma dans le lait maternel desfemmes qui allaitent est faible.

Les études de toxicité embryo-fœtale n’ont montré aucun effet toxiquede l'atosiban. Aucune étude couvrant la période avant l'implantation­jusqu’au début du développement embryonnaire n’a été réalisée (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les éventuels effets indésirables de l’atosiban ont été décrits chezles mères traitées par atosiban au cours des essais cliniques. Au total 48%des patientes traitées par atosiban ont présenté des effets indésirablespendant les essais cliniques. Les effets indésirables observés étaientgénéralement modérés. Les nausées sont l’effet indésirable le plusfréquemment rapporté chez la mère (14 %).

Chez le nouveau-né, les essais cliniques n'ont révélé aucun effetindésirable spécifique de l'atosiban. Les effets indésirables observés chezle nourrisson sont dans les limites de variations normales et sont comparablesà ceux des groupes placebo et sous bêtamimétiques.

La fréquence des effets indésirables énumérés ci-dessous est définieselon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100à < 1/10) : peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥1/10 000 à < 1/1000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effetsindésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Expérience post-commercialisation

Des événements respiratoires dont des dyspnées et des œdèmespulmonaires, en particulier en cas d’administration concomitante avecd’autres médicaments ayant une activité tocolytique tels que les inhibiteurscal­ciques et les bêtamimétiques, et/ou chez les femmes ayant une grossessemultiple, ont été rapportés depuis la commercialisation.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Peu de cas de surdosage ont été rapportés avec atosiban. Ils semanifestent sans signe ou symptôme spécifique. Il n'existe pas de traitementspé­cifique connu en cas de surdosage.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres produits gynécologiques, code ATC :G02CX01.

ATOSIBAN ACCORD contient de l’atosiban (DCI), peptide de synthèse ([Mpa1 ,D-Tyr(Et)2 , Thr4 , Orn8 ]- ocytocine), qui est un antagoniste compétitif del'ocytocine au niveau des récepteurs. Chez le rat et le cobaye, il a étédémontré qu'atosiban se lie aux récepteurs de l'ocytocine, diminue lafréquence des contractions et la tonicité du muscle utérin, entraînant lasuppression des contractions utérines. Il a été également démontré quel'atosiban se lie aux récepteurs de la vasopressine, inhibant ainsi l'effet dela vasopressine. Chez les animaux, l'atosiban n'a pas eu d'effetcardio-vasculaire.

Chez la femme en travail prématuré, l'atosiban, aux doses recommandées,s'op­pose aux contractions utérines et induit le repos du muscle utérin. Lerelâchement utérin survient rapidement après l'administration intraveineusede l'atosiban, les contractions utérines étant significativement réduitesdans les 10 minutes et le repos du muscle utérin maintenu stable (≤4 contractions/heure) pendant 12 heures.

Les essais cliniques de phase III (études CAP-001) ont fourni des donnéessur 742 femmes chez lesquelles un travail prématuré a été diagnostiqué aucours de la 23ème à la 33ème semaine de gestation et qui ont reçu parrandomisation soit atosiban (selon ce schéma posologique) soit un β-agoniste(à la dose titrée).

Objectif principal : le critère principal d'efficacité était lepourcentage de femmes n'ayant pas accouché et n'ayant pas nécessité detraitement tocolytique alternatif durant les 7 jours suivant l´instauration dutraitement. Les données montrent que 59,6 % (n=201) et 47,7 % (n=163) desfemmes traitées respectivement par l'atosiban et par un β-agoniste (p =0,0004) n'ont pas accouché et n'ont pas nécessité d'autre traitementtoco­lytique durant les 7 jours suivant l´instauration du traitement. Laplupart des échecs au traitement dans CAP-001 étaient dus à une tolérancefaible. Les échecs au traitement liés à une efficacité insuffisante étaientsignifi­cativement (p = 0,0003) plus fréquents chez les femmes traitées parl'atosiban (n=48 – 14,2 %) que chez les femmes sous β-agoniste(n=20 –5,8 %).

Dans les études CAP-001, la probabilité de non-accouchement et denon-recours aux traitements tocolytiques alternatifs durant les 7 jours suivantl´instau­ration du traitement était semblable chez les femmes traitées paratosiban ou par bêtamimétiques à l´âge gestationnel allant de la 24èmesemaine à la 28ème semaine. Cependant, ces résultats reposent sur un trèsfaible nombre de patients (n=129).

Objectif secondaire : les paramètres secondaires d'efficacité comportaientla proportion de femmes n'ayant pas accouché durant les 48 heures suivantl´instau­ration du traitement. Il n’y avait pas de différence entre lesgroupes sous atosiban ou sous bêtamimétiques au vu de ce paramètre.

La durée moyenne (DS) de gestation à l'accouchement était la même dansles deux groupes : 35,6 semaines (3,9) et 35,3 semaines (4,2) pourrespectivement l'atosiban et le β-agoniste, (p = 0,37). Le taux d'admission enunité de soins intensifs néonatals était similaire pour les deux groupes(environ 30 %), ainsi que la durée du séjour et de la ventilation assistée.Le poids moyen (DS) à la naissance était de 2491 g (813 g) dans le groupeatosiban et 2 461 g (831 g) dans le groupe β-agoniste (p = 0,58).

Les critères relatifs au fœtus et à la mère n´ont montré aucunedifférence entre les 2 groupes atosiban et β-agoniste mais les étudescliniques n´ont pas une puissance statistique suffisante pour exclure unepossible différence.

Parmi les 361 femmes traitées par atosiban, au cours des études de phaseIII, 73 ont eu leur traitement renouvelé au moins une fois, 8 au moins2 fois et 2 ont eu leur traitement renouvelé 3 fois (voirrubrique 4.4).

La sécurité et l’efficacité d’atosiban n’ayant été établie dansaucune étude randomisée contrôlée chez la femme enceinte dont le terme de lagrossesse est inférieur à 24 semaines complètes, le traitement de ce groupede patientes avec atosiban n’est pas recommandé (voir rubrique 4.3).

Dans une étude contrôlée versus placebo, les morts fœtales/de nourrissonsétaient au nombre de 5/295 (1,7 %) dans le groupe placebo et de 15/288(5,2 %) dans le groupe atosiban, parmi lesquelles deux sont survenues chez desfœtus de cinq et huit mois. Onze des 15 morts dénombrées dans le groupeatosiban sont survenues pendant des grossesses dont le terme était de 20 à24 semaines, quoique la répartition des patientes dans ce sous-groupe étaitinégale (19 femmes sous atosiban, 4 sous placebo).

Pour les femmes dont le terme de la grossesse était supérieur à24 semaines, aucune différence dans le taux de mortalité n’a pu êtreobservé (1,7 % dans le groupe placebo et 1,5 % dans le groupe atosiban).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Chez les volontaires sains non enceintes recevant des perfusions d’atosiban(10 à 300 µg/min pendant 12 heures), les concentrations plasmatiques àl’état d'équilibre ont augmenté proportionnellement à la dose.

La clairance, le volume de distribution et la demi-vie sont indépendants dela dose.

Chez les femmes en travail prématuré et qui ont reçu une perfusiond’atosiban (300 µg/min pendant 6 à 12 heures), les concentration­splasmatiques à l'état d’équilibre ont été atteintes dans l'heure suivantla mise en place de la perfusion (moyenne 442 ± 73 ng/ml, limites 298 à533 ng/ml).

Après la fin de la perfusion, la concentration plasmatique a rapidementdiminué, avec une demi-vie initiale (tα) et finale (tβ) de 0,21 ±0,01 heures et de 1,7 ± 0,3 heures, respectivement. La valeur moyenne de laclairance était de 41,8 ± 8,2 l/h.

La valeur moyenne du volume de distribution était de 18,3 ± 6,8 l.

Le taux d'atosiban lié aux protéines plasmatiques est de 46 à 48 % chezla femme enceinte. On ne sait pas si la fraction libre d’atosiban diffèrebeaucoup dans les compartiments maternel et fœtal. L'atosiban ne pénètre pasdans les globules rouges.

L'atosiban traverse le placenta. Après une perfusion de 300 µg/min à desfemmes enceintes, en bonne santé à terme, le rapport de la concentration­fœtale/materne­lle de l'atosiban était de 0,12.

Deux métabolites ont été identifiés dans le plasma et l’urine de lafemme. Le métabolite principal M1 est la (des-(Orn8, Gly-NH29)-[Mpa1,D-Tyr(Et)2, Thr4]-ocytocine). Le rapport des concentrations plasmatiques dumétabolite principal M1 / atosiban était respectivement de 1,4 et de 2,8 àla deuxième heure et à la fin de la perfusion. La possibilité d'uneaccumulation du métabolite M1 dans les tissus n'est pas connue.

Atosiban est retrouvé seulement en faible quantité dans les urines, où saconcentration est environ 50 fois inférieure à celle de M1. La proportiond'a­tosiban éliminé dans les fèces n'est pas connue. In vitro, le métaboliteprincipal M1 a un pouvoir d’inhibition des contractions utérines induites parl'ocytocine approximativement 10 fois moins puissant que celui de l'atosiban.Le métabolite M1 est excrété dans le lait (voir rubrique 4.6).

Patients ayant une insuffisance rénale ou hépatique

Il n'existe pas de données sur l'utilisation d’atosiban chez les patientesatteintes d’insuffisance hépatique ou rénale. Il est peu probable qu’unajustement de la dose soit nécessaire en cas d’insuffisance rénale, étantdonné que seule une petite quantité d’atosiban est excrétée dans lesurines. Chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique, l’atosibandoit être utilisé avec prudence (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Il est peu probable que l'atosiban inhibe les isoformes hépatiques ducytochrome P450 chez l'homme (voir rubrique 4.5).

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucun effet toxique systémique n'a été observé chez le rat et le chien niau cours des études de toxicité sur 2 semaines après administratio­nintraveineuse de doses correspondant à environ 10 fois la dose thérapeutique­humaine, ni au cours des études de toxicité sur 3 mois (doses atteignant20 mg/kg/jour par voie SC). La plus forte dose d'atosiban administrée par voieSC n'entraînant pas d'effet indésirable est environ deux fois supérieure àla dose thérapeutique humaine.

Aucune étude couvrant la période avant l'implantation jusqu’au début dudéveloppement embryonnaire n’a été réalisée. Les études sur la fonctionde reproduction, avec un traitement depuis l’implantation jusqu’à un stadeavancé de la grossesse, n'ont montré aucun effet ni sur les mères, ni sur lefœtus. Le fœtus du rat a été exposé à des doses correspondant à environ4 fois celle reçue par le fœtus humain lors des perfusions intraveineuseschez la femme. Les études animales ont montré une inhibition de l'allaitementcomme on s'y attendait du fait de l'inhibition de l'action de l'oxytocine.

L'atosiban n'a pas révélé de pouvoir carcinogène ou mutagène lors destests in vitro et in vivo.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, acide chlorhydrique 1M, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Une seringue préremplie contient 0,9 ml de solution injectable,co­rrespondant à 6,75 mg d’atosiban.

Seringue préremplie en verre incolore (type I) d’une capacité de 2,25 mLmunie d’un capuchon. Le piston de la seringue est composé d’une tige(Polypropylène) et d’un butoir en caoutchouc (Bromobutyl).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez la présence de particulesou un changement de couleur, avant l’administration.

Réservé à un usage unique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 617 7 9 : 0,9 ml en seringue préremplie. Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Médicament pouvant être administré par tout médecin intervenant ensituation d’urgence ou dans le cadre d’une structure d’assistancemé­dicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R.5121–96 du code de lasanté publique).

Retour en haut de la page