ATOSIBAN STRAGEN 6,75 mg/0,9 ml, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ATOSIBAN STRAGEN 6,75 mg/0,9 ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Atosiban.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..6,75 mg

Sous forme d’acétate

Pour un flacon

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution transparente et incolore, d'un pH de 4,0–5,0 et d'une osmolalitéde 265–320 mosmol/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ATOSIBAN STRAGEN est indiqué pour retarder une naissance prématuréeimminente chez des femmes adultes enceintes dans les cas suivants :

· contractions utérines régulières durant au moins 30 secondes à unefréquence supérieure ou égale à 4 fois par intervalle de 30 minutes,

· dilatation du col de 1 à 3 cm (0–3 pour les nullipares) et effacement≥ 50 %,

· âge gestationnel de 24 à 33 semaines complètes,

· fréquence cardiaque fœtale normale.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement par l’atosiban doit être initié et supervisé par unmédecin expérimenté dans le traitement des femmes en travail prématuré.

ATOSIBAN STRAGEN s'administre en intraveineuse en trois étapessuccessives :

· un bolus initial (6,75 mg) administré grâce à ATOSIBAN STRAGEN6,75 mg/0­,9 ml, solution injectable,

· suivi immédiatement d'une dose élevée perfusée en continu (perfusionde charge 300 microgram­mes/minute) de ATOSIBAN STRAGEN 6,75 mg/0,9 m­l,solution injectable, pendant trois heures,

· suivie enfin d'une dose plus faible de ATOSIBAN STRAGEN 6,75 mg/0,9 m­l,solution injectable (perfusion de 100 microgram­mes/minutes) pendant45 heures au maximum.

La durée du traitement ne doit pas dépasser 48 heures. La dose totaleadministrée lors d'un cycle complet de traitement par ATOSIBAN STRAGEN ne doitde préférence pas dépasser 330,75 mg d'atosiban.

Le traitement en intraveineuse par injection du bolus initial de ATOSIBANSTRAGEN 6,75 mg/0,9 ml, solution injectable doit commencer le plus rapidementpossible après le diagnostic de travail prématuré. Une fois le bolusinjecté, commencer la perfusion (voir le Résumé des Caractéristiques duProduit d’ATOSIBAN STRAGEN 6,75 mg/0,9 ml, solution injectable). En cas depersistance des contractions utérines pendant le traitement par ATOSIBANSTRAGEN, un autre traitement devra être envisagé.

Le tableau ci-dessous indique la posologie complète de l'injection du bolussuivie de la perfusion :

Renouvellement du traitement :

Lorsqu'un renouvellement du traitement par atosiban est nécessaire, il doitaussi commencer par l'injection d'un bolus de ATOSIBAN STRAGEN 6,75 mg/0,9 m­l,solution injectable, suivie d'une perfusion d’atosiban 37,5 mg/5 ml, solutionà diluer pour perfusion.

Patientes atteintes d’insuffisance rénale ou hépatique

Aucune donnée n'est disponible concernant le traitement de patientesprésentant un trouble de la fonction hépatique ou rénale par l'atosiban. Uneinsuffisance rénale ne devrait pas nécessiter d'adaptation posologique : eneffet, seule une petite partie de l'atosiban est excrétée dans l'urine. Chezles patientes atteintes d'insuffisance hépatique, l’atosiban doit êtreutilisé avec prudence.

Population pédiatrique

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l’atosiban chez les femmesenceintes de moins 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n’estdisponible.

Pour prendre connaissance des instructions sur la préparation du médicamentavant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

L’atosiban ne doit pas être utilisé dans les cas suivants :

· âge gestationnel inférieur à 24 semaines ou supérieur à 33 semainescom­plètes ;

· rupture prématurée des membranes après 30 semaines de gestation ;

· fréquence cardiaque fœtale anormale ;

· hémorragie utérine ante-partum nécessitant un accouchementim­médiat ;

· éclampsie et pré-éclampsie sévère nécessitant l'accouchement ;

· mort fœtale in utero ;

· suspicion d'infection intra-utérine ;

· placenta praevia ;

· hématome rétroplacentaire :

· tout autre facteur, chez la mère ou le fœtus, rendant dangereuse toutepoursuite de la grossesse

· hypersensibilité à la ou aux substances actives ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Lorsque l'atosiban est utilisé chez des patientes pour lesquelles il n'estpas possible d'exclure une rupture prématurée des membranes, les bénéficesd'un accouchement retardé doivent être évalués au regard du risque potentielde chorioamnionite.

Aucune donnée n'est disponible concernant le traitement de patientesprésentant un trouble de la fonction hépatique ou rénale par l'atosiban. Uneinsuffisance rénale ne devrait pas nécessiter d'adaptation posologique : eneffet, seule une petite partie de l'atosiban est excrétée dans l'urine.L'atosiban doit être utilisé avec prudence chez les patientes présentant untrouble de la fonction hépatique (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Le recul clinique est limité concernant l'utilisation de l'atosiban en casde grossesse multiple ou pour le groupe d'âge gestationnel compris entre 24 et27 semaines en raison du petit nombre de patientes traitées. Les bénéficesde l'atosiban dans ces sous-groupes sont donc incertains.

Un renouvellement du traitement par ATOSIBAN STRAGEN est possible, mais lerecul clinique disponible concernant des renouvellements multiples, jusqu'à3 renouvellements, est limité (voir rubrique 4.2). En cas de retard decroissance intra-utérine, la décision de poursuivre ou de renouvelerl'ad­ministration d’atosiban dépend de l'évaluation de la maturitédu fœtus.

Il conviendra d'envisager de surveiller les contractions utérines et lafréquence cardiaque du fœtus pendant l'administration de l'atosiban et en casde persistance des contractions utérines.

En tant qu'antagoniste de l'ocytocine, l'atosiban peut théoriquementfa­ciliter la relaxation de l'utérus et une hémorragie en post-partum ; enconséquence il conviendra de surveiller les pertes sanguines aprèsl'accouche­ment. Toutefois, aucune contraction utérine inadéquate n'a étéobservée en post-partum pendant les essais cliniques.

Les grossesses multiples et les médicaments dotés d'une activitétocoly­tique, comme les inhibiteurs calciques et les bêtamimétiques, sontassociés à une augmentation du risque d'œdème pulmonaire. C'est pourquoil'atosiban doit être utilisé avec précaution en cas de grossesse multipleet/ou d'administration concomitante d'autres médicaments dotés d'une activitétocolytique (voir rubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'atosiban ne devrait pas être impliqué dans des interactionsmé­dicamenteuses médiées par le cytochrome P450, car les études in vitro ontmontré que l'atosiban n'est pas un substrat du système du cytochrome P450 etqu'il n'inhibe pas les enzymes du cytochrome P450 métabolisant lesmédicaments.

Des études d'interaction ont été menées avec le labétalol et labétaméthasone chez des volontaires saines. Aucune interaction cliniquementper­tinente n'a été observée entre l'atosiban et la bétaméthasone ou lelabétalol.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'atosiban ne doit être utilisé que lorsqu'un travail prématuré a étédiagnostiqué entre 24 et 33 semaines complètes de gestation.

Si, pendant sa grossesse, la femme allaite déjà un enfant, l'allaitementdoit être interrompu pendant le traitement par atosiban car la libérationd'o­cytocine pendant l'allaitement peut augmenter la contractilité utérine etaller à l'encontre de l'effet du traitement tocolytique.

Au cours des essais cliniques, aucun effet de l'atosiban n'a été observésur l'allaitement. Le passage de petites quantités d'atosiban du plasma dans lelait maternel de femmes allaitant a été démontré.

Les études de toxicité embryofoetale n'ont pas révélé d'effet toxique del'atosiban. Aucune étude n'a été menée sur la fertilité et le début dudéveloppement embryonnaire (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les éventuels effets indésirables de l'atosiban ont été décrits chez lamère pendant l'utilisation de l'atosiban au cours d’essais cliniques. Autotal, 48 % des patientes traitées par l'atosiban ont eu des effetsindésirables pendant les essais cliniques. Les effets indésirables observésont été généralement légers. Les nausées sont l'effet indésirable le plusfréquemment rapporté chez la mère (14 %).

Chez le nouveau-né, les essais cliniques n'ont révélé aucun effetindésirable spécifique de l'atosiban. Les effets indésirables observés chezle nourrisson étaient inclus dans la plage de variation normale et leurincidence était comparable à celles des groupes placebo et sousbêtamimétique.

La fréquence des effets indésirables répertoriés ci-dessous est définieselon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1 000). Dans chaque groupe de fréquence, les effetsindésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Des événements respiratoires, dont des cas de dyspnée et d'œdèmepulmonaire, en particulier en association avec l'administration concomitanted'au­tres médicaments dotés d'une activité tocolytique, tels que lesantagonistes calciques et les bêta mimétiques et/ou chez des femmes ayant unegrossesse multiple, ont été rapportés en post marketing.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Peu de cas de surdosage d'atosiban ont été rapportés. Ils n'ont étéaccompagnés d'aucun signe ni symptôme spécifique. Il n'existe pas detraitement spécifique connu en cas de surdosage

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres produits gynécologiques, code ATC :G02CX01.

ATOSIBAN STRAGEN contient de l'atosiban (DCI), un peptide de synthèse([Mpa1, D Tyr(Et)2, Thr4,Orn8]-ocytocine) qui est un antagoniste compétitif del'ocytocine au niveau des récepteurs. Chez le rat et le cobaye, il a étédémontré que l'atosiban se lie aux récepteurs de l'ocytocine pour réduire lafréquence des contractions et la tonicité de la musculature de l'utérus, cequi entraîne une inhibition des contractions utérines. Il a aussi étédémontré que l'atosiban se lie au récepteur de la vasopressine dont il inhibedonc l'effet. Chez les animaux, l'atosiban n'a pas eu d'effetscardi­ovasculaires.

Chez la femme en travail prématuré, l'atosiban aux doses recommandéess'op­pose aux contractions utérines et induit le repos du muscle utérin. Lerelâchement utérin survient rapidement après l'administration intraveineusede l'atosiban, les contractions utérines étant significativement réduitesdans les 10 minutes et le repos du muscle utérin maintenu stable (≤4 contractions/heure) pendant 12 heures.

Les essais cliniques de phase III (études CAP-001) incluent des donnéespour 742 femmes avec diagnostic de travail prématuré entre 23 et33 semaines de gestation et randomisées pour recevoir l'atosiban(con­formément à ce RCP) ou un bêta agoniste (à la dose titrée).

Critère d'évaluation principal : le critère d'évaluation principal del'efficacité était la proportion de femmes n'ayant pas accouché et n'ayantpas besoin d'une tocolyse supplémentaire dans les 7 jours suivant le début dutraitement. Les données montrent que 59,6 % (n = 201) et 47,7 % (n = 163) desfemmes traitées par l'atosiban et par β-agoniste (p = 0,0004), respectivemen­t,n'avaient pas accouché et n'avaient pas eu besoin d'une tocolysesupplé­mentaire dans les 7 jours suivant le début du traitement. La plupartdes échecs du traitement, dans l'étude CAP-001, ont été causés par unemauvaise tolérance. Les échecs du traitement dus à une efficacitéinsuf­fisante ont été significativement (p = 0,0003) plus fréquents dans legroupe atosiban (n = 48, 14,2 %) que dans le groupe bêta agoniste (n = 20,5,8 %). Dans les études CAP-001, la probabilité de ne pas accoucher et de nepas avoir besoin d'autres tocolytiques dans les 7 jours suivant le début dutraitement a été similaire pour les femmes traitées par l'atosiban ettraitées par bêtamimétiques à un âge gestationnel allant de la 24ème à la28ème semaine. Toutefois, ce résultat a été obtenu avec un échantillon detrès petite taille (n = 129 patientes).

Critères d'évaluation secondaires : les paramètres d'efficacitése­condaires incluaient la proportion de femmes n'ayant pas accouché dans les48 heures suivant le début du traitement. Pour ce paramètre, il n'y a euaucune différence entre les groupes atosiban et bêta mimétique.

L'âge gestationnel moyen (écart type) lors de l'accouchement a été lemême dans les deux groupes : 35,6 (3,9) et 35,3 (4,2) semaines pour les groupesatosiban et β-agoniste, respectivement (p = 0,37). Le nombre d'admissions enunité de soins intensifs néonataux a été similaire dans les deux groupes detraitement (environ 30 %), de même que la durée du séjour et de laventilation assistée. Le poids moyen (écart type) à la naissance a été de2 491 (813) grammes dans le groupe atosiban et de 2 461 (831) grammes dans legroupe β-agoniste (p = 0,58).

Les résultats pour les fœtus et pour les mères n'ont apparemment pasdifféré entre le groupe atosiban et le groupe β-agoniste, mais les étudescliniques n'étaient pas dotées d'une puissance suffisante pour exclure uneéventuelle différence.

Sur les 361 femmes qui ont reçu le traitement par l'atosiban pendant lesétudes de phase III, 73 ont reçu au moins un nouveau traitement, 8 ont reçuau moins 2 nouveaux traitements et 2 ont reçu 3 nouveaux traitements (voirrubrique 4.4).

Étant donné que la sécurité d'emploi et l'efficacité de l'atosiban à unâge gestationnel inférieur à 24 semaines complètes n'ont pas étéétablies dans des études randomisées contrôlées, le traitement de ce groupede patientes par l'atosiban n'est pas recommandé (voir rubrique 4.3).

Dans une étude contrôlée contre placebo, le nombre de morts fœtales/denou­rrissons a été de 5/295 (1,7 %) dans le groupe placebo et de 15/288(5,2 %) dans le groupe atosiban, dont deux survenus à cinq mois et à huitmois. Onze des 15 décès survenus dans le groupe atosiban sont survenus dansle cadre de grossesses avec un âge gestationnel de 20 à 24 semaines, bienque la répartition des patientes dans ce sous-groupe ait été inégale(19 femmes sous atosiban, 4 sous placebo).

Pour les femmes avec un âge gestationnel supérieur à 24 semaines, il n'ya pas eu de différence entre les taux de mortalité (1,7 % dans le groupeplacebo et 1,5 % dans le groupe atosiban).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Chez des femmes saines non enceintes recevant des perfusions d'atosiban(10 à 300 microgram­mes/min pendant 12 heures), les concentration­splasmatiques à l'état d'équilibre ont augmenté proportionnellement àla dose.

La clairance, le volume de distribution et la demi-vie se sont avérésindépendants de la dose.

Chez les femmes en travail prématuré recevant de l'atosiban en perfusion(300 mi­crogrammes/min pendant 6 à 12 heures), les concentration­splasmatiques à l'état d'équilibre ont été atteintes dans l'heure suivant ledébut de la perfusion (moyenne 442 ± 73 ng/ml, min-max 298 à533 ng/ml).

Une fois la perfusion terminée, la concentration plasmatique a rapidementdécliné avec une demi-vie initiale (tα) et terminale (tβ) de 0,21 ±0,01 et de 1,7 ± 0,3 heure, respectivement. La valeur moyenne de laclairance a été de 41,8 ± 8,2 litres/heure.

La valeur moyenne du volume de distribution a été de 18,3 ±6,8 litres.

La fixation de l'atosiban aux protéines plasmatiques est de 46 à 48 %chez la femme enceinte. On ne sait pas si la fraction libre diffère fortemententre le compartiment maternel et le compartiment fœtal.

L'atosiban ne pénètre pas dans les globules rouges.

L'atosiban traverse le placenta. Après une perfusion de300 microgrammes/minute à des femmes enceintes saines arrivées à terme, leratio concentration fœtale/maternelle d'atosiban était de 0,12.

Deux métabolites ont été identifiés dans le plasma et l'urine de sujetshumains. Les rapports des concentrations plasmatiques du métabolite principalM1 (des-(Orn8, Gly-NH29) [Mpa1, D Tyr(Et)2, Thr4]-ocytocine) et de l’atosibanétait de 1,4 et de 2,8 à la deuxième heure et à la fin de la perfusion,res­pectivement. On ne sait pas si le métabolite M1 s'accumule dans lestissus.

L'atosiban n'est retrouvé qu'en petites quantités dans l'urine. Saconcentration urinaire est environ 50 fois inférieure à celle du métaboliteM1. La proportion d'atosiban éliminée dans les fèces n'est pas connue. Leprincipal métabolite, M1, est environ 10 fois moins puissant que l'atosibanpour inhiber les contractions utérines induites par l'ocytocine in vitro. Lemétabolite M1 est excrété dans le lait (voir rubrique 4.6).

Aucune donnée n'est disponible concernant le traitement de patientesprésentant un trouble de la fonction hépatique ou rénale par l'atosiban. Uneinsuffisance rénale ne devrait pas nécessiter d'adaptation posologique : eneffet, seule une petite partie de l'atosiban est excrétée dans l'urine.L'atosiban doit être utilisé avec prudence chez les patientes présentant untrouble de la fonction hépatique (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Il est peu probable que l'atosiban inhibe les isoformes hépatiques ducytochrome P450 chez la femme (voir rubrique 4.5).

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucun effet toxique systémique a été observé au cours des études detoxicité intraveineuse de deux semaines (chez le rat et le chien) à des dosesenviron 10 fois supérieures à la dose thérapeutique humaine ni pendant lesétudes de toxicité de trois mois menées chez le rat et le chien (jusqu'à20 mg/kg/jour en SC). La dose sous-cutanée maximale d'atosiban n'entraînantaucun effet indésirable a été environ deux fois supérieure à la dosethérapeutique humaine.

Aucune étude n'a été menée sur la fertilité et le début dudéveloppement embryonnaire. Les études de toxicité pour la reproduction avecadministration d'atosiban depuis l'implantation jusqu'aux derniers stades de lagrossesse n'ont montré aucun effet sur les mères ni sur les fœtus. Le fœtusde rat a été exposé à des doses environ quatre fois supérieures aux dosesreçues par un fœtus humain pendant les perfusions intraveineuses administréesà sa mère. Les études animales ont montré une inhibition de la lactationattendue en raison de l'inhibition de l'action de l'ocytocine.

L'atosiban n'a été ni oncogène ni mutagène dans les tests in vitro etin vivo.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH), eau pourpréparations injectables

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

30 mois.

Après ouverture du flacon, ce médicament doit être utiliséimmédi­atement.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (2–8°C).

Conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après premièreouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Un flacon de solution injectable contient 0,9 ml de solution.

Flacons en verre incolore (type I) de 2 ml, fermés par des bouchons gris encaoutchouc (bromobutyl) recouverts de fluoropolymère, et munis d’une capsuleen aluminium amovible fermée avec un disque en plastique.

Boîtes de 1 flacon.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Les flacons doivent être inspectés visuellement pour exclure la présencede particules et de coloration avant administration.

Préparation de la solution injectable :

Prélever 0,9 ml dans un flacon d’ATOSIBAN STRAGEN 6,75 mg/0,9 m­l,solution injectable et administrer lentement, en 1 minute, le bolus par voieintraveineuse sous surveillance médicale dans un service d'obstétrique.

ATOSIBAN STRAGEN 6,75 mg/0,9 ml, solution injectable, doit être utiliséimmédi­atement.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur. Une fois que le flacon a été ouvert, leproduit doit être utilisé immédiatement.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Stragen France SAS

30 rue Edouard nieuport

69008 Lyon

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 311 1 6 : Boîte de 1 flacon (verre)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Médicament pouvant être administré par tout médecin intervenant ensituation d’urgence ou dans le cadre d’une structure d’assistancemé­dicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R.5121–96 du code de lasanté publique).

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