ATOSIBAN ALTAN 6,75 mg/0,9 mL, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ATOSIBAN ALTAN 6,75 mg/0,9 mL, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Atosiban.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...6,75 mg

Sous forme d’acétate d’atosiban

Pour 0,9 mL.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution claire, incolore sans particule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ATOSIBAN ALTAN est indiqué pour retarder l’accouchement en cas de menaced'accou­chement prématuré chez les femmes enceintes adultes :

· présentant des contractions utérines régulières d’une durée d’aumoins 30 secondes et survenant au moins 4 fois en 30 minutes ;

· ayant une dilatation du col de 1 à 3 cm (0–3 chez les nullipares) etun effacement ≥ 50 % ;

· ayant un âge gestationnel de 24 semaines à 33 semaines incluses ;

· présentant un rythme cardiaque fœtal normal.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement par ATOSIBAN ALTAN doit être instauré et suivi par unmédecin expérimenté dans le traitement des femmes en travail prématuré.

ATOSIBAN ALTAN est administré par voie intraveineuse en trois étapessuccessives : un bolus initial (6,75 mg), effectué avec ATOSIBAN ALTAN6,75 mg/0­,9 mL, solution injectable, suivi immédiatement d’une perfusioncontinue à forte dose (perfusion de charge 300 microgram­mes/min)d’ATO­SIBAN ALTAN 37,5 mg/5 mL, solution à diluer pour perfusion, pendanttrois heures, suivie d'une dose plus faible d’ATOSIBAN ALTAN 37,5 mg/5 mL,solution à diluer pour perfusion (perfusion d'entretien100 microgrammes/min) pendant 45 heures au maximum.

La durée du traitement ne doit pas dépasser 48 heures. De préférence, ladose totale administrée au cours d'un traitement complet par ATOSIBAN ALTAN nedoit pas dépasser 330,75 mg d’atosiban.

Le traitement intraveineux par injection d'un bolus initial d’ATOSIBANALTAN 6,75 mg/0,9 mL, solution injectable doit être initié dès que possibleaprès l'établissement du diagnostic de travail prématuré. Après injectiondu bolus, on doit poursuivre avec la perfusion (voir le Résumé desCaractéristiques du produit d’ATOSIBAN ALTAN 37,5 mg/5 mL, solution àdiluer pour perfusion). En cas de persistance des contractions utérines aucours du traitement par ATOSIBAN ALTAN, un traitement alternatif doit êtreenvisagé.

Renouvellement du traitement :

Lorsqu'un renouvellement du traitement par atosiban est nécessaire, celui-cidoit également débuter par l’administration en bolus d’ATOSIBAN ALTAN6,75 mg/0­,9 mL, solution injectable, suivie de la perfusion d’ATOSIBAN ALTAN37,5 mg/5 mL, solution à diluer pour perfusion.

Patientes atteintes d’insuffisance hépatique ou rénale

Il n'existe pas de données sur l'utilisation d’atosiban chez des patientesatteintes d’insuffisance hépatique ou rénale. Il est peu probable qu’unajustement de la dose soit nécessaire en cas d’insuffisance rénale, étantdonné que seule une petite quantité d’atosiban est excrétée dans lesurines. Chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique, l’atosibandoit être utilisé avec prudence.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’ATOSIBAN ALTAN chez les femmes enceintesde moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’estdisponible.

Pour les instructions concernant la préparation du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

ATOSIBAN ALTAN ne doit pas être utilisé dans les conditionssui­vantes :

· âge gestationnel inférieur à 24 semaines ou supérieur à 33 semainescom­plètes ;

· rupture prématurée des membranes au-delà de 30 semaines degestation ;

· rythme cardiaque fœtal anormal ;

· hémorragie utérine ante-partum nécessitant l’accouchemen­timmédiat ;

· éclampsie et pré-éclampsie sévères nécessitant l'accouchement ;

· mort fœtale in utero ;

· suspicion d’infection utérine ;

· placenta prævia ;

· hématome rétroplacentaire ;

· tout autre facteur, chez la mère ou le fœtus, rendant la poursuite de lagrossesse dangereuse ;

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Lorsque l’atosiban est utilisé chez des patientes chez lesquelles lasurvenue d’une rupture prématurée des membranes ne peut être exclue, lebénéfice d'un accouchement retardé doit être évalué par rapport au risquepotentiel d’une chorioamniotite.

Il n'existe pas de données sur l'utilisation d’atosiban chez des patientesatteintes d’insuffisance hépatique ou rénale. Il est peu probable qu’unajustement de la dose soit nécessaire en cas d’insuffisance rénale, étantdonné que seule une petite quantité d’atosiban est excrétée dans lesurines.

Chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique, l’atosiban doitêtre utilisé avec prudence (voir rubriques 4.2 et 5.2).

L'expérience clinique acquise avec l’atosiban est limitée chez lespatientes présentant des grossesses multiples ou ayant un âge gestationnelcompris entre 24 et 27 semaines, du fait du petit nombre de patientestraitées. Par conséquent, le bénéfice de l’atosiban chez cessous-populations est à évaluer.

Le renouvellement d’un traitement par ATOSIBAN ALTAN est possible, maisl'expérience clinique avec des traitements répétés, jusqu'à3 renouvellements, est faible (voir rubrique 4.2). En cas de retard decroissance intra-utérin, la décision de poursuivre ou de réinitierl'ad­ministration d’ATOSIBAN ALTAN dépend de l'évaluation de la maturitéfœtale.

Une surveillance des contractions utérines et du rythme cardiaque fœtaldoit être envisagée lors de l'administration d’atosiban et en cas depersistance des contractions utérines. En tant qu’antagoniste del’ocytocine, l’atosiban peut théoriquement favoriser le relâchement dumuscle utérin et une hémorragie post-partum. En conséquence, il estnécessaire de contrôler les pertes sanguines après l'accouchement. Cependant,aucune contraction utérine post-partum anormale n'a été observée au coursdes essais cliniques.

Les grossesses multiples et les médicaments ayant une activité tocolytique,tels que les inhibiteurs calciques ou les bêtamimétiques, exposent à unrisque accru d’œdèmes pulmonaires. Par conséquent, l’atosiban doit êtreutilisé avec prudence en cas de grossesse multiple et/ou d’administrati­onconcomitante d’autres médicaments ayant une activité tocolytique (voirrubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Il est peu probable que l’atosiban soit impliqué dans des interactionsmé­dicamenteuses faisant intervenir le cytochrome P450 puisque des études invitro ont démontré que l’atosiban n'est pas un substrat pour le système ducytochrome P450, et n'inhibe pas l'action des enzymes du cytochrome P450participant au métabolisme des médicaments.

Des études d'interaction ont été conduites avec le labétalol et labétaméthasone chez des femmes, volontaires sains. Aucune interactioncli­niquement significative n'a été rapportée entre l’atosiban et labétaméthasone ou le labétalol.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’atosiban ne doit être utilisé que lorsqu’un travail prématuré aété diagnostiqué à partir de la 24ème semaine de gestation et jusqu'à la33ème semaine incluse. Si, pendant la grossesse, la femme allaite déjà unenfant né plus tôt, l’allaitement doit être arrêté pendant le traitementpar ATOSIBAN ALTAN, étant donné que la sécrétion d’ocytocine pendantl’alla­itement peut augmenter les contractions utérines et neutraliserl’effet du traitement tocolytique.

Dans les études cliniques sur l’atosiban, aucun effet n'a été observésur l'allaitement. Le passage de l’atosiban du plasma dans le lait materneldes femmes qui allaitent est faible.

Les études de toxicité embryo-fœtale n’ont montré aucun effet toxiquede l'atosiban. Aucune étude couvrant la période avant l'implantation­jusqu’au début du développement embryonnaire n’a été réalisée (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les éventuels effets indésirables de l’atosiban ont été décrits chezles mères traitées par atosiban au cours d’essais cliniques. Au total, 48 %des patientes traitées par atosiban ont présenté des effets indésirablespendant les essais cliniques. Les effets indésirables observés étaientgénéralement modérés. Les nausées sont l’effet indésirable le plusfréquemment rapporté chez la mère (14 %).

Chez le nouveau-né, les essais cliniques n'ont révélé aucun effetindésirable spécifique de l'atosiban.

Les effets indésirables observés chez le nourrisson sont dans les limitesde variations normales et sont comparables à ceux des groupes placebo et sousbêtamimétiques.

La fréquence des effets indésirables énumérés ci-dessous est définieselon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥1/10 000 à < 1/1 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effetsindésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Des événements respiratoires dont des dyspnées et des œdèmespulmonaires, en particulier en cas d’administration concomitante avecd’autres médicaments ayant une activité tocolytique, tels que lesinhibiteurs calciques et les bêtamimétiques, et/ou chez les femmes ayant unegrossesse multiple, ont été rapportés depuis la mise sur le marché.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Peu de cas de surdosage ont été rapportés avec l’atosiban. Ils semanifestent sans signe ou symptôme spécifique. Il n'existe pas de traitementspé­cifique connu en cas de surdosage.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres produits gynécologiques, code ATC :G02CX01.

ATOSIBAN ALTAN contient de l’atosiban (DCI), peptide de synthèse ([Mpa1,D-Tyr(Et)2, Thr4,Orn8]-ocytocine) qui est un antagoniste compétitif del'ocytocine au niveau des récepteurs. Chez le rat et le cobaye, il a étédémontré que l’atosiban se lie aux récepteurs de l'ocytocine, diminue lafréquence des contractions et la tonicité du muscle utérin, entraînant lasuppression des contractions utérines. Il a été également démontré quel'atosiban se lie aux récepteurs de la vasopressine, inhibant ainsi l'effet dela vasopressine. Chez les animaux, l'atosiban n'a pas eu d'effetcardio-vasculaire.

Chez la femme en travail prématuré, l'atosiban aux doses recommandéess'op­pose aux contractions utérines et induit le repos du muscle utérin. Lerelâchement utérin survient rapidement après l'administration intraveineusede l'atosiban, les contractions utérines étant significativement réduitesdans les 10 minutes et le repos du muscle utérin maintenu stable (≤4 contractions/heure) pendant 12 heures.

Les essais cliniques de phase III (études CAP-001) ont fourni des donnéessur 742 femmes chez lesquelles un travail prématuré a été diagnostiqué aucours de la 23ème à la 33ème semaine de gestation et qui ont reçu parrandomisation de l’atosiban (selon ce schéma posologique) ou un β-agoniste(à la dose titrée).

Objectif principal : le critère principal d'efficacité était lepourcentage de femmes n'ayant pas accouché et n'ayant pas nécessité detraitement tocolytique alternatif durant les 7 jours suivant l’instaurationdu traitement. Les données montrent que 59,6 % (n=201) et 47,7 % (n=163) desfemmes traitées respectivement par atosiban et par β-agoniste (p=0,0004) n'ontpas accouché et n’ont pas nécessité d'autre traitement tocolytique durantles 7 jours suivant l’instauration du traitement. La plupart des échecs autraitement dans CAP-001 étaient dus à une tolérance faible. Les échecs autraitement liés à une efficacité insuffisante étaient significative­ment(p=0,0003) plus fréquents chez les femmes traitées par atosiban (n=48 ;14,2 %) que chez les femmes sous β-agoniste (n=20 ; 5,8 %). Dans les étudesCAP-001, la probabilité de non-accouchement et de non-recours aux traitementsto­colytiques alternatifs durant les 7 jours suivant l’instauration dutraitement était semblable chez les femmes traitées par atosiban ou parbêtamimétiques à l’âge gestationnel allant de la 24ème à la 28èmesemaine. Cependant, ces résultats reposent sur un très faible nombre depatients (n=129).

Objectifs secondaires : les paramètres d'efficacité secondairescom­portaient la proportion de femmes n'ayant pas accouché durant les 48 heuressuivant l’instauration du traitement. Il n’y avait pas de différence entreles groupes sous atosiban ou sous bêtamimétiques au vu de ce critère.

La durée moyenne (DS) de gestation à l'accouchement était la même dansles deux groupes : 35,6 semaines (3,9) et 35,3 semaines (4,2) pourrespectivement l'atosiban et le β-agoniste (p=0,37). Le taux d'admission enunité de soins intensifs néonatals (USIN) était similaire pour les deuxgroupes (environ 30 %), ainsi que la durée du séjour et de la ventilationas­sistée. Le poids moyen (DS) à la naissance était de 2 491 g (813 g) dansle groupe atosiban et de 2 461 g (831 g) dans le groupe β-agoniste(p=0,58).

Les critères relatifs au fœtus et à la mère n’ont montré aucunedifférence entre les groupes atosiban et β-agoniste mais les études cliniquesn’ont pas une puissance statistique suffisante pour exclure une possibledifférence.

Parmi les 361 femmes traitées par atosiban, au cours des études de phaseIII, 73 ont eu leur traitement renouvelé au moins une fois, 8 au moins2 fois et 2 ont eu leur traitement renouvelé 3 fois (voirrubrique 4.4).

La sécurité et l’efficacité d’atosiban n’ayant été établies dansaucune étude randomisée contrôlée chez la femme enceinte dont le terme de lagrossesse est inférieur à 24 semaines complètes, le traitement par atosibande ce groupe de patientes n’est pas recommandé (voir rubrique 4.3).

Dans une étude contrôlée versus placebo, les morts fœtales/de nourrissonsétaient au nombre de 5/295 (1,7 %) dans le groupe placebo et de 15/288(5,2 %) dans le groupe atosiban, parmi lesquelles deux sont survenues chez desfœtus de cinq et huit mois. Onze des 15 morts dénombrées dans le groupeatosiban sont survenues lors de grossesses dont le terme était de 20 à24 semaines, bien que la répartition des patientes dans ce sous-groupe étaitinégale (19 femmes sous atosiban, 4 sous placebo).

Pour les femmes dont le terme de la grossesse était supérieur à24 semaines, aucune différence dans le taux de mortalité n’a étéobservée (1,7 % dans le groupe placebo et 1,5 % dans le groupe atosiban).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Chez les volontaires sains non enceintes recevant des perfusions d’atosiban(10 à 300 microgram­mes/min pendant 12 heures), les concentration­splasmatiques à l’état d'équilibre ont augmenté proportionnellement àla dose.

La clairance, le volume de distribution et la demi-vie se sont avérésindépendants de la dose.

Chez les femmes en travail prématuré et qui ont reçu une perfusiond’atosiban (300 microgram­mes/min pendant 6 à 12 heures), lesconcentrations plasmatiques à l'état d’équilibre ont été atteintes dansl'heure suivant la mise en place de la perfusion (moyenne 442 ± 73 ng/mL,limites 298 à 533 ng/mL).

Après la fin de la perfusion, la concentration plasmatique a rapidementdiminué, avec une demi-vie initiale (tα) et finale (tβ) de 0,21 ± 0,01 et1,7 ± 0,3 heures, respectivement. La valeur moyenne de la clairance était de41,8 ± 8,2 l/h.

La valeur moyenne du volume de distribution était de 18,3 ±6,8 litres.

Le taux d'atosiban lié aux protéines plasmatiques est de 46 à 48 % chezla femme enceinte. On ne sait pas si la fraction libre d’atosiban diffèresignifi­cativement dans les compartiments maternel et fœtal.

L'atosiban ne pénètre pas dans les globules rouges.

L'atosiban traverse le placenta. Après une perfusion de300 microgrammes/min à des femmes enceintes en bonne santé à terme, lerapport de la concentration fœtale/maternelle de l'atosiban étaitde 0,12.

Deux métabolites ont été identifiés dans le plasma et l’urine dessujets. Les rapports des concentrations plasmatiques du métabolite principal M1(des-(Orn8, Gly-NH29) –29)-[Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4]-ocytocine) et del’atosiban étaient de 1,4 et de 2,8 à la deuxième heure et à la fin dela perfusion, respectivement. La possibilité d'une accumulation du métaboliteM1 dans les tissus n'est pas connue.

L’atosiban n’est retrouvé qu’en faibles quantités dans les urines oùsa concentration est environ 50 fois inférieure à celle de M1. La proportiond'a­tosiban éliminé dans les fèces n'est pas connue. In vitro, le métaboliteprincipal M1 présente un pouvoir d’inhibition des contractions utérinesinduites par l'ocytocine approximativement 10 fois inférieur à celui del'atosiban. Le métabolite M1 est excrété dans le lait (voirrubrique 4.6).

Il n'existe pas de données sur l'utilisation d’atosiban chez des patientesatteintes d’insuffisance hépatique ou rénale. Il est peu probable qu’unajustement de la dose soit nécessaire en cas d’insuffisance rénale, étantdonné que seule une petite quantité d’atosiban est excrétée dans lesurines.

Chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique, l’atosiban doitêtre utilisé avec prudence (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Il est peu probable que l'atosiban inhibe les isoformes hépatiques ducytochrome P450 chez la femme (voir rubrique 4.5)

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucun effet toxique systémique n'a été observé chez le rat et le chien,ni au cours des études de toxicité sur 2 semaines après administratio­nintraveineuse de doses correspondant à environ 10 fois la dose thérapeutique­humaine, ni au cours des études de toxicité sur 3 mois (doses atteignant20 mg/kg/jour par voie SC). La plus forte dose d'atosiban administrée par voieSC n'entraînant aucun effet indésirable était d’environ deux foissupérieures à la dose thérapeutique humaine.

Aucune étude couvrant la période antérieure à l'implantation jusqu’audébut du développement embryonnaire n’a été réalisée. Les études detoxicité pour la reproduction, avec un traitement depuis l’implantation­jusqu’à un stade avancé de la grossesse, n'ont révélé aucun effet ni surles mères, ni sur le fœtus. Le fœtus du rat a été exposé à des dosescorrespondant à environ 4 fois celle reçue par le fœtus humain lors desperfusions intraveineuses chez la femme. Les études animales ont montré uneinhibition de l'allaitement comme on s'y attendait du fait de l'inhibition del'action de l'ocytocine.

L'atosiban n'a pas révélé de pouvoir carcinogène ou mutagène lors destests in vitro et in vivo.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, acide chlorhydrique concentré, eau pour préparationsin­jectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

Après première ouverture, le produit doit être utiliséimmédi­atement.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverturedu médicament, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Ampoule en verre (type I) de 2 mL.

Ampoule en verre (0,9 mL) : boîte de 1 × 2 mL.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout produit ou déchet médicament non utilisé doit être éliminéconformément à la réglementation en vigueur.

Avant administration de leur contenu, les ampoules doivent être contrôléesvisu­ellement pour s'assurer de l'absence de toute particule ou changement decouleur.

Préparation de la solution à perfuser par voie intraveineuse :

Prélever 0,9 mL dans une ampoule d’ATOSIBAN ALTAN 6,75 mg/0,9 m­L,solution injectable et administrer lentement, en 1 minute, le bolus par voieintraveineuse, sous surveillance médicale dans un service d'obstétrique.

ATOSIBAN ALTAN 6,75 mg/0,9 mL, solution injectable, doit être utiliséimmédi­atement.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ALTAN PHARMA LTD

THE LENNOX BUILDING

50 SOUTH RICHMOND STREET

DUBLIN 2, D02 FK02

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 125 8 0 : 0,9 mL de solution en ampoule (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Usage en situation d’urgence selon l’article R 5121–96 du code de lasanté publique.

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